Akute myeloische Leukämie

Überblick

Definition

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische maligne Neoplasie, die durch die pathologische Proliferation myeloischer Vorläuferzellen im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese und die anschließende Verdrängung anderer Blutzellvorläufer gekennzeichnet ist.

Klassifikation

Das Klassifizierungssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) basiert auf mehreren Faktoren, darunter Morphologie, Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik und klinische Merkmale:

• AML mit spezifischen genetischen Anomalien
• AML mit myelodysplasiebezogenen Veränderungen
• Therapiebedingte AML
• AML ohne weitere zyto-/molekulargenetische Spezifikation
• Myeloisches Sarkom
• Myeloische Proliferationen im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21)
• Akute Leukämie mit unklarer Linienzuordnung

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Häufigkeit: 3,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr
• Inzidenz steigt mit dem Alter an; Inzidenz bei Patient*innen über 70 Jahre >100 Fälle pro 100.000 Einwohner
• Kommt auch bei Kindern vor, aber deutlich seltener (macht 10 % der akuten Leukämien im Kindesalter aus)
• Etwas höhere Inzidenz bei Männern und Personen mit weißer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

Ätiologie

• Kann primär (neue Malignität) oder sekundär (nach Chemotherapie oder Strahlentherapie bei einer anderen Krebsart) auftreten
• Erhöhtes Risiko unter folgenden Bedingungen:
  • Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21)
  • Fanconi-Anämie
  • Bloom-Syndrom
• Ionisierende Strahlung
• Chemische Exposition (z. B. Benzol, Alkylierungsmittel wegen einer anderen Krebserkrankung)
• Präleukämische hämatopoetische Erkrankungen:
  • Myelodysplastische Syndrome
  • Aplastische Anämie Aplastische Anämie Aplastische Anämie
  • Myeloproliferative Erkrankungen

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung angeregt wird.

• Aus lymphoiden Stammzellen entstehen Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten:
  • T-Zelle
  • B-Zelle
  • Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK)
• Myeloische Stammzellen differenzieren in Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems:
  • IL-3 stimuliert die Differenzierung von multipotenten hämatopoetischen Stammzellen in myeloische Vorläuferzellen.
  • Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (Englisch: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläuferzellen zu Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
  • IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
  • Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten ( Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten)
  • EPO → Differenzierung zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

Pathogenese

• Bei der AML wird die myeloische Differenzierung durch Mutationen behindert, die die Entwicklung von Vorläuferzellen beeinflussen.
• AML ist mit bestimmten Chromosomenveränderungen assoziiert, wie zum Beispiel:
  • Translokation: t(8;21)-Störung des RUNX1 -Gens, das für eine normale Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese erforderlich ist
  • Inversion: inv(16)-Störung des CBFB -Gens
  • Deletion: del(5q)
• Abnorme Zellen vermehren sich, können sich aber nicht in reife Blutzellen differenzieren:
  • Monoklonale Leukämiezellen besetzen den Knochenmarkraum und unterdrücken die normale Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese → Leukopenie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Dysfunktionale und unreife Blasten gelangen in den Blutkreislauf und infiltrieren andere Organe.

Klinik

Allgemeine Klinik

• Einige Patient*innen sind asymptomatisch und zeigen nur Auffälligkeiten im Labor.
• Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit hämatologischen Anomalien:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
    • Müdigkeit, Tachykardie
    • Blässe
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie:
    • Blutung
    • Petechien
    • Ekchymosen
  • Neutropenie Neutropenie Neutropenie:
    • Fieber Fieber Fieber
    • Wiederkehrende Infektionen
  • Leukostase oder Hyperleukozytose:
    • AML mit neurologischen Manifestationen und Atemproblemen oder Myeloblasten > 50.000/μl, OR
    • AML und Myeloblasten > 100.000/μl
• Zusätzliche Symptome bei AML:
  • Leukaemia cutis (lila/grau-blaue papulöse oder knötchenförmige Hautläsionen) und myeloisches Sarkom: stellen eine leukämische Hautinfiltration dar
  • Sweet-Syndrom: rote Knötchen und Plaques
  • Gingivahyperplasie: Infiltration bei akuter monozytärer Leukämie und akuter myelomonozytärer Leukämie
  • Blutungen oder blaue Flecken: Anzeichen einer DIC (disseminierten intravasalen Gerinnung) bei akuter Promyelozytenleukämie
  • Gesichtsfeldveränderungen, Papillenödem, Netzhautinfiltrate und Hirnnervenlähmung Hirnnervenlähmung Hirnnervenlähmungen: vorkommen bei AML, die das ZNS befällt
• Organomegalie (Hepatomegalie und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie) bei etwa 10 % der Patient*innen
• Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie: selten

Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie (ALL) versus akute myeloische Leukämie

Diagnostik

Befunde

• Blutbild mit Differenzialblutbild:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Variiernde weiße Blutkörperchen
• Blutausstrich:
  • Myeloblasten:
    • voluminöseres Zytoplasma
    • Große Kerne
    • Prominente Nukleolen
    • Zartes/feines Kernchromatin
    • Peroxidase-positives azurophiles Granulat
  • Auerstäbchen:
    • Rosa/rote, nadel- oder stäbchenförmige oder körnige Strukturen im Zytoplasma
    • Bei vielen AML-Formen, insbesondere bei t(15;17)-akuter Promyelozytenleukämie
    • Reich an lysosomalen Enzymen/Myeloperoxidase (MPO)
  • Die meisten Myeloblasten sind positiv für MPO, was die myeloische Abstammung bestätigt, aber einige AML sind negativ.
• Knochenmarksuntersuchung:
  • Normalerweise hyperzellulär: > 20 % Myeloblasten (einige Formen sind Ausnahmen)
  • Eine trockene Punktion weist auf eine ausgedehnte Fibrose oder hyperzelluläres (volles/“packed“) Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese hin.
• Zytochemie:
  • Sudanschwarz B: positiv
  • MPO: positiv
  • TdT: negativ
• Immunphänotypisierung: Häufige Antigene umfassen CD13, CD33, CD117, HLA-DR.
• Genetische Analyse: identifiziert Mutationen

Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie versus akute myeloische Leukämie

Therapie

Behandlung

Vor der Chemotherapie ist eine Bewertung von Patient*innenzielen und -präferenzen, Komorbiditäten, körperlicher Funktionsfähigkeit und prognostischen Faktoren im Zusammenhang mit dem AML-Typ notwendig.

• Intensive Induktionstherapie:
  • Ziel: Remission
  • 7+3 Schema: dreitägige Gabe eines Anthrazyklins/Anthracendions (z.B. Daunorubicin, Idarubicin oder Mitoxantron) und 7 Tage Cytarabin
  • Je nach Mutation zusätzlicher zielgerichteter Wirkstoff (z. B. Midostaurin bei AML mit FLT3-Mutation)
  • Verbunden mit mehreren Nebenwirkungen, die einen längeren Krankenhausaufenthalt erfordern können:
    • Blutung
    • Infektion
    • Zytopenien
    • Tumorlyse-Syndrome
    • Elektrolytanomalien
  • Gebrechliche Patient*innen können eine Behandlung mit geringerer Intensität erhalten.
• Konsolidierungstherapie:
  • Ziel: Rückfallrisiko reduzieren
  • Hochdosiertes Cytarabin ist in der Regel Bestandteil dieser Konsolidierungs-Chemotherapie
  • Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation bei Hochrisikoerkrankung oder schlechter Prognose
• Erhaltungstherapie:
  • Ziel: Erhalt der Remission
  • Niedrig dosierte Chemotherapie (nicht myelosuppressiv) und/oder ein zielgerichteter Wirkstoff
• Unterschiedliche Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie (APL) (früher bekannt als M3):
  • APL ist die bösartigste Form der AML (ein medizinischer Notfall ):
    • Ohne Behandlung beträgt die mediane Überlebenszeit < 1 Monat.
    • Präsentiert sich mit Blutungen (DIC) und niedrigen Leukozyten und Blasten
    • Zeichnet sich aus durch Ansprechen auf die Behandlung mit all-trans-Retinsäure
    • Die chromosomale Translokation t(15;17) führt zu einem Fusionsprotein, das als Rezeptor fungiert (Retinsäurerezeptor alpha (RARα))
  • Die Induktionstherapie umfasst all-trans-Retinsäure + Arsentrioxid
• Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation: bevorzugt bei Patienten mit schlechter Prognose, insbesondere < 60 Jahre

Supportive Therapie und Überwachung

• Überwachung der Knochenmarkreaktion.
• Auf Nebenwirkungen der Chemotherapie (z. B. Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter) und achten und diese entsprechend behandeln.
• Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) für Neutropenie Neutropenie Neutropenie
• Ernährungsumstellung (neutropenische Diät)
• Infektionsprophylaxe und -therapie immunsupprimierter und stammzelltransplantierter Patient*innen
• Antiemese und Therapie gastrointerstinaler Komplikationen
• Überwachende Beobachtung für:
  • Rückfall: AML tritt nach vollständiger Remission erneut auf
  • Refraktäre AML: kein vollständiges Ansprechen bei Remissionsinduktionstherapie

