Anti-HIV-Medikamente: Liste + Wirkmechanismen

Überblick

Antiretrovirale Medikamente

Klassifikation anhand der Zellzyklusphase des Retrovirus, in die das Medikament eingreift
Ziel: Störungen der Virusreplikation bei einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus ( HIV HIV Retroviren: HIV)
Standardtherapie: Kombination von mind. 3 Medikamenten

Virionstruktur von HIV HIV Retroviren: HIV

Virushülle enthält 2 Membranglykoproteine:
- Gp41 (Transmembranprotein)
- Gp120 (Oberflächlich/”Andockprotein”)
Matrixprotein p17: umgibt den Viruskern
Viruskern:
- Kapsidprotein p24
- 2 einzelsträngige, Ribonukleinsäure-Moleküle (engl. Abkürzung: RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA) positiver Polarität (d.h. in Leserichtung), die mit einem Nukleokapsid-Protein umhüllt sind
- Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme (Reverse Transkriptase, Integrase, Protease)

Replikationszyklus des HIV HIV Retroviren: HIV

Zielzellen: CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und dendritische Zellen
Eintritt in Zellen:
- Eindringen des Virion durch eine Verletzung/Eintrittspforte in der Schleimhaut
- Passage der Schleimhautbarriere und Suche nach Zielzellen
Replikation:
1. Membranfusion und Rezeptorbindung (Eintritt): Initiierung des Eintritts in eine Wirtszelle durch das Virion (virale RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA, reverse Transkriptase, Integrase und andere Proteine Proteine Proteine und Peptide transportierend)
  - Bindung des CD4- und eines Chemokin-Rezeptors (CCR5 auf Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, CXCR4 auf T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
    - Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems zielende Viren: R5-Stämme
    - T-Zellen T-Zellen T-Zellen zielende Viren: X4-Stämme
  - Bindung von gp120 an CD4- und Chemokinrezeptoren → Konformationsänderung → Freilegung der Fusionsdomäne an gp41
  - Annäherung und Verschmelzung der Virus- und Zellmembranen
2. Uncoating (Freisetzung der Virusgenoms und weiterer Proteine Proteine Proteine und Peptide) des Kapsidproteins, sobald das Virion sich im Zytoplasma befindet
3. Reverse Transkription: Durch Reverse Transkriptase vermittelte Synthese proviraler Desoxyribonukleinsäure Desoxyribonukleinsäure Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (engl. Abkürzung: DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA) aus viraler RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA
4. Integration: Transport viraler DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA in den Zellkern und Integration in die Wirts-DNA mittels Integrase
5. Replikation: Transkription viraler DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA, Erstellung mehrerer Kopien neuer HIV-RNA und Transport in das Zytoplasma
  - Neue HIV-RNA wird zum Genom Genom Grundbegriffe der Genetik neuer Viren
  - Weitere RNA-Kopien dienen der Herstellung neuer HIV-Proteine
6. Assembling (sinngemäß: Zusammenbau): Neue virale RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA + Proteine Proteine Proteine und Peptide + Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme wandern an die Zelloberfläche und bilden ein nicht infektiöses Partikel.
7. Knospung und Reifung:
  - Ausknospung von Virusbestandteilen (virale RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA + Proteine Proteine Proteine und Peptide) an der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran aus der Wirtszelle heraus → unreifes HIV HIV Retroviren: HIV
  - Spaltung neu synthetisierter Polyproteine durch virale Protease → reifes HIV HIV Retroviren: HIV → Freigabe in den Körperkreislauf durch Lyse der Wirtzelle

HIV-Replikationszyklus — Replikationszyklus des HIV:
1. Virion bindet den CD4-Rezeptor und einen Chemokinrezeptor → Konformationsänderung → ermöglicht Fusion von Virion und der Wirtszelle
2.Uncoating (Freisetzung der Virusgenoms und weiterer Proteine) des Kapsidproteins, sobald das Virion sich im Zytoplasma befindet
3. Durch Reverse Transkriptase vermittelte Synthese proviraler DNA aus viraler RNA
4. Transport viraler DNA in den Zellkern und Integration in die Wirts-DNA mittels Integrase
5. Transkription viraler DNA, Erstellung mehrerer Kopien neuer HIV-RNA und Transport in das Zytoplasma + neue HIV-RNA wird zum Genom neuer Viren + Zytokinaktivierung der Zelle
6. Migration neuer viraler RNA + Proteine + Enzyme an die Zelloberfläche und Ausbildung nicht infektiöser Partikel.
7. Ausknospung von Virusbestandteilen (virale RNA + Proteine) an der Zellmembran aus der Wirtszelle heraus → unreifes HIV. Spaltung neu synthetisierter Polyproteine durch virale Protease → reifes HIV → Freigabe in den Körperkreislauf durch Lyse der Wirtzelle
Bild von Lecturio.

