Akute lymphatische Leukämie

Überblick

Definition

Akute lymphatische Leukämie/Lymphom (ALL/LBL) sind maligne Erkrankungen des hämatologischen Systems, die durch die pathologische Proliferation von lymphoiden Vorläuferzellen (hauptsächlich der B- und T-Zelllinien) im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, mit anschließender Verdrängung anderer Blutzellenvorläufer, gekennzeichnet sind.

Klassifikation

WHO-Klassifikation 2016 (ersetzt die französisch-amerikanisch-britische Klassifikation):

• B-Zell-ALL/LBL (B-ALL/LBL) nach molekularen und zytogenetischen Merkmalen subklassifiziert:
  • B-ALL/LBL mit rekurrenten genetischen Anomalien:
    • t(12;21)(p13.2;q22.1): häufigste genetische Läsion im Kindesalter ALL/LBL
    • t(9;22); BCR-ABL1-Fusionsgen (Philadelphia-Chromosom)
    • t(v;11q23); KMT2A neu angeordnet
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
    • Hyperdiploidie (> 50 Chromosomen)
    • Hypodiploidie (< 46 Chromosomen)
    • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
    • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
  • B-ALL/LBL, nicht anders angegeben
• T-Zelle ALL/LBL (T-ALL/LBL)

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Häufigste Krebserkrankung im Kindesalter:
  • Etwa 85 % der Fälle manifestieren sich im Kindesalter.
  • Bei Kindern ist sie 5-mal häufiger als die akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie (AML).
• Betrifft mehr Jungen als Mädchen
• 2 Häufigkeitsgipfel:
  • <5 Jahre (5,3/100.000)
  • >80 Jahre (2,3/100.000)
• Gesamtinzidenz: 1,1/100.000 im Jahr
• Schlechtere Prognose bei Erwachsenen

Ätiologie

• Risikofaktoren:
  • Ionisierende Strahlung
  • Chemische Exposition (Benzol, vorherige Chemotherapie)
  • Humanes T-Zell-Leukämievirus I (HTLV-I), das in Japan und der Karibik endemisch ist, führt zu adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom.
• Erhöhtes Risiko bei folgenden Erkrankungen mit genetischen Anomalien:
  • Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21)
  • Bloom-Syndrom
  • Ataxie-Teleangiektasien
  • Neurofibromatose

Eselsbrücke

• Um sich an die Unterscheidung von ALL und chronischer Leukämie zu erinnern, hilft das ABC:
  • Acute (Akut)
  • Blasts predominate (Blasten überwiegen)
  • Common in Children (Häufig bei Kindern)
  • Drastic course (Drastischer Verlauf)
  • Elderly (2nd peak incidence) (Ältere Menschen (2. Inzidenzgipfel))
  • Few mature WBCs cause Fevers (Wenige reife Leukozyten verursachen Fieber Fieber Fieber)
• Bei chronischer Leukämie ist es umgekehrt:
  • Reife Zellen überwiegen
  • Vorkommen bei Erwachsenen mittleren und höheren Alters
  • Weniger schwächender Verlauf
  • Erhöhte Leukozyten und weniger Fälle von Fieber Fieber Fieber/Infektionen

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung angeregt wird.

• Aus lymphoiden Stammzellen entstehen Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten:
  • T-Zelle
  • B-Zelle
  • Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK)
• Myeloische Stammzellen differenzieren in Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems:
  • IL-3 stimuliert die Differenzierung von multipotenten hämatopoetischen Stammzellen in myeloische Vorläuferzellen.
  • Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (Englisch: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläuferzellen zu Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
  • IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
  • Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten ( Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten)
  • EPO → Differenzierung zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

