Antikoagulanzien: Wirkung und Indikationen

Antikoagulanzien

Antikoagulanzien sind Medikamente, die die Gerinnungskaskade hemmen. Die primären Klassen verfügbarer Antikoagulanzien umfassen Heparine, Vitamin-K-abhängige Antagonisten (z.B. Warfarin), direkte Thrombin-Inhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren. Antikoagulanzien werden unter anderem bei der Behandlung und Vorbeugung von thrombotischen und embolischen Erkrankungen einschließlich des kardioembolisch-ischämischen Schlaganfalls, akuten Koronarsyndroms und der venösen Thromboembolie verwendet. Patient*innen mit Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern oder Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien können eine lebenslange Antikoagulation benötigen. Dementsprechend sollten der Applikationsweg, die Arzneimittelinteraktionen, die Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und die Verfügbarkeit von Umkehrfaktoren bei der Auswahl der gerinnungshemmenden Therapie berücksichtigt werden.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Heparine

Vitamin-K-abhängige Antagonisten: Warfarin

Direkte Thrombinhemmer

Faktor-Xa-Inhibitoren

Unterbrechung und Beendigung der Antikoagulation

Klinische Relevanz

Quellen

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Überblick

Definition

Antikoagulanzien sind eine Klasse von Medikamenten, die die Gerinnungskaskade hemmen.

Allgemein

Antikoagulanzien sind indiziert zur Behandlung und Prophylaxe von thrombotischen Ereignissen, einschließlich:

Venöse Thromboembolie (VTE)
Arterielle Thrombose
- Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt (MI)
- Schlaganfall
Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern (AF)
Nach einem Herzklappenersatz
Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien

Wirkstoff

Es gibt mehrere Wirkstoffklassen von Antikoagulanzien:

Heparine:
- Unfraktioniertes Heparin (UFH)
- Niedermolekulare Heparine (NMH) bzw. fraktionierte Heparine
Vitamin-K-Antagonisten
Direkte Thrombinhemmer
Faktor-Xa-Inhibitoren:
- Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
- Indirekte Faktor-Xa-Inhibitoren

Physiologie: Übersicht über die Gerinnungskaskade

Die Gerinnungskaskade ist eine Reihe von Reaktionen, die letztendlich ein starkes, vernetztes Fibringerinnsel erzeugen. Diese Kaskade wird auch als sekundäre Hämostase bezeichnet.

Gerinnungsfaktoren:

Eine Reihe von Gerinnungsfaktoren unterliegt einer sequenziellen Aktivierung in einem von 2 unterschiedlichen Wegen:

Extrinsischer Weg:
- Vor allem Initiierung der Kaskade
- Beinhaltet den Tissue Factor (Gewebethromboplastin, Faktor III) und Faktor VII
- Monitoring durch die PT
Intrinsischer Weg:
- Vor allem Verstärkung der Kaskade
- Beinhaltet die Faktoren XII, XI, IX und VIII
- Monitoring durch die aPTT

Gemeinsame Endstrecke:

Der extrinsische und der intrinsische Weg laufen zusammen, wenn Faktor X zu Beginn der gemeinsamen Endstrecke zu Faktor Xa aktiviert wird.
Beinhaltet die Faktoren X, V, II (Prothrombin) und I (Fibrinogen)
Prothrombinase-Komplex:
- Ein prokoagulierender Mehrkomponenten-Enzymkomplex mit Faktor Xa (der Protease), Faktor Va (dem Cofaktor) und Prothrombin (dem Substrat)
- Aktivierung von Prothrombin (Faktor II) → Thrombin (Faktor IIa)
Thrombin wandelt Fibrinogen → Fibrin um, das ein stabiles Gerinnsel bilden kann

Übersicht der Gerinnungskaskade
a: aktivierte Form
PF₃: Thrombozytenfaktor 3 (Phospholipide)
Bild von Lecturio.