Hauptklassen antiretroviraler Medikamente

**Tabelle: Hauptklassen antiretroviraler Medikamente**
Medikamentengruppe	Wirkmechanismus
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren NRTIs: Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren NtRTIs: Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren NNRTIs: Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren	Störung der Translation viraler RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA Beeinflussung der reversen Transkription
Integrase-Inhibitoren (INIs)	Verhinderung die Insertion des viralen Genoms in die Wirts-DNA Beeinflussung der Integration
Protease-Inhibitoren (PIs)	Verhindern die Spaltung von Proenzymen, die für die Herstellung infektiöser Viruspartikel notwendig sind Beeinflussung der Knospung und Reifung
Entry-Inhibitoren: CCR5-Antagonisten Fusionsinhibitoren Bindungsinhibitoren	Hemmung der Virionbindung an gp120 (Bindungs-Inhibitor) oder CCR5-Rezeptor (CCR5-Antagonist) und Fusion der Zellmembranen von HIV HIV Retroviren: HIV und der CD4-Zelle (Fusionsinhibitor) Beeinflussung des Eintritts des Virus
Post-Attachment-Inhibitoren	Bindet CD4-Moleküle, verhindert den Eintritt, aber nicht die Bindung

HIV-Medikamentenklassen — Schematische Beschreibung des Wirkmechanismus der 4 Klassen antiretroviraler Medikamente gegen HIV:
Fusions- oder Entry-Inhibitoren: stören die Bindung, Fusion oder den Eintritt des HIV-Virions
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: stören die Translation von viraler RNA in DNA
Integrase-Inhibitoren: verhindern die Insertion des viralen Genoms in die Wirts-DNA
Protease-Inhibitoren: Verhindern die Spaltung von Proenzymen, die für die Herstellung infektiöser Viruspartikel notwendig sind
Bild: „*HIV-drug-classes*“ von Thomas Splettstoesser. Lizenz: CC BY 3.0, bearbeitet von Lecturio.

Therapieversagen einer antiretroviralen Therapie

Unter fortlaufender Therapie anhaltend erhöhte Plasma-HIV-RNA-Spiegel bei Patient*innen, bei denen zuvor kein Virus nachweisbar war
Prädiktiv für eine Resistenz gegen 1 oder mehrere Medikamente der Therapie
Änderung des Regimes notwendig (Einführung einer neuen Medikamentenkombination)

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Medikamente

NRTIs:
- Zidovudin (ZDV)
- Lamivudin (3TC)
- Abacavir (ABC)
- Emtricitabin (FTC)
NtRTI (Tenofovir, das einzige Nukleotid-Analogon):
- Tenofovir-Alafenamid (TAF)
- Tenofovir-Disoproxilfumarat (TDF)
NRTIs, die nicht länger empfohlen werden (Deutsch-Österreichische Leitlinie, Stand 2020):
- Didanosine (ddI): Laktatazidose, Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis
- Stavudine (d4T): Laktatazidose, Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis

Wirkmechanismus

Führen zu Kettenabbrüchen proviraler DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (Fehlen einer 3′-Hydroxygruppe, sodass keine weiteren Nukleotide angehangen werden können)
Kompetitive Bindung an die Desoxynukleotidtriphosphat (dNTP)-Bindungsstelle der reversen Transkriptase → Ende der Elongation

Nebenwirkungen

Mitochondriale Toxizität:
- Keine Beeinflussung der humanen DNA-Polymerase α und β durch intrazelluläre Triphosphate der NRTIs
- Hemmung humanen DNA-Polymerase γ (mitochondriales Enzym) durch einige intrazelluläre Triphosphate der NRTIs → Toxizität durch Hemmung der mitochondrialen DNA-Synthese
- Manifestation als:
  - Lipodystrophie: abnorme Fettverteilung
  - Steatosis hepatis
  - Periphere Neuropathie
  - Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis
  - Laktatazidose (v.a. Zidovudin)
- Didanosin, Stavudin: Risiko einer mitochondrialen Toxizität ↑ (vor allem in Wechselwirkung mit anderen Medikamenten)
- Phosphoryliertes Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir haben keinen Einfluss auf die humane DNA-Polymerase γ (keine mitochondriale Toxizität)
Knochenmarksuppression: Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Neutropenie Neutropenie Neutropenie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
Gastrointestinal (GI): Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), akute cholestatische Hepatitis
Unruhe, Kopfschmerzen, Myalgie und Insomnie Insomnie Insomnie/Schlaflosigkeit

