Angeborenes Immunsystem: Barrieren

Überblick

Immunsystem

Das Immunsystem ist für die Abwehr (Immunität) eindringender Krankheitserreger, die von Viren bis hin zu Parasiten reichen, zuständig. Seine Bestandteile sind durch Blut- und Lymphkreislauf miteinander verbunden.

Es gibt zwei sich überschneidende Komponenten:

Angeborene Immunität (unspezifisch)
Adaptive Immunität (spezifische Antigenerkennung):
- Zellvermittelte Immunität: adaptive Reaktion in Zellen/Geweben, an denen die T-Zellen T-Zellen T-Zellen beteiligt sind
- Humorale Immunität: adaptive Reaktion in Körperflüssigkeiten („humoral“) mit Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen und Immunglobulinen

Angeborene versus adaptive Immunität

**Tabelle: Angeborene versus adaptive Immunität**
	Angeborenes Immunsystem angeborenes Immunsystem Zellen des angeborenen Immunsystems	Adaptives Immunsystem
Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik	Kodierung in der Keimbahn	Genveränderungen, die die Lymphozytenentwicklung beeinflussen
Immunantwort	Unspezifisch	Hochspezifisch
Zeitpunkt der Reaktion	Sofort (Minuten bis Stunden)	Entwickelt sich im Laufe der Zeit
Gedächtnisreaktion	Keine	Reagiert bei Antigenerkennung schnell mit Gedächtnis-Antwort
Erregererkennung	PRRs wie Toll-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: TLRs) erkennen PAMPs	Gedächtniszellen Gedächtniszellen Erworbene Immunantwort (T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen) Aktivierte B-Zellen B-Zellen B-Zellen
Komponenten	Anatomische Barrieren (z. B. Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion) Chemische und biologische Barrieren (z.B. Magensäure, Vaginalflora) Zellen (z.B. Granulozyten) Sezernierte Proteine Proteine Proteine und Peptide: Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme (z.B. Lysozyme) Andere PRRs (z.B. antimikrobielle Peptide Peptide Proteine und Peptide wie AMPs) Zytokine* Komplementfaktoren*	Zelluläre Immunantwort: T-Zellen T-Zellen T-Zellen Humorale Immunantwort: B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline

*Mediatoren mit Funktion für das adaptive Immunsystem

Bestandteile des angeborenen Immunsystems

Angeborene Immunantwort

Barrieren:
- Erste Verteidigungslinie (mechanisch, chemisch und biologisch)
- definieren und begrenzen Körperoberflächen
- Sezernieren Substanzen, um Krankheitserreger zu entfernen oder zu reduzieren
Erkennung von Mikroorganismen: Das angeborene System erkennt Pathogene mittels:
- Pattern-recognition Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: PRRs): Proteine Proteine Proteine und Peptide, die körpereigenes von fremdem Material unterscheiden und für Mikroorganismen spezifische Komponenten erkennen:
  - Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs): Strukturen, die unter mikrobiellen Spezies typisch sind
  - Damage-associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: DAMPs), auch Alarmine genannt: körpereigene Moleküle, die von beschädigten Zellen freigesetzt werden
- Je nach Ort der Interaktionen von PRRs und PAMPs können PRRs zellassoziiert sein (transmembrane oder intrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren):
  - Toll-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: TLRs)
  - retinoic acid inducible gene I-ähnliche Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: RLRs)
  - NOD-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: NLRs)
  - C-Typ-Lectin-Rezeptoren (Abkürzung: CTLs)
- Wenn Körperflüssigkeiten interagieren (Blutkreislauf und interstitielle Flüssigkeiten), werden PRRs sezerniert und zirkulieren:
  - Antimikrobielle Peptide Peptide Proteine und Peptide (Abkürzung: AMPs)
  - Collectine
  - Lektine
  - Pentraxine
  - Antimikrobielle Oligosaccharide Oligosaccharide Chemie der Kohlenhydrate
Ein Durchbruch der Barrieren löst mehrere Prozesse aus → Entzündung Entzündung Entzündung:
- Tritt als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung auf
- Führt zu den Kardinalzeichen einer Entzündung Entzündung Entzündung (Rubor, Calor, Tumor, Dolor, Functio laesa)
- Sobald der Erreger über PRRs identifiziert wird, werden Proteine Proteine Proteine und Peptide sezerniert:
  - Zytokine (Funktionen umfassen Rekrutierung, Zell-Zell-Kommunikation sowie antivirale, antibakterielle und antimykotische Wirkungen)
  - Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems (Zellmigration)
  - Komplementsystem (hilft bei der Eliminierung der Erreger)
  - Einige PRRs (z.B. AMPs) sind auch an der Elimination von Krankheitserregern beteiligt.
Zelluläre Immunantwort: Verschiedene Zellen (z.B. Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems) werden rekrutiert und beteiligen sich an der Elimination von Pathogenen.
Die Immunantwort wird beendet, wenn kein Bedarf mehr besteht (Homöostase).

Erkennung von Mikroben:
A. Mikroben setzen Pathogen-Associated Molecular Patterns (englisches Akronym: PAMPs) frei, die an Pattern-recognition Rezeptoren (englisches Akronym: PRRs), wie z. B. Toll-like-Rezeptoren, auf Immunzellen binden können.
B. Geschädigte Zellen setzen Moleküle frei, die als Damage-associated Molecular Patterns (englisches Akronym: DAMPs) bezeichnet werden. Diese Moleküle binden sowohl an PRRs als auch an spezielle DAMP-Rezeptoren auf Immunzellen.
Die Bindung dieser Rezeptoren fördert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, wie Zytokinen, Chemokinen und Komplement.
PMN: Polymorphkernige Leukozyten
Bild von Lecturio

Zellen des angeborenen Immunsystems

Viele Untergruppen von Zellen (die an der angeborenen Reaktion beteiligt sind) entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen (Englisches Akronym: HSCs) im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese (einem primären lymphatischen Organ):
- HSCs → Myeloische Stammzellen → differenzieren zu:
  - Granulozyten: professionelle Phagozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulozyten, Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems/ Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems), Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulozyten, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulozyten, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems
  - Megakaryozyten → Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
- HSCs → lymphatische Stammzelle → differenzieren zu Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (die im Allgemeinen in den sekundären lymphatische Organen aktiviert werden und dort proliferieren) wie:
  - B-Zellen B-Zellen B-Zellen und T-Zellen T-Zellen T-Zellen (adaptive Immunität)
  - Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK; meist angeborene Immunität)
  - NK– T-Zellen T-Zellen T-Zellen (Verbindung zwischen angeborener und adaptiver Immunität)
Jede Zellen für sich hat unterschiedliche Funktionen und Ziele bei der Immunantwort.
Zu den entscheidenden Funktionen gehören:
- Phagozytose: Mikroorganismen oder beschädigte Partikel werden eingehüllt und verdaut.
- Antigenpräsentation: wird von dendritischen Zellen, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und B-Zellen B-Zellen B-Zellen durchgeführt und sorgt für die Antigenerkennung durch das adaptive Immunsystem

Stammzellen differenzieren in 2 Wegen:
Die myeloische Reihe bringt Erythrozyten, Thrombozyten und Zellen der angeborenen Immunantwort hervor. Die lymphatische Reihe differenziert zu Zellen des adaptiven Immunsystems und zu natürlichen Killerzellen.
Bild von Lecturio.

Barrieren

Mechanische Barriere

Epithelzellen begrenzen Körperoberflächen und sind Antigenen besonders ausgesetzt.

Keratinozyten der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion:
- Exprimieren Mannose-bindendes Lektin (Abkürzung: MBL): Vermitteln die Abtötung von Candida Candida Candida/Candidose
- Regelmäßige Desquamation und Schweißsekretion: verhindert die Adhäsion und Eindringen von Mikroorganismen
Atemwege, GI- und Urogenitaltrakt:
- Schleim, eine Flimmerepithelschicht und Ablösung: reduzieren die Adhäsion von Krankheitserregern in den Atemwegen
- Darmperistaltik und Urinfluss: verhindert das Festsetzen von Krankheitserregern

Chemische Barriere

Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Magen Magen Magen: produzieren Salzsäure, um Bakterien abzutöten
Speichel und Tränen produzieren Lysozyme: zerstören Proteoglykane Proteoglykane Chemie der Kohlenhydrate der baktieriellen Zellwand
Die Atemwege und der GI-Trakt produzieren Defensine: positiv geladene Peptide Peptide Proteine und Peptide, die Löcher/Kanäle in der Zellwandung von Bakterien, Pilzen und Viren erzeugen
Paneth-Zellen (liegen nahe der Stammzellen der Darmkrypten): sezernieren AMPs, Defensin und Lysozym
Surfactant in den Alveolen: bindet an die Pathogenoberfläche und ermöglicht die Phagozytose

Biologische Barriere

Dazu gehören:

Mikrobiom (kommensale Organismen, die im und am Körper leben):
- Nicht pathogene, koagulase-negative Staphylokokken Staphylokokken Staphylococcus: Hemmen das Wachstum von Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus durch die Sekretion antimikrobieller Peptide Peptide Proteine und Peptide
- Dysbiose: eine Veränderung der Mikrobiomzusammensetzung des GI-Trakts (z.B. bei der Anwendung von Antibiotika), die zu einer Clostridioides-difficile -Infektion führen kann
IgA und IgG

3 verschiedene Arten von Barrieren sind wichtige Bestandteile der angeborenen Immunität — Drei
verschiedene Arten von Barrieren sind wichtige Bestandteile der angeborenen Immunität
Bild von Lecturio

Zellassoziierte PRRs

Zellassoziierte PRRs werden von verschiedenen Immunzellen exprimiert und können intrazellulär (endolysosomal/zytoplasmatisch) oder transmembran sein.

TLRs

Erkennen eine Reihe menschlicher Krankheitserreger
10 TLRs beim Menschen bekannt
TLRs erkennen einen bestimmten mikrobiellen Baustein (z.B. eine Aminosäuresequenz von Endotoxinen oder Proteoglykanen):
- Transkriptionsfaktoren werden aktiviert.
- Der Prozess führt zur Synthese von proinflammatorischen Zytokinen und Zelloberflächenmolekülen, was letztendlich zu einer schnellen angeborenen Immunantwort führt.
TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 und TLR6 erkennen mikrobielle Zellwandkomponenten:
- TLR4 erkennt Lipopolysaccharide (Abkürzung: LPS) in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (Beteiligung beim septischem Schock Schock Schock: Überblick).
- TLR4 bindet an virale Hüllproteine.
- TLR5 erkennt Geißeln von begeißelten Bakterien.
- TLR1, TLR2 und TLR6 erkennen Lipoproteine.
TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 und TLR10 liegen zytoplasmatisch vor:
- Erkennen von Organismen stammende Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
- Endogene Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren → an Autoimmunität Autoimmunität Autoimmunität beteiligt
TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 und TLR9:
- Triggern Sie die Produktion von Typ-1-Interferon (Abkürzung: IFN) (z. B. IFN-α, IFN-β)
- Antivirale Aktivität

Übersicht verschiedener TLRs

**Tabelle: Verschiedene TLRs**
Toll-like-Rezeptor	Lokalisierung	Ligand	Herkunft des Liganden
TLR1	Plasmamembran	Triacyl-Lipoproteine	Bakterien
TLR2	Plasmamembran	Lipoprotein	Bakterien, Viren, Parasiten
TLR3	Endolysosom	dsRNA	Viren
TLR4	Plasmamembran	LPS	Bakterien, Viren
TLR5		Geißeln	Bakterien
TLR6		Diacyl-Lipoprotein	Bakterien, Viren
TLR7, TLR8	Endolysosom	ssRNA	Viren, Bakterien
TLR9		CpG-Inseln	Viren, Bakterien, Protozoen
TLR10		Unbekannt	Influenzavirus, Listeria monocytogenes

dsRNA: doppelsträngige RNA (engl. double-stranded RNA)
LPS: Lipopolysaccharid
ssRNA: einzelsträngige RNA (engl. single-strandend RNA)
CpG: Cytosin-Phosphat-Guanin

Pattern recognition receptors (PRRs) — Pattern-recognition Rezeptoren (PRRs):
Phagozytierende Zellen enthalten PRRs, die in der Lage sind, verschiedene Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs) zu erkennen. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) (als grüne Strukturen dargestellt), die eine Subform der PRRs sind, erkennen verschiedene mikrobielle Komponenten, einschließlich Lipopeptide, Geißeln oder Proteoglykane. Die PRRs liegen auf der Plasmamembran oder intrazellulär vor.
Wenn ein PRR ein PAMP erkennt, wird ein Signal an den Zellkern gesendet, das Gene aktiviert, die an der Phagozytose, der Zellproliferation, der verstärkten intrazellulären Abtötung und der Produktion und Sekretion von antiviralen Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen beteiligt sind.
Bild von Lecturio.

RLRs

Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
RIG-I
Erkennen viraler Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
Aktivierte RLRs steigern die Synthese von IFN-α und IFN-β, was die Reaktion auf eine Virusinfektion erhöht.

NLRs

Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
nucleotide-binding oligomerization domain (engl. Akronym: NOD)
Erkennen die Strukturen bakterieller Proteoglykane Proteoglykane Chemie der Kohlenhydrate und Muramyl-Dipeptide
Beteiligt an der Abwehr des Wirts gegen Viren, Parasiten, Pilze und intrazelluläre Bakterien (z.B. Listerien Listerien Listeria-Monocytogenes-Infektion (Listeriose))
Caspase-1-Aktivierung: proinflammatorische Zytokine ↑, erleichtert Pyroptose oder den inflammatorischen Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
Agieren synergetisch mit TLRs

CTLs

Exprimierung auf der Zelloberfläche mit einer assoziierten Transmembrandomäne
Erkennen Kohlenhydratreste an Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen:
- Bakterien und Hefen haben Mannan auf der Oberfläche (Polysaccharid, welches beim Menschen nicht vorkommen).
- Mannan-bindendes Lektin (engl. Akronym: MBL) (auch bekannt als Mannose-bindendes Protein):
  - Gefunden in dendritischen Zellen und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, die Mannose in Mikroben binden
  - Aktiviert Komplementfaktoren
  - Opsonin-verstärkende Phagozytose
- Dectin-1: erkennt β-Glucan in der Pilzzellwand (z.B. Candida Candida Candida/Candidose)
Auch verantwortlich für die Erkennung von körpereigenen Proteinen nekrotischer Wirtszellen

Sezernierte und zirkulierende PRRs

Sezernierte und zirkulierende PRRs umfassen viele Proteine Proteine Proteine und Peptide (z.B. AMP, Lektine, Kollektine).

AMPs

Sezernierte PRRs: kurze, positiv geladene Peptide Peptide Proteine und Peptide mit natürlicher antimikrobieller Aktivität
Gegen Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen aktiv
Vor allem auffindbar:
- Innerhalb neutrophiler Granula
- In Sekreten von Epithelzellen, die Haut- und Schleimhautoberflächen bedecken
Hauptfunktionen:
- Kationische AMPs werden elektrostatisch von der negativ geladenen Bakterienoberfläche (Phospholipidmembran) angezogen.
- Wechselwirkung zwischen Peptiden und der mikrobiellen Membran führt zu:
  - Störung und Permeabilisierung der mikrobiellen Membran
  - Bakterielles Absterben
- AMPs stören zelluläre Prozesse:
  - DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA/ RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/Proteinsynthese
  - Enzymatische Aktivität
  - Zellwandsynthese
- Immunmodulatorische Wirkung:
  - Stimulation von Chemotaxis
  - Regulierung einer übermäßigen proinflammatorischen Reaktion (z.B. TLR-Aktivität, Zytokinproduktion), um Schäden für den Wirt zu vermeiden
  - Regulierung kommensaler Mikroorganismen durch Beschränkung der Besiedlung und Abwehr opportunistischer Bakterien

Arten von AMPs

Defensine:
- Kurze Peptide Peptide Proteine und Peptide mit 3 Disulfidbrücken (Schutz vor Proteaseaktivität)
- α-Defensine:
  - Vorkommen in neutrophilen Granula und intestinalen Paneth-Zellen
  - Können Mikroben direkt oder indirekt durch Einfangen in Netzen abtöten
- β-Defensine:
  - Weit verbreitet auf Epitheloberflächen (z.B. Atemwege, Magen-Darm-Trakt)
  - Trauma oder Infektion erhöht die Produktion
Cathelicidine:
- LL-37: C-terminales Peptid des cathelicidin antimicrobial peptide Peptide Proteine und Peptide (engl. Akronym: CAMP) aus Neutrophilen und Epithelzellen, induziert durch Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
- Spielen eine Rolle bei der Wundheilung Wundheilung Wundheilung, Angiogenese und Abbau abgestorbener Zellen
- Neutralisierende Aktivität gegen LPS
Andere AMPs:
- Im Auge exprimierte AMPs:
  - C-terminale Fragmente von Keratin
  - Lysozym
  - Lactoferrin
  - Lipocalin
- In den Harnwegen exprimierte AMPs:
  - Lipocalin 2: wirkt uropathogenen Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli entgegen
  - Uromodulin: ein Protein, das an die Pili von Bakterien bindet, das Anhaften von Bakterien verhindert und das Wegspülen durch den Urin erleichtert
- Hepcidin:
  - Reguliert den Eisenstoffwechsel (Eisenaufnahme und -verteilung über die Nahrung)
  - Relevante Wirkung gegen eisenabhängige Organismen wie Malaria Malaria Malaria, Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose und HIV-1

Antibakterielle Oligosaccharide Oligosaccharide Chemie der Kohlenhydrate

Vorkommen in Muttermilch: Schutz für Neugeborene
Oligosaccharide Oligosaccharide Chemie der Kohlenhydrate bauen Biofilme ab, die von Bakterien als Schutz genutzt werden.

Lektine

Proteine Proteine Proteine und Peptide, die an mikrobielle Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate binden und den Lektin-Komplement-Weg auslösen
Beispiele:
- Galectin: unterbricht die Bakterienmembran, hemmt die Replikation des Influenzavirus und führt zur Zellapoptose
- MBL: identifiziert Mannosereste und opsonisiert; Aktivierung des Komplementsystems

Collectine

Eine Gattung von Lektinen mit kollagenähnlichen Proteinen
Binden an mikrobielle Kohlenhydrat- oder Lipidmoleküle
Funktionen:
- Aktivierung Komplementsystem
- Opsonisierung
- Lyse mikrobieller Organismen
Zu dieser Gattung gehören:
- C1q
- MBL: ein von der Leber Leber Leber produziertes Kollektin und Akute-Phase-Protein
- Surfactant-Proteine A und D:
  - Produziert von alveolären Typ-II-Zellen
  - Hauptbestandteil von Lungensurfactant (hält Alveolen offen)

Pentraxine

Gekennzeichnet durch die C-terminale Pentraxin-Domäne mit 5 Untereinheiten
Funktion: aktiviert den klassischen Komplementweg mit mikrobieller Lyse und Opsonisierung
Die Proteinfamilie umfasst:
- CRP: ein klassisches Akute-Phase-Protein (bei TLR-Aktivierung sezerniert oder als Wirkung proinflammatorischer Zytokine)
- Serum-Amyloid A (Abkürzung: SAA)-Komponente: steht im Zusammenhang mit Amyloidablagerungsstörungen wie Amyloidose Amyloidose Amyloidose und der Alzheimer-Krankheit
- Pentraxin 3 (PTX 3)

Komplementsystem

Auf die Erkennung von pathogenen Molekülen folgt die Reaktion des Immunsystems. Das Komplementsystem ist eine Immunreaktion, die kaskadenartig aktiviert wird, um Mikroben zu zerstören.

Komplementsystem

Wichtiger Bestandteil sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität
Besteht aus fast 60 Plasma- und Membranproteinen, wobei die Aktivierung sowohl in Immunzellen als auch im extrazellulären Raum stattfindet
C1q:
- Eine zirkulierende, zellassoziierte PRR
- Teil von C1: die 1. Komponente des Komplementsystems
- Bei Bindung durch einen Antikörper (fixiert an eine Mikrobe, einen Immunkomplex oder beschädigtes Gewebe) → wird die Komplementkaskade ausgelöst
Aktivierung über verschiedene Pfade möglich

Aktivierungswege

Die Komplementaktivierung erfolgt über unterschiedliche Wege (alle beginnen mit einem anderen initiierenden Molekül), aber alle produzieren C3b (das zentrale Molekül der Komplementkaskade):

Klassischer Weg (Aktivität durch den CH50-Test untersuchbar):
- Ausgelöst durch antigenbindende Antikörper (hauptsächlich IgG und IgM)
- C1 ist ein Komplex von C1q mit den 2 Proteasen: C1r und C1s (C1q + C1r + C1s):
  - Die C1q-Subkomponente bindet an den Fc-Teil des Antikörpers.
  - C1r aktiviert und spaltet C1s automatisch.
- C1s spaltet C4 und dann C2 → Fragmente von C4 und C2 (C4b bzw. C2b) → C3-Konvertase (C4b2b)
- C3-Konvertase spaltet C3 und produziert C3b (wirkt als Opsonin) und C3a (wirkt als Anaphylatoxin).
- C5-Konvertasen (C4b2b3b) werden aus gespaltenen Komponenten gebildet.
- C5-Konvertasen → spalten C5 → C5a (ein Anaphylatoxin) und C5b (initiieren den membrane attack complex [engl. Akronym: MAC])
Lektin-Weg:
- Auch als Mannan- und Mannose-Bindungsweg bekannt
- Ausgelöst durch Lektine ( Proteine Proteine Proteine und Peptide, die repetitive Muster von Kohlenhydraten erkennen [z.B. Mannose, N-Acetylglucosamin/GlcNAc])
- MBL bindet an Mannose.
- Führt zur Spaltung von C4 und C2 durch MBL-assoziierte Serinproteasen (MASPs) (ähnlich wie C1s und C1r) → C3-Konvertase (C4b2b)
- Die Kaskade setzt sich als klassischer Weg fort.
Alternativer Weg:
- Antikörper oder Lektine werden zur Aktivierung nicht benötigt.
- Abhängig von der ständigen Anwesenheit von C3 in geringen Mengen im Kreislauf („C3-Tickover“)
- Tickover tritt mit einer Rate von 1 % pro Stunde im Blut auf, wobei C3 auf gesundem Gewebe landet oder mit Krankheitserregern oder Ablagerungen in Kontakt kommt:
  - Auf gesundem Gewebe bleibt C3 inaktiviert.
  - Ohne Ziel wird C3 abgebaut.
  - C3 wird aktiviert, wenn es auf Krankheitserreger oder Zelltrümmer trifft.
- Aktiviertes C3 bindet Faktor B → gebundener Faktor B wird von Faktor D lysiert → produziert Ba (freigesetzt) und Bb → bildet C3-Konvertase (C3bBb)
- C3-Konvertase (C3bBb) wird durch Properdin stabilisiert → C3bBbP
- C3-Konvertase spaltet weiterhin mehr C3 zu C3b → Amplifikations-Wiederholungen führen zu großen Ablagerungen von C3b auf dem Ziel
- C5-Konvertase wird gebildet (C3bBb3b) und C5 wird anschließend gespalten.
Aus aktivierten Signalwegen produzierte Effektoren:
- Anaphylatoxine: C3a, C4a und C5a (C5a erleichtert auch die Chemotaxis von Neutrophilen)
- Opsonin: C3b
- MAC: C5b bis C5b-9 (Zytolyse)
Inhibitoren regulieren die Komplementaktivierung von körpereigenen Zellen:
- Abklingbeschleunigungsfaktor (CD55)
- C1-Inhibitor (C1-INH)

Complement initiation pathways — Die Aktivierung der verschiedenen Komplement-Wege führt zum zugrundeliegenden abtötenden Weg:
Die grünen Kästchen nennen die Wege; Bestandteile des Komplementsystems sind an den Pfeilen angegeben. Der klassische Aktivierungsweg wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe (Ag-Ab-Komplexe), die vom C1q-Komplex mit C1r und C1s erkannt werden, aktiviert. Die Proteasen C1r und C1s spalten C4 und C2, um die für den Klassischen Weg typische C3-Konvertase C4b2b zu erhalten. Der Lektin-Weg wird durch das Binden von MBL oder Ficolinen an Kohlenhydrate auf der Zielmembran ausgelöst.
Die MBL-associated serine proteases (engl. Akronym: MASPs) spalten dann C4 und C2, um die the C3-Konvertase C4b2b zu bilden. Der alternative Weg wird ausgelöst, wenn geringe Mengen des Proteins C3b unmittelbar an Pathogene, Fremdmaterial oder beschädigte Gewebe bindet. Durch die Verbindung mit Faktor B wird C3bB gebildet. Faktor B wird von Faktor D gespalten, sodass die C3-Konvertase (C3bBb) des Alternativen Wegs entsteht. Sie wird vom Properdin stabilisiert. C3b opsoniert Ziele für die Phagozytose und B-Zell-Antwort.
Alle drei Aktivierungswege laufen dahingehend zusammen, dass C3 durch individuelle Konvertasen gespalten wird, um das Anaphylatoxin C3a und noch wichtiger C3b zu bilden, welches die C5-Konvertasen (C4b2a3b und C3bBb3b) bildet. Die C5-Konvertasen spalten daraufhin C5 in C5a und C5b. Die Anaphylatoxine C3a, C4a, und C5a binden/aktivieren Immunzellen und führen zur Kontraktion glatter Muskulatur über die Rezeptoren C3aR und C5aR. Der membrane attack complex (engl. Akronym: MAC) bildet sich, wenn C5b an C6, C7, C8, und multiples C9 bindet. Der MAC bildet Poren in der Membran, welche den Zelltod durch die Folgen der Osmose bewirkt.
Bild von Lecturio.

Hauptfunktionen

Letztendlich zielen alle Komplementwege darauf ab, Mikroben und Zelltrümmer/apoptotische Zellen zu eliminieren:

Anaphylatoxine (C3a–C5a) verursachen:
- Chemotaxis (führt Leukozyten zu Entzündungsherden)
- Freisetzung von Mediatoren (z.B. Histamin aus Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems)
- Aktivierung nicht-immunogener Zelltypen (einschließlich Epithel- und Endothelzellen)
- Kontraktion der glatten Muskulatur
- Erweiterung der Blutgefäße und Exsudation von Plasma Plasma Transfusionsprodukte/Zellen
Opsonisierung durch Identifizierung von Fremd- und beschädigtem Eigenmaterial, was Folgendes ermöglicht:
- Die sofortige Abtötung des opsonisierten Ziels
- Transport zu Gewebemakrophagen in Leber Leber Leber oder Milz Milz Milz durch Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
- Aktivierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen (führt zur Antigenproduktion und immunologischem Gedächtnis)
Zelllyse über den MAC eliminiert Ziele:
- Störung der Integrität der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran (über porenbildende Proteine Proteine Proteine und Peptide)
- Bakterielle Zelllyse

Zytokine

Zytokine sind lösliche Proteine Proteine Proteine und Peptide, die von verschiedenen Zellen freigesetzt werden, und wie das Komplementsystem überlappende Rollen in der angeborenen und adaptiven Immunität spielen.

Wichtige Zytokine

Wirkung in Bezug auf die Zielzelle:
- Autokrin (Zielzelle ist dieselbe Zelle, die das Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort abgibt)
- Parakrin (nahe Zielzelle)
- Endokrin ( Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort wird in den Kreislauf ausgeschüttet, um auf ein entferntes Ziel zu wirken)
Allgemeine Übersicht über die wichtigsten Funktionen:
- Entzündliche Zytokine als frühe Reaktion auf eine Infektion (vermittelt Fieber Fieber Fieber und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock):
  - Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ( TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF))-ɑ
  - Interleukin-1 (IL-1)
  - Interleukin-6 (IL-6)
- Chemotaxis: Interleukin-8 (IL-8)
- T-Zell-Proliferation und Aktivierung: Interleukin-2 (IL-2)
- Th2-Differenzierung und -proliferation: Interleukin-4 (IL-4)
- Wechsel der B-Zell-Klasse zu IgE und IgG: IL-4
- Wechsel der B-Zell-Klasse zu IgA: Interleukin-5 (IL-5)
- Entzündungshemmend (schwächt die Immunantwort ab): Interleukin-10 (IL-10), transforming growth factor (TGF)-β
- Antivirale ( DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA/RNA-Virus) Aktivität: IFN-ɑ, IFN-β, IFN-ɣ
Wichtigste Ursprünge:
- Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems sezernieren: IL-1, IL-6, IL-8, Interleukin-12 (IL-12), TNF-ɑ
- Alle T-Zellen T-Zellen T-Zellen sezernieren: IL-2, Interleukin-3 (IL-3)
- Th1-Zellen sezernieren: IFN-ɣ
- Th2-Zellen sezernieren: IL-4, IL-5, IL-10

Übersicht der Zytokine

**Tabelle: Zytokine**
Zytokine	Ursprung	Funktion und Aktivität
IL-1	Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelzellen	Fieber Fieber Fieber, akute Entzündung Entzündung Entzündung, Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock Hochregulierung Adhäsionsmoleküle Neutrophilen-Rekrutierung Osteoklasten-aktivierender Faktor
IL-2	T-Zellen T-Zellen T-Zellen	T-Zell-Aktivierung T-Zell-Aktivierung Zellen des erworbenen Immunsystems und -proliferation NK-Zellproliferation und -aktivierung
IL-3	T-Zellen T-Zellen T-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems	Hämatopoese-Vorläufer-Stimulation
IL-4	T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems	Th2-Differenzierung und -proliferation B-Zell-Reifung und Klassenwechsel zu IgE und IgG
IL-5	T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems	Wachstum und Differenzierung von Eosinophilen B-Zell-Wachstum, Klassenwechsel zu IgA
IL-6	Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelzellen	Fieber Fieber Fieber, Produktion von Akute-Phase-Proteinen T- und B-Zell-Wachstum
IL-7	Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, Thymus-Epithelzellen	Differenzierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen, T-Zellen T-Zellen T-Zellen und NK-Zellen
IL-8	Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen	Chemotaktischer Faktor für Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Angiogenese
IL-9	T-Zellen T-Zellen T-Zellen	Vermehrung von Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems T-Zell-Wachstum
IL-10	Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Keratinozyten, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems	Antiphlogistikum Abschwächung der Immunantwort (Zytokine ↓, hemmt T-Zellen T-Zellen T-Zellen und NK-Zellen)
IL-11	Stromazellen des Knochenmarks	Produktion von Akute-Phase-Proteinen Bildung und Reifung von Megakaryozyten ↑
IL-12	Aktiviert Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Dendritische Zellen, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems	Bildung von Th1-Zellen IFN-ɣ
IFN-ɣ	T-Zellen T-Zellen T-Zellen, NK-Zellen	Reguliert die Aktivierung von Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und NK-Zellen Aktiviert Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems → Granulome
TNF-ɑ	Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems, NK-Zellen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Fibroblasten, Thymus-Epithelzellen	Proinflammatorisch Capillary leak Leukozyten-Rekrutierung und Zytotoxizität Kachexie bei Krebs
TGF-β	In den meisten Zellen	Antiphlogistikum

Abkürzungen:
IL: Interleukin
IFN: Interferon
NK: natürlicher Killer
Th2: Typ 2 T-Helfer
TNF: Tumornekrosefaktor
Hinweis: Die Liste ist nicht vollständig, aber die wichtigen Zytokine sind enthalten.

Mikrobielle Abtötung

Nach der Pathogenerkennung und Rekrutierung von Immunzellen (mit koordinierter Hilfe von Komplementen und Zytokinen) werden körpereigene Strategien zur Eliminierung der Pathogenen umgesetzt.

Elimination von Krankheitserregern

Phagozytose:
- Phagozyten: Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, dendritische Zellen
- Die Anheftung erfolgt entweder durch die Erkennung von PRRs oder wird durch Opsonine vermittelt.
- Es folgt ein Einschluss des Erregers in ein Vesikel
- Die Fresszelle bildet eine Pseudopode, die sich um den Erreger wickelt und zu einem abgeschnürten Membranbläschen (Phagosom) wird.
- Ein Phagolysosom entsteht, wenn das Phagosom mit einem Lysosom verschmilzt.
- Mikrobielle Abtötungsmechanismen:
  - Die Ansäuerung innerhalb des Phagolysosoms wirkt bakteriostatisch oder bakterizid.
  - pH ↓ aktiviert pH-abhängige, hydrolytische, lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme (verdaut den Erreger)
  - Antimikrobielle Peptide Peptide Proteine und Peptide
  - Produktion giftiger Stickstoff- und Sauerstoffspezies (respiratorischer oder oxidativer Burst)
- Wenn der Erreger zerstört ist, erleidet der Phagozyt eine Apoptose (z.B. Eiter) oder die Abbauprodukte werden durch Exozytose eliminiert.
Andere Eliminationsstrategien (wenn der Erreger nicht phagozytiert wird):
- Große Krankheitserreger (z.B. Nematoden) können nicht aufgenommen werden:
  - Zellgruppen ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems) umgeben den Erreger.
  - Defensine, lysosomale und andere toxische Stoffe werden freigesetzt (Degranulation), um den Erreger ausreichend zu eliminieren.
- Immunzellen töten die Krankheitserreger oder infizierten Zellen ab (z.B. setzen Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems extrazelluläre Fallen für Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems (NETs) frei, NK-Zellen induzieren Apoptose).

The stages of phagocytosis — Die Stadien der Phagozytose:
Einschluss eines Pathogens, Bildung eines Phagosoms, Verdauung des pathogenen Partikels im Phagolysosom, Ausstoßen von unverdautem Material aus der Zelle
Bild von Lecturio.

Oxidativer Burst

Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus verschiedenen Zellen (z.B. Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems)
Der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidase-Komplex reduziert O₂ zu einem freien Sauerstoffradikal (Superoxidanion (O₂• ^– )) und dann zu Wasserstoffperoxid (H₂O₂).
Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems (unter Verwendung von Myeloperoxidase) kombinieren H₂O₂ mit Cl ^– → Hypochlorit (HOCl•), was zur Zerstörung der Bakterien beiträgt
Myeloperoxidase enthält ein Hämpigment, das in Sekreten (z.B. Schleim und Sputum) oder Eiter eine grüne Farbe erzeugt.

Respiratory burst initiated by the NADPH oxidase complex — Oxidativer Burst, ausgelöst durch den NADPH-Oxidase-Komplex:
Der Phagozyten-NADPH-Oxidase-Komplex wird aktiviert, wodurch O₂ zu einem freien Sauerstoffradikal (Superoxidanion (O₂•^–)) und dann zu H₂O₂ reduziert wird. Neutrophile und Monozyten (unter Verwendung von Myeloperoxidase) kombinieren H₂O₂ mit Cl^–, um Hypochlorit (HOCl•) zu produzieren, das hilft, die Bakterien zu zerstören.
Bild von Lecturio.

Klinische Relevanz

Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem (C1-Esterase-Inhibitor-Mangel): verursacht durch einen Mangel oder eine Dysfunktion von C1-INH, einem Protein, das den klassischen Weg der Komplementaktivierung reguliert. Die Erkrankung ist durch einen erhöhten Bradykinin-Spiegel gekennzeichnet, der zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt. Zu den Symptomen zählen wiederkehrende Angioödeme (Schwellungen von Gesicht, Lippen und Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge). Auch der Magen-Darm-Trakt kann betroffen sein (Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter). Die Diagnose beinhaltet die Messung des Komplementfaktor-Spiegels (niedriger C4-Spiegel und verminderte Spiegel/Funktionalität von C1-INH). Die Behandlung umfasst die Applikation von gereinigtem, humanem C1-INH, Kallikrein-Inhibitoren und Bradykinin-Inhibitoren. ACE-Hemmer sind kontraindiziert.
C1q-Mangel: eine seltene Erkrankung, die entweder von fehlendem oder defektem C1q-Protein gekennzeichnet ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen in einem der drei für C1q kodierenden Gene verursacht und wird autosomal-rezessiv vererbt. In den meisten Fällen ist die Krankheit mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) verbunden. Andere klinische Manifestationen sind chronische Nierenerkrankungen, wiederkehrende Hautläsionen, chronische Infektionen und Alopezie Alopezie Alopezie. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Die Produktion von C1q kann durch allogene HSC-Transplantation wiederhergestellt werden.
Terminaler Komplementfaktorenmangel (C5–C9): eine genetische Erkrankung, die die MAC-Funktion beeinflusst. In den Vereinigten Staaten betreffen häufig Mängel C5, C6 oder C8; im Vereinigten Königreich vor allem C7 und C8, gefolgt von C5 und C6. Da die Zelllyse immer noch mit C5–C8 fortschreitet, verursacht ein Mangel an C9 weniger schwere Defekte. Der Mangel ist als niedriger/nicht nachweisbarer CH50-Titer erkennbar. Personen mit terminalem Komplementmangel haben ein Risiko für wiederkehrende Neisseria- Infektionen.
Septische Granulomatose Septische Granulomatose Septische Granulomatose: eine genetische Erkrankung, die durch Granulombildung und wiederkehrende, schwere bakterielle- sowie Pilzinfektionen gekennzeichnet ist. Eine defekte NADPH-Oxidase (verantwortlich für den oxidativen Burst) in Neutrophilen und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems führt zu einer gestörten Phagozytose. Infektionen betreffen häufig Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Leber Leber Leber. Dihydrorhodamin (DHR) 123 (ein neutrophiler Funktionstest) ist abnormal und die Gentypisierung bestätigt die Diagnose.
Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE): eine chronische, autoimmun-entzündliche Erkrankung, die zur Ablagerung von Immunkomplexen in Organen mit systemischen Manifestationen führt. Zu den Symptomen gehören Fieber Fieber Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Polyarthritis, Hautveränderungen (v.a. Schmetterlingserythem), Alopezie Alopezie Alopezie, kardiopulmonale, renale sowie neurologische Manifestationen. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden und Tests (z.B. anti-nukleäre Antikörper, SLE-spezifische Antikörper). Niedrige C4 und C3 werden in etwa 50 % der Fälle festgestellt, weil vorhandene Immunkomplexe den klassischen Komplementweg aktivieren. Das Krankheitsmanagement zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren und Organschäden zu verhindern. Zu den Behandlungsoptionen gehören Kortikosteroide, Hydroxychloroquin und Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva.

Quellen

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