Factors involved in the intrinsic, extrinsic, and common pathways — Faktoren, die an den intrinsischen, extrinsischen und gemeinsamen Signalwegen beteiligt sind
Bild von Lecturio.

Assessing the coagulation cascade — Faktoren, die an den intrinsischen, extrinsischen und gemeinsamen Signalwegen beteiligt sind
Bild von Lecturio.

Heparine

Natürliche Heparine sind eine Gruppe großer, endogen produzierter Polysaccharide Polysaccharide Chemie der Kohlenhydrate unterschiedlicher Größe, die noch nicht vollständig verstanden sind. Heparine haben gerinnungshemmende, entzündungshemmende und möglicherweise anti-angiogene Wirkungen.

**Tabelle: Heparine**
	Unfraktioniertes Heparin (UFH)	Niedermolekulare Heparine (NMH)
Wirkstoffe	Unfraktioniertes Heparin	Enoxaparin (Clexane ®) Dalteparin (Fragmin®)
Wirkmechanismus	Bindet vor allem Antithrombin III und verstärkt die Wirkung Heparin induziert eine Konformationsänderung von Antithrombin III, die dessen Aktivität um das 1.000‒4.000-fache potenziert Antithrombin inaktiviert: Faktor Xa Thrombin (Faktor IIa) Die Inaktivierung von Thrombin erfordert größere Heparinmoleküle → UFH hat ↑↑ Inaktivierungseffekte im Vergleich zu NMH
Physiologische Wirkungen	Inaktivierung von Faktor Xa und Thrombin	Inaktivierung von Faktor Xa und in weit geringerem Maße von Thrombin
Absorption	I.v. Applikation (selten s.c.): Bei i.v.-Applikation erfolgt die Absorption sofort Die Absorption bei s.c.-Applikation ist variabel: Spitzenaktivität nach 2‒4 Stunden	S.c.-Applikation Spitzenaktivität nach 3‒5 Stunden ↑ Bioverfügbarkeit im Vergleich zu UFH
Verteilung	V _d = ~ 35 ml/kg	_Vd = 4,3 L
Verstoffwechselung	Leber Leber Leber Retikuloendotheliales System	Leber Leber Leber
Elimination	Renal ausgeschieden Die Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Elimination, außer bei extrem hohen Dosen. Die Halbwertszeit ist kurz und dosisabhängig (im Mittel 1‒2 Stunden).	Renal ausgeschieden Die Elimination kann bei Patient*innen mit Nierenerkrankung ↓ sein. Längere Halbwertszeit als UFH: Enoxaparin: 4,5‒7 Stunden
Monitoring	aPTT Anti-Faktor-Xa-Aktivität	Faktor Xa-Werte Hinweis: aPTT ist nicht zuverlässig
Antidot Antidot Antidote: Gegenmittel der häufigsten Vergiftungen	Protaminsulfat	Protaminsulfat partiell
Komplikationen	Vorübergehende Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie Heparin-induzierte Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie (HIT) Osteoporose Osteoporose Osteoporose bei chronischer Anwendung	Geringeres Risiko für HIT und Osteoporose Osteoporose Osteoporose als UFH
Spezifische Kontraindikationen	Allergie gegen Rinder- oder Schweinebestandteile HIT in der Anamnese
Weiteres	Stark sauer → wird durch eine Base (z.B. Protaminsulfat) neutralisiert Mischung aus Molekülen mit unterschiedlichen Größen, eher große Moleküle Aus Schweine- oder Rinderdarm isoliert Beeinflusst im Gegensatz zu direkten Thrombinhemmern das bereits koagulierte Thrombin	Besser abschätzbarer Effekt → Überwachung ist selten erforderlich Abgeleitet von UFH

UFH: unfraktioniertes Heparin
NMH: niedermolekulare Heparine
HIT: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Vitamin-K-abhängige Antagonisten: Warfarin