Wichtige Fakten

NRTIs: für HIV-1- und HIV-2-Infektionen
NRTIs sind Prodrugs: müssen triphosphoryliert werden, um aktiviert zu werden
NtRTI (Tenofovir): müssen diphosphoryliert werden, um aktiviert zu werden
Metabolisierung und Elimination:
- Tenofovir: lange Plasmahalbwertszeit (17 Stunden)
- Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovir: renale Ausscheidung der Muttersubstanz
- Zidovudin, Abacavir: Leber Leber Leber (Glukuronidierung)
Resistenz: schnell, insbesondere bei Anwendung als Einzelwirkstoff

Überblick über NRTIs und NtRTIs

**Tabelle: NRTIs und NtRTIs**
Medikament	Nebenwirkungen	Wechselwirkungen/Kontraindikationen
Zidovudin (ZDV): Erstes ARV-Medikament gegen HIV HIV Retroviren: HIV Plazentagängig (verhindert Mutter-Kind-Transmission)	Laktatazidose, Hepatomegalie, Steatosis hepatis Knochenmarksuppression: Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Neutropenie Neutropenie Neutropenie GI: Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Diarrhö Kopfschmerzen, Myopathie, Insomnie Insomnie Insomnie/Schlaflosigkeit, Nagelhyperpigmentierung Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus, akute Hepatitis mit Cholestase	Azol-Antimykotika, Valproinsäure Valproinsäure Antikonvulsiva der ersten Generation und Atovaquon erhöhen den Plasmaspiegel Vorsicht bei Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Neutropenie Neutropenie Neutropenie, Leberfunktionsstörung (Dosisanpassung notwendig)
Emtricitabin (FTC): strukturell Lamivudin ähnlich	Minimale Toxizität Palmoplantare Hyperpigmentierung, Kopfschmerzen, Diarrhö, Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme Schwere Hepatitis bei HBV-Patient*innen, wenn Medikation abgesetzt wird	Nicht mit Lamivudin kombinieren (Konkurrenz um intrazelluläre Phosphorylierung).
Lamivudin (3TC): wirksam gegen HBV	Generell gut verträglich Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis bei Kindern Schwere Hepatitis bei HBV-Patient*innen, wenn Medikation abgesetzt wird	Nicht mit Emtricitabin kombinieren (Konkurrenz um intrazelluläre Phosphorylierung).
Abacavir (ABC)	Überempfindlichkeitsreaktion (letaler Verlauf möglich): Fieber Fieber Fieber, Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, Bauchschmerzen, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)	Kontraindiziert bei Patientinnen, die HLAB5701 positiv sind (Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion) Verbunden mit kardiovaskulären Ereignissen
Tenofovir (NtRTI): TAF und TDF (TAF: wirksam gegen das HBV)	GI-Symptome Nierenversagen (TDF > TAF), Fanconi-Syndrom, Knochendichte ↓ (TDF > TAF) Schwere Hepatitis bei HBV-Patient*innen, wenn Medikation abgesetzt wird	Gleichzeitige Einnahme von Didanosin kontraindiziert Senkt den Atazanavir-Serumspiegel

ARV: antiretroviral
GI: Gastrointestinal
HBV: Hepatitis-B-Virus
HIV: humanes Immundefizienz-Virus
TAF: Tenofovir-Alafenamid
TDF: Tenofovir-Disoproxilfumarat

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Medikamente

1. Generation:
- Efavirenz (EFV)
- Nevirapin (NVP): in den USA nicht zur Erstbehandlung von HIV HIV Retroviren: HIV empfohlen
2. Generation:
- Etravirin (ETR)
- Rilpivirin (RPV)
- Doravirin (DOR)

Wirkmechanismus

Nicht-kompetitive Inhibition der Reversen Transkriptase:

Direkte Bindung der reversen Transkriptase und somit Hemmung der viralen DNA-Synthese
Induktion einer Konformationsänderungen in der Enzymstruktur → Inaktivierung

Antivirale Medikamente Anti-HIV-Medikamente — Schematische Darstellung des Wirkmechanismus von NRTIs und NNRTIs:
A: NRTIs inhibieren die Elongation des viralen DNA-Genoms, indem sie natürlich vorkommende Nukleoside ersetzen und Kettenabbrüche herbeiführen.
B: NNRTIs binden direkt das Enzym reverse Transkriptase und verhindern direkt die Synthese viraler DNA.
NRTI: Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
NNRTI: Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
RNAseH: Ribonuklease H
Bild von Lecturio.

Nebenwirkungen

Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, GI-Symptome, Kopfschmerzen, Fieber Fieber Fieber
Hepatotoxizität (Erhöhung der Leberenzyme)

Wichtige Fakten

Anwendbar bei HIV-1-Infektion
Keine Auswirkung auf die DNA-Polymerase der Wirtszelle
Metabolisierung: Leber Leber Leber (durch Cytochrom P450 [CYP])
Gleichzeitige Anwendung starker CYP-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden
Resistenz:
- Arzneimittelresistenzrate: 2–8 %
- Medikamente der 1. Generation haben andere Resistenzprofile als Medikamente der 2. Generation.
- Nicht zur Monotherapie geeignet → sollte zur Vermeidung von Resistenzen mit anderen Medikamenten kombiniert werden

Überblick über NNRTIs

**Tabelle: NNRTIs**
Medikamente	Nebenwirkungen	Wechselwirkungen/Kontraindikationen
Etravirin (ETR): am häufigsten verwendete NNRTI bei resistenten HIV-Fällen	Ausschlag Brechreiz	Interaktion mit anderen antiretroviralen Medikamenten möglich (z.B. sollte die Maraviroc-Dosis bei Kombination verdoppelt werden)
Efavirenz (EFV)	ZNS bzw. psychoaktive Nebenwirkungen: Konzentration ↓, Schwindel, Dysphorie Ausschlag QT-Verlängerung Hepatitis	Bei Long-QT-Syndrom Long-QT-Syndrom Long-QT-Syndrom, Lebererkrankungen, psychiatrischen Erkrankungen vermeiden
Doravirin (DOR)	ZNS bzw. psychoaktive Nebenwirkungen ähnlich wie bei Efavirenz (jedoch viel seltener)	Anwendung mit Rifampin kontraindiziert (Doravirin-Exposition ↓)
Rilpivirin (RPV)	QT-Verlängerung Ausschlag Depressionen, Insomnie Insomnie Insomnie/Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen	pH-abhängige Resorption → sollte nicht mit PPIs, H2-Hemmern/ Antazida Antazida Antazida (Magensäure-neutralisierende Medikamente) verabreicht werden Sollte bei Long-QT-Syndrom Long-QT-Syndrom Long-QT-Syndrom vermieden werden
Nevirapin (NVP): keine Erstbehandlung therapienaiver Patient*innen (Toxizität ↑)	Lebernekrose Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme, schwere Hautreaktionen	Sollte bei Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung vermieden werden (Empfehlung USA) Sollte bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl > 250 Zellen/µl oder bei Männern > 400 Zellen/µl vermieden werden (jeweiliger Schwellenwert für Hepatotoxizität)

ZNS: zentrales Nervensystem

Protease-Inhibitoren

Medikamente

Darunavir (DRV)
Atazanavir (ATV)
Ritonavir (RTV)
Lopinavir (LPV): nicht zur Erstbehandlung von HIV HIV Retroviren: HIV
Fosamprenavir (FPV): nicht zur Erstbehandlung von HIV HIV Retroviren: HIV
Tipranavir (TPV): nicht zur Erstbehandlung von HIV HIV Retroviren: HIV
In den USA nicht mehr zur Verwendung empfohlen (HHS, 2019) und ich deutsch-österreichischer Leitlinie nicht vorkommend (Stand 2020):
- Indinavir (IDV)
- Nelfinavir (NFV)
- Saquinavir (SQV): in den USA eingestellt

Wirkmechanismus

Bindung an die HIV-1-Protease → Verhinderung der Spaltung → neue Virione unreif/nicht infektiös
Geboosterte Protease-Inhibitoren (PIs):
- Ziel: Inhibition der metabolischen Clearance von HIV-PIs (Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit und die Verlängerung der Plasmahalbwertszeit)
- Verwendete Medikamente/Booster:
  - Ritonavir (/r)
  - Cobicistat (/c): besser verträgliches Ritonavir-Analogon
- Wirkung:
  - Ermöglicht Reduzierung der Dosis und Häufigkeit der Einnahme
  - Erhöht die Medikamentenkonzentration

Nebenwirkungen

GI-Symptome: Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und Diarrhö
Dyslipidämien, Fettablagerungen oder metabolisches Syndrom Metabolisches Syndrom Metabolisches Syndrom
Lipodystrophie
Hepatotoxizität
Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis
Blutungen bei Hämophilie Hämophilie Hämophilie
PR-Intervall-Verlängerung

Wichtige Fakten

Wirksam gegen:
- HIV-1 und HIV-2
- Hepatitis C Hepatitis C Hepatitis-C-Virus
Metabolisierung:
- Weitgehend metabolisiert durch CYP 3A4 (außer Nelfinavir: CYP 2C19)
- Gleichzeitige Anwendung anderer potenter CYP-Induktoren oder -Inhibitoren sollte vermieden werden
Selten Resistenz

Überblick über Protease-Inhibitoren

**Tabelle: Protease-Inhibitoren**
Medikament	Nebenwirkungen	Wechselwirkungen/Kontraindikationen
Atazanavir (ATV)	Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen (indirekt), Cholestase/ Cholezystitis Cholezystitis Cholezystitis, verfälschte Leberfunktionsuntersuchungen Gefahr der Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis ↑ Geringeres Risiko einer Hyperlipidämie als andere Proteasehemmer	Einnahme mit Essen erhöht Aufnahme und Bioverfügbarkeit Vermeiden von PPIs, Antazida Antazida Antazida (Magensäure-neutralisierende Medikamente) (Reduktion der Atazanavir-Konzentration)
Darunavir (DRV)	GI-Symptome Hepatotoxizität Ausschlag	Verabreichung mit niedrig dosiertem Ritonavir/Cobicistat; Kombinationspräparat erhöht den Maraviroc-Spiegel (entsprechend dessen Dosisreduktion) Bei schwerer Lebererkrankung vermeiden
Ritonavir: Booster	GI-Symptome Parästhesien Lipidstoffwechsel-Störungen	Einer der potentesten bekannten Inhibitoren von CYP3A4 → Vermeidung von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite.
Lopinavir: mit Ritonavir kombiniert	GI-Symptome Lipidstoffwechsel-Störungen	Nicht zur Erstbehandlung (wegen Potenz und Toxizität)

GI: Gastrointestinal
PPIs: Protonenpumpeninhibitoren

Integrase-Inhibitoren

Medikamente

Raltegravir (RAL)
Elvitegravir (EVG)
Dolutegravir (DTG)
Bictegravir (BIC)

Wirkmechanismus

Bindung virale Integrase (verantwortlich für Integration viraler DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA in die Wirts-DNA der infizierten Zelle)
Inhibition der Bindung des Präintegrationskomplexes

Nebenwirkungen

In der Regel gut verträglich
Gewichtszunahme
GI-Symptome, Schwindel, Müdigkeit
Erhöht die Kreatinkinase (potenzielle Myopathie oder Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse)
Depression (Suizidgedanken)

Wichtige Fakten

Wirksam gegen HIV-1 und HIV-2
Bevorzugtes drittes Medikament für behandlungsnaive Patient*innen
Kein Einfluss aus Lipidstoffwechsel/Wirkung auf Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide → Option für Patient*innen mit koronarer Herzkrankheit
Metabolisierung:
- Raltegravir und Dolutegravir: Glukuronidierung
- Bictegravir: Clearence über Glukuronidierung und CYP
- Elvitegravir: geboostert mit Cobicistat (das über CYP metabolisiert wird) → Assoziation mit Arzneimittelwechselwirkungen ↑
Resistenz gegen Raltegravir oder Elvitegravir erhöht das Risiko einer Integraseresistenz
Gelegentlich Resistenz bei Dolutegravir, Bictegravir

Überblick über Integrase-Inhibitoren

**Tabelle: Integrase-Inhibitoren**
Medikamente	Nebenwirkungen	Wechselwirkungen/Kontraindikationen
Raltegravir (RAL)	In der Regel gut verträglich GI-Symptome am häufigsten Schwindel, Kopfschmerzen, potenzielle Myopathie, Depression (Suizidgedanken) Ausschlag	Enzyminduktoren (z.B. Rifampin) erhöhen Metabolisierung, indem die UDP-Glucuronosyltransferase induziert wird
Dolutegravir (DTG)	Leichte, reversible Kreatininerhöhung (Inhibition des renalen Transporters: OCT2)	Kontraindiziert bei Patient*innen mit Q148-Mutation Enzyminduktoren (z.B. Rifampin) erhöhen Metabolisierung, indem die UDP-Glucuronosyltransferase induziert wird
Elvitegravir (EVG): mit Cobicistat oder Ritonavir geboostert	GI-Symptome	Bislang nur als Fertigpräparat mit Tenofovir, Emtricitabin und Cobicistat (Arzneimittelwechselwirkungen ↑)
Bictegravir (BIC): Präparat mit Emtricitabin und TAF	Diarrhö Kopfschmerzen Gewichtszunahme	Einnahme mit Rifampin oder Dofetilid kontraindiziert

GI: Gastrointestinal
OCT2: organischer Kationentransporter-2
TAF: Tenofovir-Alafenamid
UDP: Uridin-5′-diphospho

Entry-Inhibitoren und Post-Attachment-Inhibitoren

Entry-Inhibitoren

CCR5-Antagonist: Maraviroc (MVC)
- Wirkmechanismus: Blockiert den CCR5-Korezeptor und behindert den Eintritt von HIV HIV Retroviren: HIV in die Wirtszelle
- Nebenwirkungen:
  - Hepatotoxizität
  - Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme oder systemische allergische Reaktionen
  - Husten, Infektionen der oberen Atemwege
  - Gelenkschmerzen
- Wichtige Fakten:
  - Wirksam gegen überwiegend CCR5-trope Viren (HIV-1)
  - Metabolisierung: Nieren Nieren Niere und Leber Leber Leber
  - In allen Therapieregimen, in denen Maraviroc mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln kombiniert wird, ist eine Dosisanpassung erforderlich.
  - Bei Kombination mit CYP3A-Inhibitoren → Maraviroc-Dosis niedriger; mit CYP3A-Induktoren → Maraviroc-Dosis ist höher
  - Resistenz, wenn Auftreten von Korezeptorwechseln (Verschiebung des Tropismus)
Fusionshemmer : Enfuvirtid (T-20)
- Wirkmechanismus: bindet gp41 des HIV HIV Retroviren: HIV und verhindert so die Fusion mit CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen
- Nebenwirkungen:
  - Komplikationen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Erythem, Verhärtung und Knötchen)
  - Erhöhte Inzidenz von Pneumonien
- Wichtige Fakten:
  - Wirksam gegen HIV-1-Infektion
  - Verabreichung als subkutane Injektion
  - Keine Inhibition/Beeinflussung von CYP (-Substraten)
Bindungsinhibitor: Fostemsavir (FTR)
- Wirkmechanismus:
  - Fostemsavir: ein Prodrug, das in Temsavir umgewandelt wird
  - Temsavir bindet gp120 und hemmt die Virionenanheftung an die T-Zelle des Wirts
- Nebenwirkungen:
  - Brechreiz
  - QT-Verlängerung
  - Erhöhung der Leberenzyme bei Patient*innen mit Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus/C möglich
- Wichtige Fakten:
  - Wirksam gegen HIV-1-Infektion
  - Starker CYP3A-Induktor, der Plasmaspiegel anderer Medikamente senkt
  - Erst seit 2021 in der EU zugelassen und noch nicht Gegenstand der Leitlinien

HIV-Eintrag in eine Wirtszelle — Schematische Darstellung des Viruseintritts und der durch Enfuvirtid und Maraviroc gehemmten Schritte:
Die trimere gp120-Untereinheit des viralen Glykoprotein-Hüllen-Komplexes bindet CD4 auf der Zielzelloberfläche und löst eine Konformationsänderung aus, die die Interaktionen mit Chemokinrezeptoren (in diesem Fall CCR5) bewirkt. Die trimere Transmembran-Untereinheit gp41 wird aktiviert, um die Membranfusion zu vermitteln, sodass der Inhalt des Virus in die Zelle eindringen kann. Maraviroc blockiert den CCR5-Korezeptor. Enfuvirtid bindet gp41 und verhindert so die Fusion.
Bild: „*HIV entry into a host cell*“ vom *Laboratory of Experimental Virology, Department of Medical Microbiology, Center for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA), Academic Medical Center, University of Amsterdam*. Lizenz: CC BY 2.0

Post-Attachment-Inhibitor

Medikament: Ibalizumab
Wirkmechanismus:
- Monoklonaler Antikörper
- Bindet das CD4-Molekül und blockiert den Eintritt von Virionen
Nebenwirkungen:
- Ausschlag
- GI-Symptome
- Schwindel
- Erhöhtes Kreatinin
Wichtige Fakten:
- Wirksam gegen HIV-1-Infektion
- Geeignet für Patient*innen mit Mehrfachresistenz
- Intravenöse Verabreichung (Initialdosis, danach 14-tägig)

Antiretrovirale Therapieschemata (ART)

Deutsch-Österreichische Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion (Stand: 2019)

Antiretrovirale Therapie (ART) empfohlen für:
- Unterdrückung Plasma-HIV-RNA
- Verbesserung der immunologischen Kompetenz
- Reduzierung HIV-assoziierter Komplikationen und Verlängerung der Lebenserwartung
- Verhinderung von Transmission
Die ART muss unmittelbar nach der Diagnose von HIV HIV Retroviren: HIV eingeleitet werden.
Eine Therapie muss lebenslang durchgeführt werden.
Basiskombination der kombinierten antiretroviralen Therapie (ART):
- Die ART besteht in der Regel aus einer klassischen Dreifach- oder dualen Therapie aus 2 NRTIs und entweder einem INI, einem NNRTI, einem mit Ritronavir geboostertem PI oder aus Lamivudin/Dolutegravir (Kombinationspräparat)
- Ein Präparat sollte immer liquorgängig sein
- Nukleosidanalagoga (je eine angegebene Kombination):
  - Tenofovir-Alafenamid + Emtricitabin (Nicht bei Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung oder Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose)
  - Tenofovir + Emtricitabin (selten Osteoporose Osteoporose Osteoporose und Niereninsuffizienz; Zurückhaltung bei Kombination mit geboosterten PI)
  - Abacavir /Lamivudin (Kombinationspräparat, vor Therapie HLA-B 5701-Screening, Vorsicht bei Virämie > 100.000 RNA-Kopien/ml und hohem kardiovaskulärem Risiko)
  - Alternativ: Tenofovir + Lamivudin (gemeinsame Gabe mit Doravirin)
- Kombinationspartner:
  - NNRTI:
    - Doravirin
    - Rilpivirin (nicht bei Virämie > 100.000 RNA-Kopien/ml)
  - PI:
    - Darunavir + 100 mg Ritonavir
    - Alternative: Atazanavir + 100 mg Ritonavir
  - Integrase-Inhibitoren:
    - Bictegravir
    - Dolutegravir
    - Raltegravir
    - Alternative: Elvitegravir

Deutsch-Österreichische Leitlinie zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung und bei HIV-exponierten Neugeborenen (Stand 2020)

Antiretrovirale Therapie Schwangerer

Behandlungsnaiven Schwangeren wird eine ART empfohlen.
Reduzierung der Transmissionswahrscheinlichkeit:
- ART während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung (spätestens ab 2. Trimenon)
- Bei Viruslast > 50 HIV-RNA Kopien/ml Empfehlung zum Stillverzicht
- Darunter partizipative Abwägung von Nutzen und Risiko
- Kombinationspartner 1:
  - Empfehlung:
    - Tenofovir-DF/Emtricitabin 300 mg/200 mg 1 x tgl.
    - Abacavir/Lamivudin 600 mg/300 mg 1 x tgl. (nicht bei HLA-B 5701 + Vorsicht bei Ausgangsviruslast >100.000 Kopien HIV-RNA/ml, wenn nicht in Kombination mit Dolutegravir)
  - Alternativen:
    - Zidovudin/Lamivudin 300 mg/150 mg 2x tgl. oder 250 mg + 150 mg als Einzelsubstanzen 2x tagl.
- Kombinationspartner 2:
  - NNRTI:
    - Empfehlung:
      - Rilpivirin 25 mg (+ Tenofovir/Emtricitabin als single tablet regimen) 1x tgl. (Nicht bei Ausgangsviruslast >100.000 Kopien HIV-RNA/ml)
    - Alternative:
      - Nevirapin 200 mg 2x tgl. (Dosierung in den ersten 2 Wochen 1 x 200 mg, dann 2 x 200 mg, zu anderen Dosierungen existiert keine Evidenz; Gefahr der Hepatotoxizität bei CD4 Zellen 250/µl vor Therapiebeginn.
  - PI:
    - Empfehlung:
      - Darunavir 600 mg + Ritonavir 100 mg 2 x tgl.
    - Alternative:
      - Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg 1 x tgl.
      - Lopinavir (mit Ritonavir geboostert) 400 mg/100 mg 2 x tgl.
  - Intergraseinhibitoren:
    - Empfehlung:
      - Raltegravir 400 mg 2 x tgl.
      - Dolutegravir 50 mg 1 x tgl. (erst ab 8. SSW)
Postpartal: Fortsetzen der Behandlung der Mutter

Antiretrovirale Therapie Neugeborener

Geringes Risiko einer perinatalen HIV-Transmission:
- Bei:
  - Müttern mit ART während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung mit guter Therapieadhärenz
  - Bestätigter HIV-RNA-Spiegel von < 50 Kopien/ml (virale Suppression) kurz vor der Geburt
- Medikamente für Neugeborene: Zidovudin für 4 Wochen
Hohes Risiko einer perinatalen HIV-Transmission:
- Bei:
  - Müttern ohne antepartale/intrapartale ART oder ausschließlich intrapartaler ART
  - Mütter ohne Virussuppression
  - Mütter mit akutem HIV HIV Retroviren: HIV während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung oder Stillzeit
- Intrapartum: i.v. Zidovudin bei HIV-RNA > 1000 Kopien/ml
- Bis 6 Wochen nach der Geburt (Therapie Neugeborener bei vermuteter Infektion):
  - Zidovudin + Lamivudin + Nevirapin
  - Zidovudin + Lamivudin + Raltegravir
Vermutete Exposition bei Neugeborenen:
- Bei:
  - Müttern, die bei der Geburt oder nach der Geburt mindestens einen positiven HIV-Test haben
  - Müttern, deren Neugeborene einen positiven HIV-Antikörpertest haben
- Gleiche Therapie wie bei mutmaßlicher HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS
Neugeborene mit HIV HIV Retroviren: HIV: ART mit Dreifachtherapie mit angepasster Dosis

Quellen

Fletcher, C., Bartlett, J., Mitty, J. (2020) Overview of antiretroviral agents used to treat HIV. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-antiretroviral-agents-used-to-treat-hiv (Zugriff am 11.01.2021)
Flexner C.W. (2017). Antiretroviral agents and treatment of HIV infection. Brunton L.L., & Hilal-Dandan R, & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw-Hill.
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/inline-files/AdultandAdolescentGL.pdf (Zugriff am 11.01.2021)
Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of Children Living with HIV. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/inline-files/pediatricguidelines.pdf (Zugriff am 13.01.2021)
Panel on Treatment of Pregnant Women with HIV Infection and Prevention of Perinatal Transmission. Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/inline-files/PerinatalGL.pdf (Zugriff am 13.01.2021)
Safrin, Sharon (2021) “Antiviral Agents.” Basic & Clinical Pharmacology, 15e Eds. Bertram G. Katzung, and Todd W. Vanderah. McGraw-Hill.
Herold, G. (2021) Innere Medizin 2021. De Gruyter. ISBN: 978-3-11-073889-6
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. Deutsch-Österreichische (S2k) Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion (2020). AWMF-Registriernummer 055-001. https://register.awmf.org/assets/guidelines/055-001l_Antiretrovirale_Therapie_der_HIV_Infektion__2021-06.pdf (Zugriff am 13.11.2022)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. Deutsch-Österreichische (S2k) HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2020). AWMF-Registriernummer 055-002. https://register.awmf.org/assets/guidelines/055-002l_S2k_HIV-Therapie-Schwangerschaft-und-HIV-exponierten_Neugeborenen_2020-10_01.pdf (Zugriff am 13.11.2022)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. Deutsch-Österreichische (S2k) Leitlinie zur medikamentösen Postexpositionsprophylaxe (PEP) nach HIV-Exposition (2022). AWMF-Registriernummer 055-004. https://register.awmf.org/assets/guidelines/055-004l_S2k_Medikamentoese-Postexpositionsprophylaxe-PEP-nach-HIV-Exposition_2022-06.pdf (Zugriff am 13.11.2022)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. Deutsch-Österreichische (S2k) Leitlinie zur HIV-Präexpositionsprophylaxe (2018). AWMF-Registriernummer 055-008. https://register.awmf.org/assets/guidelines/055-008l_S2k_HIV-Praeexpositionsprophylaxe_2019-01_01.pdf (Zugriff am 13.11.2022)
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. Deutsch-Österreichische (S2k) Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen (2019). AWMF-Registriernummer 048-011. https://register.awmf.org/assets/guidelines/048-011l_S2k_antiretrovirale_Therapie_der_HIV_Infektion_bei_Kindern_Jugendlichen_2019-12.pdf (Zugriff am 13.11.2022)