Androgenresistenz: Klinik und Diagnostik

Androgenresistenz (AIS)

Die Androgenresistenz (Englisches Akronym: AIS) ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung, bei der eine genetische Mutation die Funktion der Androgenrezeptoren beeinträchtigt und zu einer kompletten (Englisches Akronym: CAIS), partiellen (Englisches Akronym: PAIS) oder milden (Englisches Akronym: MAIS) Resistenz gegenüber Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene führt. Alle Personen mit AIS haben einen 46,XY-Karyotyp; die Phänotypen variieren jedoch und umfassen phänotypisch weibliche, virilisierte weibliche, nicht ausreichend virilisierte männliche und phänotypisch männliche Personen. Die Androgenresistenz führt immer zu Infertilität. Hormonanalysen, bildgebende Verfahren und Gentests helfen bei der Diagnosestellung. Die Behandlung von AIS hängt vom Grad der Androgenempfindlichkeit, dem Phänotyp und der Geschlechtsidentität ab und kann eine Hormonersatztherapie und einen chirurgischen Eingriff zur Korrektur anatomischer Fehlbildungen der Geschlechtsorgane umfassen.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Epidemiologie

1 : 20.000 Lebendgeburten bei männlichem Genotyp (46,XY)
Die Androgenresistenz (Englisches Akronym: AIS (Androgen Insensitivity Syndrome)) ist die dritthäufigste Ursache der primären Amenorrhö bei weiblichem Phänotyp.

Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik

Karyotyp: 46,XY
Vererbung: X-chromosomal-rezessiv
Ätiologie:
- Mutation in der kodierenden Region des Gens für das Androgenrezeptor (AR)-Protein
- Mutationen führen häufig zur Substitution von Basenpaaren und einem unterschiedlich starken Verlust der Androgenfunktion und sind für das breite Spektrum der klinischen Phänotypen verantwortlich.
- In 30 %–40 % der Fälle ist das AIS auf eine spontane de-novo-Mutation einer Keimzelle zurückzuführen.

Pathophysiologie

Androgenrezeptoren (ARs) sind erforderlich, damit Zellen angemessen auf Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene, einschließlich Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene, reagieren können.
Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene (und ihre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren) sind sowohl bei Männern als auch bei Frauen für eine physiologische sexuelle Entwicklung erforderlich.
Die Testosteronsynthese ist bei AIS normal, aber die typischen postrezeptorischen Abläufe, die hormonelle Wirkungen in den Geweben vermitteln, sind verändert oder nicht vorhanden.
Jeder der an der Androgenisierung beteiligten Schritte, von der Synthese des AR-Proteins bis hin zur Transkriptionsfähigkeit des Androgen-AR-Komplexes, kann betroffen sein.
Veränderungen in einem der oben genannten Schritte führen zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Resistenz gegenüber Androgenen, entweder durch eine Beeinträchtigung der Androgenbindung oder durch eine eingeschränkte Fähigkeit, auf Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene zu reagieren.

Auswirkungen von Testosteron — Wirkungen von Testosteron: Zielorgane von Testosteron und die typischen androgenen Wirkungen, die bei Personen mit Androgenresistenz fehlen oder nicht ausreichend sind
Bild von Lecturio.

Klassifizierung

Die Geschlechtsmerkmale der betroffenen Personen können variieren und zu einer der 3 Unterformen führen:

Komplettes Androgenresistenz (Englisches Akronym: CAIS): gekennzeichnet durch Feminisierung (phänotypisch weiblich) bei einem Individuum mit einem männlichen Genotyp
Partielles Androgenresistenz (Englisches Akronym: PAIS): gekennzeichnet durch mangelhafter Virilisierung eines männlichen Phänotyps oder Virilisierung eines weiblichen Phänotyps bei einem Individuum mit einem männlichen Genotyp
Mildes Androgenresistenz (Englisches Akronym: MAIS): gekennzeichnet durch einen männlichen Phänotyp und Genotyp mit Infertilität

Klinik

Komplette Androgenresistenz

Säuglingsalter:
- Bei der Geburt weiblicher Phänotyp mit männlichem Genotyp
- Die äußeren Geschlechtsorgane der Frau erscheinen normal.
- Kurze, blind endende Vagina Vagina Vagina, Vulva und Beckenboden
- Die inneren Geschlechtsorgane der Frau (Eierstöcke, Gebärmutter Gebärmutter Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina und Eileiter Eileiter Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina) fehlen.
- Männliche innere Geschlechtsorgane sind mit Ausnahme der Hoden Hoden Hoden nicht vorhanden.
Adoleszenz:
- Primäre Amenorrhö
- Spärliche oder fehlende Entwicklung der Scham- und Achselhaare
- Normale Brustentwicklung
- Der pubertäre Wachstumsschub tritt ein
Erwachsenenalter:
- Normal aussehender weiblicher Körperhabitus
- Infertilität

Patienten mit vollständiger Androgeninsensitivität — Komplette Androgenresistenz: eine 30-jährige Patientin mit primärer Amenorrhö. Beachten Sie die spärliche Schambehaarung.
Bild: *„Front and side view of the patient“ von Regragui Souhail et al. Lizenz:* CC BY 2.0

Partielle Androgenresistenz

Das Erscheinungsbild der äußeren Genitalien kann je nach Ansprechen derer auf Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene variieren.
Männlicher Phänotyp:
- Hypospadie (Harnröhrenöffnung am ventralen Penis Penis Penis („Unterseite“))
- Mikropenis oder Makroklitoris
- Zweigeteilter Hodensack Hodensack Hoden (tiefe Raphe scroti, die den Hodensack Hodensack Hoden teilt), der Hoden Hoden Hoden enthalten kann
- Möglicherweise gescheiterte Skrotalfusion mit Bildung einer Pseudovagina
- Die Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie beginnt in der Pubertät Pubertät Pubertät und bleibt bestehen.
- Reduzierte oder ausbleibende Entwicklung der Gesichts- und Körperbehaarung
- Infertilität (gestörte Spermatogenese)
Virilisierter weiblicher Phänotyp:
- Vollständige oder unvollständige (partielle) Verschmelzung der Labioskrotalfalten
- Klitorishypertrophie
- Kurze, blind endende Vagina Vagina Vagina, Vulva und Beckenboden
- Gegebenenfalls unvollständig entwickelte innere Urogenitalorgane
- Spärliche Achsel- und Schambehaarung
- Infertilität

Newborn with CHARGE syndrome micropenis — Mit einem Mikropenis geborener Säugling
Bild: *„Micropenis in a newborn*“ von Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Endocrinology, Kayseri, Turkey. Lizenz: CC BY 2.5

Gynecomastia in a phenotypic male with AIS — Mit einem Mikropenis geborener Säugling
Bild: *„Micropenis in a newborn*“ von Erciyes University Faculty of Medicine, Department of Pediatric Endocrinology, Kayseri, Turkey. Lizenz: CC BY 2.5

Milde Androgenresistenz

Die männlichen äußeren Geschlechtsorgane erscheinen normal.
Normale innere urogenitale Strukturen
Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie
Infertilität

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung
Labordiagnostik:
- Testosteronspiegel:
  - Säuglingsalter: Basalwerte möglicherweise niedrig, aber ↑ bei Verabreichung von hCG
  - Präpubertär: ↑ Testosteron-Konzentration
  - Nach der Pubertät Pubertät Pubertät: normal oder ↑ leicht
  - Ist der Wert niedrig, müssen andere Pathologien der Steroidsynthese ausgeschlossen werden.
- Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH):
  - Säuglingsalter: kann niedrig sein, aber ↑ bei Stimulation des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH)
  - Pubertät Pubertät Pubertät: ↑ Konzentration (aufgrund einer gestörten Rückkopplung infolge einer Androgenresistenz)
- Normale Werte des follikelstimulierenden Hormons (FSH)
- Androstendion, Dihydrotestosteron (DHT), Anti-Müller-Hormon (AMH) und Inhibin B können bestimmt werden, um andere Diagnosen auszuschließen.
Bildgebung: Sonografie des Abdomens oder des Beckens
- Feststellung des Vorhandenseins von Geschlechtsorganen
- Werden weibliche Geschlechtsorgane festgestellt, sollte die Diagnose hinterfragt werden.
Genetische Tests:
- Bestätigen die Diagnose
- Direkte Genanalyse bezüglich eines Androgenrezeptordefekts
- Karyotyp-Analyse zur Bestimmung des genotypischen Geschlechts: FISH zur Bestätigung des Vorhandenseins eines Y-Chromosoms
Histologie der Hoden Hoden Hoden: normale Architektur der Hoden Hoden Hoden mit deutlich reduzierten Spermatogonien und/oder Spermien bei post-pubertären Personen
Kann zufällig im Uterus bei der pränatalen Ultraschalluntersuchung diagnostiziert werden. Die Diagnose wird durch eine anschließende Karyotypanalyse, eine Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese bestätigt.

Therapie

Die Behandlung hängt vom Rezeptorstatus, dem Phänotyp und der Geschlechtsidentität der betroffenen Person ab.
Alle Einzelpersonen:
- Angebot von psychologischer Beratung
- Calcium- und Vitamin D-Substitution für gesunde Knochenstruktur
Hormon-Substituition (keine allgemeinen Empfehlungen):
- Weiblicher Phänotyp: Östrogenersatz
- Männlicher Phänotyp (PAIS): Hochdosierte Androgentherapie
Regelmäßige Kontrolle der Hoden Hoden Hoden bei intraabdomineller Lage aufgrund der Gefahr von Neoplasien, Orchiektomie im Erwachsenenalter möglich
Chirurgie:
- Rekonstruktive und/oder geschlechtsumwandelnde Operationen an den Genitalien, falls erforderlich und erwünscht, nach Beurteilung durch einen Experten
- Orchidopexie (Verlagerung und dauerhafte Fixierung der Hoden Hoden Hoden) oder Orchiektomie (Entfernung der Hoden Hoden Hoden) bei unphysiologischer Lage der Hoden Hoden Hoden (intraabdominal oder intralabial)
- Vaginaldilatation und/oder Vaginoplastik zur Vermeidung von Dyspareunie
- Bei Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie kann eine Mastektomie indiziert sein.
- Hypospadie-Korrektur

Klinische Relevanz

Differenzialdiagnosen

Alle Störungen, die die sexuelle Entwicklung beeinträchtigen, müssen bedacht werden. Im Folgenden werden ausgewählte Erkrankungen aufgeführt, die zu den Differenzialdiagnosen der AIS gehören:

Müllersche Agenesie Agenesie Teratogene Geburtsfehler: auch bekannt als Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom (MRKH) oder vaginale Agenesie Agenesie Teratogene Geburtsfehler. Bei der Müllerschen Agenesie Agenesie Teratogene Geburtsfehler handelt es sich um einen angeborenen Zustand unklarer Ätiologie, bei dem sich die Müller-Gänge bei weiblichen Genotypen (46,XX) nicht richtig entwickeln. Es sind normale äußere Geschlechtsorgane und funktionierende Ovarien Ovarien Ovarien vorhanden, aber die Vagina Vagina Vagina, Vulva und Beckenboden und der Uterus können fehlen oder unterentwickelt sein. Die Frauen weisen eine primäre Amenorrhö auf, die übrigen sekundären Geschlechtsmerkmale entwickeln sich hingegen normal. Die Hormonwerte sind in der Regel normal. Die Behandlung umfasst eine operative und konservative Therapie der anatomischen Fehlbildungen.
Vollständige 46, XY-Gonadendysgenesie: eine seltene genetische Erkrankung der Geschlechtsentwicklung mit unterschiedlichen Vererbungsmustern, auch bekannt als Swyer-Syndrom Swyer-Syndrom Swyer-Syndrom. Die Säuglinge weisen weibliche äußere Genitalien und Streak-Gonaden (Eierstöcke oder Hoden Hoden Hoden) auf. Frauen leiden unter primärer Amenorrhö und Infertilität. Die Diagnose wird anhand von Bildgebung und Gentests gestellt. Die Behandlung umfasst eine Hormonersatztherapie und die Entfernung der Streak-Gonaden.
Gemischte Gonadendysgenesie: ein Zustand mit asymmetrischer Gonadenentwicklung, die sowohl männliche als auch weibliche Gonaden und die jeweiligen inneren und äußeren Geschlechtsorgane betrifft. Die gemischte gonadale Dysgenesie ist mit einem Turner-Syndrom-Mosaik mit einem 45,X0/46,XY-Karyotyp verbunden. Zusätzliche Merkmale des Turner-Syndroms können vorhanden sein. Die Karyotypisierung und die Biopsie von Keimdrüsengewebe helfen bei der Diagnose.
Steroid-5-alpha-Reduktase-Mangel: eine autosomal-rezessive Erkrankung, die Personen mit dem Karyotyp 46,XY betrifft. Die äußeren Geschlechtsorgane sind meist weiblich, können aber auch männlich oder uneindeutig erscheinen. Die Betroffenen haben Hoden Hoden Hoden und eine normale Testosteronproduktion; die Umwandlung von Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene in DHT ist jedoch gestört, was zu einer nicht ausreichenden Virilisierung führt. Hormonelle und genetische Tests helfen bei der Diagnosestellung. Die Behandlung hängt vom Phänotyp und der Geschlechtsidentität ab und kann eine Hormonsubstitution und/oder eine Operation beinhalten.

Quellen

Androgen Insensitivity Syndrome. (2020). MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/androgen-insensitivity-syndrome/ (Zugriff am 13.01.2020)
Hiort, O. (2020). Pathogenesis and clinical features of disorders of androgen action. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-features-of-disorders-of-androgen-action (Zugriff am 13.01.2021)
Hiort, O. (2020). Diagnosis and treatment of disorders of the androgen receptor. https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-treatment-of-disorders-of-the-androgen-receptor (Zugriff am 13.01.2021)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. (S2k) Leitlinie „Varianten der Geschlechtsentwicklung“, AWMF-Registriernummer 174/001. http://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html (Zugriff am 18.03.2022)