**Tabelle: Vitamin-K-abhängige Antagonisten: Warfarin (Coumadin®)**
Wirkmechanismus	Hemmt kompetitiv die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase → vermindert „aktives“ Vitamin-K, das für die Bildung von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren benötigt wird: Prokoagulationsfaktoren II, VII, IX, X Antikoagulationsproteine C und S Hinweis: Da die Proteine Proteine Proteine und Peptide C und S eine kürzere Halbwertszeit als die prokoagulierenden Faktoren haben, entwickelt sich für mehrere Tage ein vorübergehender hyperkoagulierbarer Zustand nach Beginn einer Warfarin-Therapie. Daher typischerweise die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen Antikoagulans, bis eine therapeutischer INR-Wert erreicht wird.
Absorption	Oral vollständig resorbiert Spitzenaktivität ca. 4 Stunden
Verstoffwechselung	In der Leber Leber Leber metabolisiert: Primär über CYP2C9 Nebenwege über CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 und 3A4
Verteilung	_Vd = 0,14 l/kg Proteinbindung: 99 %
Elimination	Über die Nieren Nieren Niere als Metaboliten ausgeschieden Halbwertszeit: 20‒60 Stunden (sehr variabel)
Monitoring	Das therapeutische Fenster ist eng und der Spiegel wird leicht beeinflusst Die Gerinnung sollte wöchentlich überprüft werden, basierend auf: PT INR ↑ INR → ↑ Blutungsrisiko ↓ INR → ↑ Thromboserisiko
Gegenmittel	Vitamin K Vitamin K Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen (dauert mehrere Stunden bis zur Wirkung) Frischplasma (FFP) oder Prothrombinkomplexkonzentrat
Interaktionen	Warfarin hat zahlreiche Wechselwirkungen mit Medikamenten, Kräutern und Nahrung: CYP450-Induktoren (z. B. Carbamazepin Carbamazepin Antikonvulsiva der ersten Generation, Phenytoin Phenytoin Antikonvulsiva der ersten Generation, Barbiturate, Rifampicin) → ↑ Spiegel → ↓ INR CYP450-Hemmer (z. B. Amiodaron Amiodaron Amiodaron und weitere Antiarrhythmika der Klasse III, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) → ↓ Spiegel → ↑ INR Breitbandantibiotika: Abtöten der physiologischen Darmflora, die Vitamin K Vitamin K Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen biosynthetisiert → Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen → ↑ INR
Spezifische Kontraindikationen	Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung (Warfarin ist teratogen)
Komplikationen	Hautnekrosen aufgrund einer paradoxen lokalen Thrombose (oft im Zusammenhang mit Protein C oder S Mangel) Atheroembolie Atheroembolie Nichtthrombotische Embolie oder Cholesterinembolie
Weiteres	Patient*innen mit CYP2C9-Varianten haben ↓ Enzymaktivität → benötigen ↓ Dosis

Direkte Thrombinhemmer

**Tabelle: Direkte Thrombininhemmer**
	Orale Wirkstoffe (DOAK)	Parenterale Wirkstoffe
Agenten	Dabigatran (Pradaxa®)	Bivalirudin (Angiox®) Argatroban (Argatra®)
Wirkmechanismus	Bindet an Thrombin und hemmt es sowohl in Serum als auch in Blutgerinnseln
Absorption	Verabreicht als Prodrug Dabigatranetexilat Hydrolysiert in den aktiven Zustand Bioverfügbarkeit: 3‒7 % Spitzenaktivität nach 1‒2 Stunden	Wirkungseintritt: sofort
Verteilung	_Vd = 50‒70 L Proteinbindung: 35 %	Bivalirudin: _Vd = 240 ml/kg Proteinbindung 0 % Argatroban: _Vd = 174 ml/kg Proteinbindung: 54 %
Verstoffwechselung	Leber Leber Leber	Bivalirudin: Niere, Leber Leber Leber und andere Organe (proteolytische Spaltung) Argatroban: Leber Leber Leber
Elimination/th>	Renal ausgeschieden Halbwertszeit: 12‒17 Stunden	Bivalirudin: Renal ausgeschieden Halbwertszeit: 25 Minuten Argatroban: Stuhl Halbwertszeit: ca. 45 Minuten
Monitoring	aPTT	aPTT
Antidot Antidot Antidote: Gegenmittel der häufigsten Vergiftungen	Idarucizumab (Praxbind®)	Keines
Spezifische Kontraindikationen	Keine (außer den oben aufgeführten allgemeinen Kontraindikationen)
Weiters	Wird häufig als Alternative bei HIT in der Anamnese verwendet

DOAK: direktes orales Antikoagulans
HIT: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Faktor-Xa-Inhibitoren

**Tabelle: Faktor-Xa-Inhibitoren**
	Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren (DOAKs)	Indirekte Faktor-Xa-Inhibitoren
Agenten	Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban (Eliquis®) Edoxaban (Lixiana®, Savaysa®)	Fondaparinux (Arixtra®) Hinweis: Heparine können als indirekte Faktor-Xa-Inhibitoren angesehen werden.
Wirkmechanismus	Bindet direkt und hemmt Faktor Xa	Bindet an Antithrombin (ähnlich Heparin) → inaktiviert Faktor Xa → hemmt Thrombinbildung Hemmt Thrombin nicht (zu klein)
Absorption	Oral Schnelle Absorption	S.c. Bioverfügbarkeit ca. 100 % Zeit bis zum Maximum: 2‒3 Stunden
Verteilung	Rivaroxaban: V _d = ~ 50 L Proteinbindung: ~ 95 % Apixaban: _Vc = ~ 21 L Proteinbindung: ~ 87 %	_Vd = 7‒11 L Proteinbindung: ~ 95 % (an Antithrombin)
Verstoffwechsel	Hauptsächlich in der Leber Leber Leber durch CYP3A4 metabolisiert	Unverändert eliminiert
Elimination	Ausscheidung über Nieren Nieren Niere und Stuhl/Galle Halbwertszeit: Rivaroxaban: 5‒9 Stunden Apixaban: ca. 12 Stunden	Renal ausgeschieden Halbwertszeit: 17‒21 Stunden, verlängert bei Nierenfunktionsstörung
Monitoring	Generell nicht erforderlich Speziell für das Medikament kalibrierte Anti-Xa-Aktivität	Generell nicht erforderlich Speziell für Fondaparinux kalibrierte Anti-Xa-Aktivität
Gegenmittel	Andexanet alfa	Keines
Spezifische Kontraindikationen	Keine (außer den oben aufgeführten allgemeinen Kontraindikationen)	Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie im Zusammenhang mit einem positiven Anti-Thrombozyten-Antikörper-Test
Weiteres		Ein synthetisches Pentasaccharid mit einer ähnlichen funktionellen Stelle wie Heparin

DOAK: direktes orales Antikoagulans

Unterbrechung und Beendigung der Antikoagulation

Berücksichtigung

Faktoren, die vor dem Absetzen eines Antikoagulans zu berücksichtigen sind:

Indikation zur Antikoagulation (Blutungsrisiko versus Thromboserisiko abschätzen)
Art des Antikoagulans, Dosis und Zeitpunkt der letzten Dosis
Gründe für das Absetzen:
- Versehentliche oder absichtliche Überdosierung
- Notwendige versus elektive Eingriffe/Operationen
- Akute Blutungen

Elektive Eingriffe und Operationen

Ist ein Absetzen des Antikoagulans erforderlich?:
- Blutungs- und thromboembolische Risiken einschätzen
- Möglichst keine Unterbrechung der Antikoagulation in den Anfangsphasen unmittelbar nach einem thrombotischen Ereignis.
- Kann der Eingriff verschoben werden, wenn das thromboembolische Risiko vorübergehend ist?
Geeigneter Zeitpunkt für eine Unterbrechung der Antikoagulation:
- Wann sollte das Antikoagulans abgesetzt werden?
- Wie lange sollte es eingenommen werden?
- Ist ein Bridging vor oder nach dem Eingriff erforderlich?:
  - Beispiel: Hochrisikopatient*innen, die Warfarin einnehmen, sollten ein Bridging mit NMH erhalten, während Warfarin abgesetzt wird, da NMH näher vor dem Eingriff abgesetzt werden kann.
Erwägung: Vena-Cava-Filter
Verschiedene Richtlinien und Protokolle, basierend auf den spezifischen:
- Antikoagulantien
- Verfahren
- Thromboserisiken für die Patient*innen

**Tabelle: Allgemeine Richtlinien zum Absetzen der Antikoagulationstherapie vor invasiven Eingriffen**
Medikament	Zeit vor dem Eingriff, für die das Medikament abgesetzt werden soll
Warfarin	5 Tage
Heparin	4 Stunden
LMWH	12 Stunden zur prophylaktischen Dosierung 24 Stunden für therapeutische Dosierung
DOAKs: Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban	24 Stunden für Patientinnen mit niedrigem Risiko 48 Stunden für Patientinnen mit hohem Risiko

DOAK: direktes orales Antikoagulans
NMH: niedermolekulares Heparin

Blutungen während der Einnahme von Antikoagulanzien

Absetzen des Antikoagulans
Supportive Behandlung einschließlich Blutkomponenten und lokaler Hämostasemaßnahmen
Hämodialyse ist gegen Antikoagulanzien von geringem Nutzen
Verwendung von Antidots und kompensatorischen Medikamenten, um eine Gerinnung zu ermöglichen.

**Tabelle: Stornoagenten**
Medikament	Stornoagent
Warfarin	Vitamin K Vitamin K Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen Frischplasma Prothrombinkomplex-Konzentrat
Heparin und LMWHs	Protaminsulfat
Dabigatran	Idarucizumab (Praxbind®)
Argatroban, Bivalirudin	Keines
Apixaban, Rivaroxaban	Andexanet alfa
Fondaparinux	Keines, rekombinanter aktivierter Faktor VII eventuell

NMH: niedermolekulares Heparin
PCC: Prothrombinkomplex-Konzentrat

Klinische Relevanz

Zu den häufigsten therapeutischen Anwendungen von Antikoagulanzien gehören:

Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose (TVT): ein Gerinnsel, das sich in den tiefen Venen Venen Venen bildet, am häufigsten in der Wade. Betroffene mit TVT können sich distal des Thrombus mit Schmerzen, Rötung und Schwellung präsentieren. Eine proximale TVT verursacht mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) (LE) und wird im Allgemeinen als schwerwiegender angesehen. Ein Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) kann verwendet werden, um den Thrombus zu identifizieren. Die Antikoagulation ist die primäre Behandlungsmethode.
Thrombotische LE: ein potenziell tödlicher Zustand, der als Folge einer Gefäßobstruktion der Hauptpulmonalarterie oder ihrer Äste aufgrund eines Thrombus auftritt. Thrombotische PEs entstehen häufig durch eine TVT im Bein; daher können Betroffene zusätzlich zu Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und/oder Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen einseitige Ödeme der unteren Extremitäten und/oder Wadenschmerzen aufweisen. Die Diagnose wird in der Regel anhand eines Thorax-CTs gestellt. Die Behandlung zielt darauf ab, instabile Patient*innen zu stabilisieren. Bei Patient*innen mit einer thrombotischen LE ist eine Antikoagulation angezeigt.
Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern: eine supraventrikuläre Tachyarrhythmie und die häufigste Form der Arrhythmien. Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern wird durch schnelle, unkontrollierte Vorhofkontraktionen und unkoordinierte ventrikuläre Reaktionen verursacht. