Amyloidose

Überblick

Definition

Amyloidosen stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die typischerweise durch eine extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen, polymeren Proteinfibrillen gekennzeichnet sind, die aus verschiedenen fehlgefalteten Proteinuntereinheiten mit niedrigem Molekulargewicht bestehen.

Klassifikation

• Definiert durch die biochemischen Eigenschaften des Proteins, aus dem die Fibrillenablagerungen bestehen:
  • Systemische Amyloidosen (neoplastisch, inflammtorisch, genetisch, iatrogen)
  • Lokalisierte Amyloidosen (Alterung, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus)
  • Hereditäre Amyloidosen
• Benannt mit einem Großbuchstaben A (für Amyloid), gefolgt von der Vorläuferproteinbezeichnung (z. B. AL = Amyloid Light Chain)

Ätiologie

Systemische Amyloidosen:

• Die AL-Amyloidose resultiert aus einer übermäßigen Produktion von Immunglobulin-Leichtketten durch Plasmazellen (Lambda > Kappa).
• Die Amyloid-A-Amyloidose (AA) manifestiert sich als systemische Komplikation einer inflammatorischen Erkrankung.
• Aβ₂M-Amyloidose (Aβ₂M) ist gekennzeichnet durch Ablagerungen von β₂-Mikroglobulin und wird im Rahmen einer Langzeithämodialyse aufgrund unzureichender Filtration durch die Dialysemembran beobachtet.

Lokalisierte Amyloidosen:

• Amyloid-Ablagerungen bilden sich in der Nähe von Geweben/Organen/Tumoren, die Polypeptidhormone produzieren:
  • Calcitonin-Amyloidose (ACal): mit medullärem Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom assoziiert
  • Prolaktin-Amyloidose (APro): mit degenerativen Prozessen der Hypophyse Hypophyse Hypophyse assoziiert
• Die mit Alzheimer Alzheimer Alzheimer assoziierte Aβ-Amyloidose (Aβ) manifestiert sich in Form von kapillären Ablagerungen und neuritischen Plaques bei der Alzheimer-Krankheit und dem Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21).
• Die Prionenprotein-assoziierte Amyloidose (APrP-Amyloidose) wird durch infektiöse Proteine Proteine Proteine und Peptide verursacht, die mit den übertragbaren spongiformen Enzephalopathien ( Kuru Kuru Übertragbare spongiforme Enzephalopathien, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Übertragbare spongiforme Enzephalopathien) assoziiert sind.
• Die systemischen Amyloidosen können sich ebenfalls in Form lokalisierter Ablagerungen manifestieren.

Hereditäre Amyloidosen:

• Assoziiert mit Proteinmutationen
• Pathologische Faltung → Fibrillenbildung (Transthyretin-Amyloidose = ATTR, Apolipoprotein I-Amyloid = AApoAI usw.)

Epidemiologie

• Die häufigste systemische Ursache in der klinischen Praxis ist AL:
  • > 80% idiopathisch
  • < 20 % auf ein multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom zurückzuführen
    • Das Multiple Myelom ist die häufigste identifizierbare Ursache in der klinischen Praxis.
• Die häufigste entzündlich bedingte Ursache in der klinischen Praxis ist die rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis:
  • 6 % der Amyloidosen sind mit einer inflammatorischen Erkrankung assoziiert.
  • Etwa 3 % der Betroffenen mit rheumatoider Arthritis weisen Amyloidablagerungen auf.
• Die häufigste erbliche Ursache stellt die ATTR dar.
• Die häufigsten Todesursachen bei Amyloidose sind Herzerkrankungen und Nierenversagen.
• Das mediane Überleben ohne Therapie beträgt bei AL gewöhnlich nur 1–2 Jahre ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung.
• Das mediane Überleben bei familiären Amyloidosen beträgt ungefähr 7–15 Jahre nach Diagnosestellung, ist jedoch nur sehr schwer prognostizierbar.