Pathogenese

• Genetische Veränderungen beeinflussen die Expression und Funktion von Transkriptionsfaktoren bei der Stammzellreifung.
• Die Änderungen umfassen:
  • Genmutationen bei PAX5, ETV6
  • Polymorphe Varianten von ARID5B, CDKN2A und IKZF1
• Hämatopoetische Vorläuferzellen differenzieren nicht zu funktionierenden Zellen, was zu einer fehlerhaften Reifung der Lymphozytenvorläufer führt:
  • B-Zell-Linie: 85 %
  • T-Zell-Linie: 10–15 %
  • NK-Zell-Linie: < 1 %
• Bei akuten Leukämien vermehren sich abnormale Zellen, differenzieren sich jedoch nicht in reife Blutzellen:
  • Leukämiezellen besetzen den Knochenmarkraum und unterdrücken die normale Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese → Leukopenie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Dysfunktionale und unreife Blasten gelangen schließlich in den Blutkreislauf und infiltrieren andere Organe.

Klinik

Allgemeine klinische Merkmale

• Etwa 6 % der Patient*innen sind asymptomatisch.
• Hepatomegalie und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie (die häufigsten Befunde bei der Vorstellung) können sich manifestieren als:
  • Bauchschmerzen
  • Blähungen
  • Anorexie
  • Gewichtsverlust
• Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie (nicht schmerzempfindlich, derb, indolent)
• Fieber Fieber Fieber
• Knochenschmerzen:
  • Assoziiert mit Knochenmarkinfiltration
  • Kinder können das Laufen verweigern.
• Hämatologische Anomalien:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
    • Blässe
    • Tachykardie, Müdigkeit
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie:
    • Ekchymosen
    • Petechien
  • Die Leukozytenzahl kann normal, niedrig oder hoch sein, zeigt jedoch eine abnormale Funktion und präsentiert sich als:
    • Häufige oder wiederkehrende Infektionen
    • Fieber Fieber Fieber
• Weniger häufig:
  • Kopfschmerzen durch meningeale Ausbreitung (< 5 %)
  • Schmerzlose einseitige Hodenvergrößerung (< 1 %)
  • Mediastinale Raumforderung (assoziiert mit T-ALL/LBL):
    • Kann ein Vena-Cava-Superior-Syndrom verursachen
    • Kann zu Atembeschwerden führen (durch Kompression)

Akute lymphatische Leukämie vs. akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie

Diagnostik

Befunde

• Blutbild mit Differenzialblutbild:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Variiernde weiße Blutkörperchen
• Blutausstrich: Lymphoblasten
  • Kaum basophiles Zytoplasma (normalerweise fehlen Granula)
  • Prominente Kerne
  • Unauffällige/undeutliche Nukleolen
  • Kondensiertes Chromatin
• Knochenmarkuntersuchung:
  • Hyperzellulär
  • Lymphoblasten
• Zytochemie:
  • PAS-Färbung: oft positiv (einige Zellen haben PAS-positive Granula)
  • Myeloperoxidase (MPO): negativ
  • Terminale Desoxynukleotidyltransferase: positiv
• Immunphänotypisierung (mittels Durchflusszytometrie):
  • Charakterisiert Antigene oder Marker auf Tumorzellen:
    • B-ALL/LBL: Die meisten sind positiv für CD10, CD19, CD20, CD24, zytoplasmatisches CD22 und CD-79a.
    • T-ALL/LBL: positiv für CD3 (CD2–8 kommen vor); negativ für B-Zell-Antigene
  • Hilft bei der Klassifizierung und Bestimmung von Therapie und Prognose
• Genetische Analyse:
  • Identifiziert Mutationen
  • Wichtig für Prognose

Zusätzliche Tests

• Serumchemie: kann auf ein Tumorlysesyndrom oder andere metabolische Komplikationen hinweisen
• Gerinnungsprofil
• Infektiologische Untersuchungen einschließlich Hepatitis -B, -C- und HIV-Serologie
• Lumbalpunktion:
  • Zur Beurteilung einer leukämischen ZNS-Beteiligung
  • Alle Kinder müssen vor der Therapie untersucht werden, da eine Beteiligung des ZNS die Therapie beeinflusst.
• Bildgebende Verfahren (minimal Röntgenbild des Thorax, abdominelle Sonographie, ggf. Computertomographie Computertomographie Computertomografie (CT) von Thorax und Abdomen oder weitere Untersuchungen nach Symptomatik)
• EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG) und Echokardiographie

Akute lymphatische Leukämie vs. akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie

Therapie

Behandlung

Die Chemotherapie, die 2–3 Jahre dauern kann, ist bei jungen Patient*innen sehr wirksam.

• Induktionstherapie:
  • Eine initiale Chemotherapie wird gegeben, um:
    • Tumorzellen auszurotten (bis < 5 % Blasten)
    • Eine normale Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese zu erreichen
  • Behandlungsplan:
    • Standardmedikamente: Vincristin und Dexamethason Dexamethason Antiemetika in Kombination mit Anthrazyklin-Derivat (Doxorubicin oder Daunorubicin)
    • Zusätzlich Einsatz von Asparaginase
  • Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) werden bei t(9;22)-Translokation (Philadelphia-Chromosom) eingesetzt.
  • Zu den Nebenwirkungen (durch Arzneimitteltoxizität oder schnelle Ausrottung von Tumorzellen) gehören:
    • Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
    • Blutung oder Thrombose
    • Infektion
    • Allergische Reaktion/ Anaphylaxie Anaphylaxie Typ-I-Allergie
    • Neuropathie (durch Vincristin)
    • Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Suppression (durch Kortikosteroide)
• ZNS-Prophylaxe:
  • Empfohlen bei allen Kindern
  • Beginnt in der Induktionsphase und wird während des gesamten Behandlungszeitraums verabreicht
  • Protokolle umfassen:
    • Intrathekale Chemotherapie
    • Mit/ohne ZNS-Strahlentherapie (assoziiert mit kognitiver Beeinträchtigung, vermindertem Volumen der weißen Substanz, sekundären Hirntumoren)
• Konsolidationstherapie:
  • Weitere Chemotherapien zur Entfernung der verbliebenen Tumorzellen
  • Ziele:
    • Nachwachsen verhindern
    • Tumorlast verringern
    • Risiken durch arzneimittelresistente Leukämiezellen zu reduzieren
  • Beginnt nach Erreichen einer vollständigen Remission
  • International existieren sehr unterschiedliche Konzepte für Konsolidationstherapie; Vorteilhaft sind laut aktuell verfügbaren Daten:
    • Einsatz von hochdosiertem Methotrexat
    • Hochdosis Cytarabin
    • erhöhte Dosisintensität für Asparaginase
    • Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion)
• Erhaltungstherapie:
  • Weniger intensive Behandlung für 1–2 Jahre
  • Behandlungsplan:
    • Täglich orales 6-Mercaptopurin (6-MP)
    • Wöchentliches Methotrexat
• Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation für Hochrisiko-ALL wie:
  • Patient*innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL
  • Patient*innen mit anfänglich schlechtem Ansprechen auf die Induktionstherapie

Supportive Therapie und Überwachung

• Während der Behandlung:
  • Überwachung der Reaktion des Knochenmarks.
  • Überwachung der Nebenwirkungen der Chemotherapie, die Folgendes umfassen können:
    • Knochenmarksuppression
    • Stomatitis Stomatitis Stomatitis (Wunden im Mund)
    • Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
  • Symptome verbessern und Infektionen vorbeugen:
    • Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
    • G-CSF für Neutropenie Neutropenie Neutropenie
    • Nur Impfungen mit Tot-Impfstoffen während der Chemotherapie
    • Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Prophylaxe bei Pneumocystis-carinii-Pneumonie
    • Herpes-simplex-Prophylaxe mit Aciclovir
  • Bei Fieber Fieber Fieber, insbesondere bei begleitender Neutropenie Neutropenie Neutropenie, werden Breitbandantibiotika gegeben.
  • Ernährungsumstellung (angepasst an Patient*innen mit Mukositis, neutropenische Diät)
• Rückfall überwachen:
  • Rückfallrate: 10–15 % bei Kindern
  • Ähnliche Symptome wie bei der Erstvorstellung
  • Bereiche des Rückfalls:
    • Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
    • ZNS
    • Hoden Hoden Hoden

Prognose

• Kinder (<15 Jahre): Heilungsrate von >85 %
• Prognose nimmt mit zunehmendem Alter ab: Heilungsrate von 30–40 % bei Erwachsenen (≥ 40 Jahre)
• Eine bessere Prognose ist assoziiert mit:
  • Alter < 30 Jahre
  • Frauen
  • Leukozytenzahl < 30.000/µL
  • Keine nachteilige Zytogenetik
  • Translokation zwischen Chromosomen 12 und 21
  • Hyperdiploidie (Leukämiezellen mit > 46 Chromosomen)
  • Vollständige Remission innerhalb von 4 Wochen
• Eine schlechtere Prognose ist assoziiert mit:
  • Alter > 60 Jahre
  • Männer
  • Hohe Leukozytenzahl (> 100.000/µL)
  • Unerwünschte Zytogenetik mit Translokationen t(9;22) oder Philadelphia-Chromosom
  • Hypodiploidie (Leukämiezellen mit < 46 Chromosomen)

Akute lymphatische Leukämie versus akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie

Differentialdiagnosen

• AML: eine maligne Erkrankung des hämatologischen Systems mit unkontrollierter Proliferation myeloischer Vorläuferzellen. Die akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie, die vor allem bei älteren Menschen auftritt, ist durch die Akkumulation von Myeloblasten gekennzeichnet. Die Klinik bestehend aus Müdigkeit, Blässe, Blutungen, Fieber Fieber Fieber und Infektionen steht im Zusammenhang mit Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und einem Mangel an funktionellen Leukozyten. Blutausstrich und Knochenmarkbiopsie zeigen Myeloblasten und das Vorhandensein von Auer-Stäbchen. Die Therapie erfolgt hauptsächlich mit Chemotherapie. Die Prognose variiert je nach Erkrankungsalter und Art der Leukämie.
• CML: eine bösartige Proliferation der granulozytären Zelllinie mit einer ziemlich normalen Differenzierung. Die zugrunde liegende genetische Anomalie ist das Philadelphia-Chromosom, ein abgekürztes Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22, das aus der reziproken (9; 22) (q34; q11) Translokation resultiert. Die Patient*innen haben Allgemeinsymptome, Schmerzen im Sternum Sternum Brustwand und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie. Laboruntersuchungen zeigen eine erhöhte Leukozytenzahl und eine erhöhte Anzahl unreifer Zellen im Blutausstrich. In 10 % der Blastenkrisen kommt es zu einer Zunahme von Lymphoblasten wie bei ALL/LBL. Das Philadelphia-Chromosom wird in den myeloischen Zellen bei CML nachgewiesen.
• CLL: eine hämatologische Malignität, die durch die übermäßige Produktion von monoklonalen B-Lymphozyten im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Wenn die Beteiligung hauptsächlich nodal ist, wird der Zustand als kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (Englisch: small lymphocytic lymphoma, SLL) bezeichnet. Die chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie tritt in der Regel bei älteren Menschen auf und hat ein Durchschnittsalter von 70 Jahren. Die Diagnose wird normalerweise gestellt, wenn in den Laborbefunden eine abnormale Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose festgestellt wird. Zytopenien kommen ebenfalls vor. Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten erscheinen reif, sind aber funktionell inkompetent; daher sind wiederkehrende Infektionen möglich.
• Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose: Infektionskrankheiten ( infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose, HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS, TB) und andere nicht infektiöse Zustände (Autoimmunkrankheiten, Überempfindlichkeit) können zu aberranten Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten führen. Erhöhte Lymphozytenwerte können wochen- bis monatelang anhalten. Eine zugrunde liegende Erkrankung wird normalerweise durch Anamnese, Untersuchung und Laborabklärung identifiziert.