Prognose

• AML-Überlebensrate bei Kindern: ca. 65–70 % (niedriger als ALL)
• AML-Überlebensrate bei Erwachsenen (5-Jahres-Überlebensrate nimmt mit zunehmendem Alter ab):
  • 25–39 Jahre alt: 49 %
  • 40–59 Jahre alt: 33 %
  • 60–69 Jahre alt: 13 %
  • 70–79 Jahre alt: 3 %
  • > 80 Jahre alt: 0%
• Bessere Prognose:
  • < 50 Jahre alt
  • Guter Funktions-/Leistungsstatus (Karnofsky-Score > 60 %)
  • Multidrug Resistance (MDR1)-negativer Phänotyp
  • Keine vorherige hämatologische Störung, Strahlentherapie oder Chemotherapie
  • t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17)
  • NPM1-Mutation, CEBPA-Mutation
• Schlechtere Prognose:
  • Alter > 60 Jahre
  • Schlechte Funktionsfähigkeit/Leistungsstatus (Karnofsky-Score < 60 %)
  • MDR1-positiver Phänotyp
  • Vorherige hämatologische Erkrankung oder therapiebedingte AML
  • Komplexe karyotypische Anomalien (z. B. 3q26-Aberrationen, t(6;9), -5, -7)
  • Bestimmte Mutationen: FLT3 interne Tandemduplikation

Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie versus akute myeloische Leukämie

Differentialdiagnosen

• Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie: hämatologische Neoplasien, die durch unkontrollierte Proliferation von lymphozytären Vorläufern gekennzeichnet sind. Die akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Normales Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese wird durch bösartige Zellen ersetzt, gefolgt von der Zirkulation von unreifen Leukozyten. Das klinische Erscheinungsbild besteht aus Müdigkeit, Blutungen, Fieber Fieber Fieber und Infektionen (in Verbindung mit Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und Mangel an funktionellen Leukozyten), wobei die Symptome innerhalb von Tagen bis Wochen auftreten. Die Diagnose wird durch einen Blutausstrich und eine Knochenmarkbiopsie gestellt, die Lymphoblasten zeigt. Im Gegensatz dazu kommt es bei der AML zur Proliferation von Myeloblasten. Die Therapie besteht hauptsächlich aus Chemotherapie. Die akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie hat im Allgemeinen eine bessere Prognose als die AML.
• Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome (MDS): eine Gruppe klonaler Neoplasien mit Reifungsdefekten, gekennzeichnet durch Dysplasie, Zytopenien und unreife Knochenmarksvorläufer. Patient*innen sind häufig über 70 Jahre alt und präsentieren sich mit Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Neutropenie Neutropenie Neutropenie oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie. Die Knochenmarksuntersuchung zeigt Zytopenie, Dysplasie in einer oder mehreren Abstammungslinien und Blasten in < 20 % der Markzellularität, was zur Unterscheidung des MDS beiträgt. Das erhöhte kumulative Risiko einer Transformation in eine AML variiert je nach MDS-Subtyp. Eine Akute myeloische Leukämie, die sich aus einem MDS entwickelt, hat eine schlechte Prognose.
• Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose: Eine Neoplasie, die durch chronische Myeloproliferation mit nichtklonaler Ablagerung von Fibroblasten gekennzeichnet ist, was zu einer Knochenmarksfibrose führt. Die Erkrankung ist mit einer genetischen Mutation (typischerweise JAK2-Mutation) assoziiert. Symptome sind schwere Müdigkeit, Gewichtsverlust und Hepatosplenomegalie. Die Labordiagnostik umfasst Zytopenien und Knochenmarksuntersuchungen mit einer trockenen Punktion (was eine ausgedehnte Fibrose darstellt). Die Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose kann in eine AML übergehen, die häufig die Todesursache ist.
• Leukämoide Reaktion: eine Leukozytenzahl> 50.000/μl aufgrund anderer Ursachen als einer Leukämie. Typisch sind Neutrophilie und prominente Linksverschiebung, meist als Reaktion auf eine Infektion. Zu den Befunden zählen eine toxische Granulation der Neutrophilen und (am wichtigsten) das Vorliegen einer offensichtlichen Ursache für die Neutrophilie. Zytogenetische oder molekulare Tests unterscheiden auch von einer AML. Die Therapie besteht in der Behandlung der zugrunde liegenden Ätiologie und Leukapherese, wenn eine Hyperviskosität vorliegt.