Pathophysiologie

• Fehlgefaltete Proteine Proteine Proteine und Peptide (meist β-Faltblatt) aggregieren zu unlöslichen Fibrillen.
• Die Ablagerung und Amyloidbildung im Gewebe stört die Gewebephysiologie.
• Zelluläre Destruktion und Apoptose resultieren.
• Unter „normalen“ physiologischen Bedingungen:
  • Keine übermäßige Produktion amyloidogener Vorstufen
  • Keine genetische Veranlagung zur Amyloidbildung
  • Proteolytische Prozesse zum Abbau überschüssiger Proteine Proteine Proteine und Peptide
  • Bestandteile der extrazellulären Matrix verhindern die Ablagerung von Proteinen.
• Es gibt 4 pathophysiologische Merkmale, die allen Arten der Amyloidbildung gemeinsam sind:
  • Vorhandensein amyloidogener Proteinvorläufer in übermäßiger Konzentration
  • Genetische Veranlagung
  • Unzureichende proteolytische Mechanismen
  • Anomalien in den Bestandteilen der extrazellulären Matrix

Arten von Amyloidose

Systemische Amyloidosen

• AL:
  • Vorläufer sind Immunglobulin-Leichtketten (Lambda-Typ)
  • Assoziiert mit Plasmazelldyskrasien (z.B. multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom, Makroglobulinämie Waldenström)
• AA:
  • Vorläuferprotein ist Serum-Amyloid-A-Protein
  • Produziert von der Leber Leber Leber als Reaktion auf Zytokine (z. B. IL-1)
  • Assoziiert mit chronischen entzündlichen Erkrankungen und Infektionen (z. B. rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis, Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis)
• Aβ₂M:
  • β₂-Mikroglobulin ist das Vorläuferprotein
  • Assoziiert mit chronischer Hämodialyse
  • ↑ β₂-Mikroglobulinkonzentration durch ineffiziente Filtration durch Dialysemembranen

Lokalisierte Amyloidose

• Aβ:
  • Vorläuferprotein ist ein pathologisches β-Protein
  • Assoziiert mit Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom Down-Syndrom Down-Syndrom (Trisomie 21)
  • Ablagerungen hauptsächlich um zerebrale Blutgefäße und neuritische Plaques
• ACal:
  • Vorläuferprotein: Calcitonin Calcitonin Weitere antiresorptive Medikamente
  • Assoziiert mit medullärem Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom
  • Ablagerungen in der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse
• AIAPP:
  • Vorläuferprotein ist Inselzellen-Amyloidpolypeptid (IAPP) oder Amylin
  • Assoziiert mit Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Typ 2
  • Ablagerungen im Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion
• AANP:
  • Vorläuferprotein ist atriales natriuretisches Peptid (ANP)
  • Verursacht isolierte atriale Amyloidose
  • Ablagerungen in den Vorhöfen → Beeinflussung der elektrischen Erregung → Arrhythmie

Hereditäre Amyloidose

• AA:
  • Assoziiert mit familiärem Mittelmeerfieber
• ATTR:
  • Vorläuferprotein ist mutiertes Transthyretin
  • Assoziiert mit familiärer Amyloid-Neuropathie und familiärer Amyloid-Kardiomyopathie
  • Ablagerungen im peripheren Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen, im autonomen Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen und im Myokard

Klinik

Die klinische Präsentation hängt von dem/den betroffenen Organ(en) ab.

• Herz:
  • Myokardablagerungen verursachen eine restriktive Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich:
    • Zu den Symptomen zählen Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), periphere Ödeme und Müdigkeit.
  • Eine Beteiligung des Reizleitungssystems kann Arrhythmien verursachen:
    • Symptome sind Palpitationen, Müdigkeit, Synkopen und plötzlicher Herztod Plötzlicher Herztod Plötzlicher Herzstillstand.
• Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion:
  • Erhabene wachsartige Papeln oder Plaques
  • Lokalisiert in Axillar-, Anal- und/oder Inguinalregion
  • Periorbitale Ekchymose (auch bekannt als „schwarze Augen“ oder „Waschbäraugen“)
• Nieren Nieren Niere:
  • Symptome von leichter Proteinurie bis hin zu nephrotischem Syndrom
  • Mögliches Fortschreiten zu Azotämie mit letalem Verlauf
  • Dialyse Dialyse Dialyseverfahren oder Transplantation können die Prognose verbessern.
• Leber Leber Leber:
  • Hepatomegalie ist bei zahlreichen Amyloidformen (außer bei ATTR) üblich.
  • Hepatische Insuffizienzen sind selten und treten erst spät im Krankheitsverlauf auf.
• Gastrointestinaltrakt:
  • Eine Beteiligung des Gastrointestinaltrakts ist bei den systemischen Amyloidosen häufig. Die Symptomatik kann entweder auf einer direkten Infiltration des Gastrointestinaltrakts oder einer Beteiligung des autonomen Nervensystems beruhen:
    • Symptome (GI-Trakt):
      • Obstruktion, Ulzeration, Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption und/oder Blutung
    • Symptome (autonomes Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen des GI):
      • Motilitätsstörungen, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Diarrhö und/oder Obstipation Obstipation Obstipation
• Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge:
  • Eine Beteiligung der Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge ist eine häufige Manifestation der AL.
    • Symptome: versteifte Muskulatur → Dysarthrie, Palpationsfestigkeit → gelegentlich Makroglossie → Risiko für obstruktive Schlafapnoe Obstruktive Schlafapnoe Obstruktive Schlafapnoe
• Gehirn:
  • Zerebrovaskuläre endotheliale Amyloidablagerung bei Aβ → erhöhtes Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls
  • Neuritische Plaqueentwicklung bei Aβ → für Alzheimer Alzheimer Alzheimer typische neurodegenerative Veränderungen
• Periphere Nerven:
  • Periphere Nervenschädigung (insbesondere bei hereditärer Amyloidose) mit meist fehlender Beteiligung der Hirnnerven Hirnnerven Überblick über die Hirnnerven:
    • Symptome (sensorisch):
      • Taubheit, neuropathischer Schmerz, Parästhesie, Dysästhesie und/oder Allodynie
    • Symptome (motorisch):
      • Schwäche, Krämpfe und/oder Koordinationsstörungen
    • Das Karpaltunnelsyndrom Karpaltunnelsyndrom Karpaltunnelsyndrom ist bei AL, Aβ₂M und ATTR häufig.
  • Autonome Nervenschädigung (insbesondere bei hereditärer Amyloidose) mit Beteiligung der Hirnnerven Hirnnerven Überblick über die Hirnnerven:
    • Symptome (N. occulomotorius):
      • Pupillotonie oder Adie-Syndrom:
        • Parasympathische Dysfunktion des N. occulomotorius (fehlende Mydriasis bei Dunkelheit)
    • Symptome (peripher):
      • Haltungshypotonie, Harnverhalt, Sphinkterversagen, gastrointestinale Motilitätsstörungen und/oder Verlust des Schweißreflexes
• Bewegungsapparat:
  • Eine Gelenkbeteiligung ist selten, fast ausschließlich bei AL aufgrund eines multiplen Myeloms auftretend und präsentiert sich ähnlich einer rheumatischen Erkrankung mit symmetrischer Beteiligung kleiner distaler Gelenke.
  • Muskelinfiltration → Pseudomyopathie, Pseudohypertrophie (Schulterbeteiligung → „Schulterpolster“)
• Hämatologisch:
  • Faktor X Bindung an Amyloidfibrillen → Milzsequestrierung → erhöhtes Blutungsrisiko
  • Fibrinogenmangel, erhöhte Fibrinolyse und ein Anstieg der Endothelschädigung erhöhen das Blutungsrisiko weiter.
• Lunge Lunge Lunge: Anatomie:
  • Tracheobronchiale Infiltration → Heiserkeit, Stridor und/oder Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion
  • Pleurainfiltration → Pleuraergüsse
  • Parenchymknoten
  • Pulmonale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie (selten)

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung:

• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Hämatologische Erkrankungen/Plasmazelldyskrasien
• Autoimmunerkrankungen ( rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom)
• Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom in Verbindung mit einer anderen systemischen Erkrankung
• Die Befunde der körperlichen Untersuchung können je nach Organbeteiligung signifikant sein oder nicht.

Histopathologie:

• Definitive Diagnosenstellung
• Normalerweis Fett der Bauchwand per Nadelaspiration 
• Biopsie von Blutgefäßen der Gingiva, der rektalen Schleimhaut sowie Niere, Herz, Leber Leber Leber oder Magen-Darm-Trakt ebenfalls möglich
• Färbung amorpher extrazellulärer Ablagerungen mit Hämatoxylin-Eosin rot oder rosa
• Apfelgrüne Doppelbrechung unter einem Polarisationsmikroskop mit Kongorotfärbung
• Biopsie des spezifischen Organs für lokalisierte Beteiligung:
  • Muskeln, periphere Nerven und/oder Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

Spezifische Untersuchungen auf mögliche Grunderkrankungen:

• Hereditäre Amyloidose:
  • Gensequenzierung
• Verdacht auf AL:
  • IgM–assoziierte Erkrankungen:
    • Multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom
    • Makroglobulinämie Waldenström
  • Die Diagnostik beinhaltet:
    • Serum- und/oder Urinelektrophorese
    • Knochenmarkbiopsie
• Verdacht auf AA:
  • Chronisch entzündliche Erkrankungen und systemische Erkrankungen
  • Die Diagnostik kann umfassen:
    • Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis:
      • Bestimmung des Rheumafaktors
    • Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom:
      • Antikörper SS-A und SS-B

Therapie

• Variiert je nach Fibrillentyp und den beteiligten Organen .
• Behandlung der zugrunde liegenden Ursache:
  • Reduktion der Produktion von Vorläuferproteinen:
    • Tafamidis:
      • Stabilisiert natives Transthyretin (zugelassen für Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich)
    • Patisiran:
      • Hemmt die Produktion von mutiertem Transthyretin (bei Polyneuropathie Polyneuropathie Polyneuropathie)
  • Hemmung der extrazellulären Proteinablagerung:
    • Daratumumab/Hyaluronidase bei AL-Amyloidose
  • Proteolyse oder Mobilisierung bestehender Ablagerungen:
    • Gantenerumab: (CAVE: mangelnde Wirkungsnachweise in Phase 3 Studien)
      • Antikörper, der an aggregiertes Aβ bindet
    • Tocilizumab Tocilizumab Immunsuppressiva:
      • Anwendung bei Arthritis
• Supportive Therapie (z. B. symptomatische Behandlung einer Organdekompensation)
• Hämodialyse bei Nierenbeteiligung
• Colchicin Colchicin Medikamente zur Behandlung von Gicht bei familiärem Mittelmeerfieber (AA)
• Melphalan, Iododoxorubicin und alkylierende Wirkstoffe bei Plasmazelldyskrasie (AL)
• Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation für AL bei Vorliegen eines multiplen Myeloms
• Splenektomie bei Faktor-X-Mangel
• Organtransplantation Organtransplantation Organtransplantation nach Bestätigung der Gewebeablagerung

Differentialdiagnosen

• Membranöse Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis: nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom, das mit einer Verdickung der glomerulären Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran assoziiert ist. Die Erkrankung tritt mit Proteinurie, Gewichtszunahme und/oder Ödemen der unteren Extremität auf. Die Diagnose wird durch Nierenbiopsie oder serologische Untersuchungen gestellt. Die Therapie erfolgt meist supportiv, kann aber in schweren Fällen auch Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva umfassen.
• Cutis verticis gyrata: faltenartige Verdickung bzw. Gewebsvermehrung der Kopfhaut, die in Verbindung mit Amyloidose, weiteren Erkrankungen oder primär auftreten kann. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt und eine Abklärung auf häufig assoziierten Erkrankungen durchgeführt. Die Therapie einer Primärerkrankung umfasst kosmetisch-chirurgische Eingriffe.
• Mastozytose: eine übermäßige Akkumulation von Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems in einem oder mehreren Organen. Die Erkrankung kann (hauptsächlich) die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder weitere Organe betreffen. Die Symptomatik ist abhängig von betroffenen Organen und kann ein makulopapulöses Exanthem, abdominelle Beschwerden, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Diarrhö, neuropsychiatrische Manifestationen und/oder Myalgien umfassen. Die Diagnose wird durch eine Haut- und Knochenmarkbiopsie gestellt. Die Therapie erfolgt meist medikamentös.
• Pseudoxanthoma elasticum: ektopische Mineralisierung und Fragmentierung elastischer Fasern in Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Augen, Gefäßsystem und/oder GI-Trakt. Die Präsentation erfolgt meist mit charakteristischen Hautveränderungen und ophthalmologischen oder kardiovaskulären Manifestationen. Die Diagnose wird anhand der Kombination von klinischem Befund, Hautbiopsien und genetischen Untersuchungen gestellt. Die Therapie erfolgt überwiegend supportiv.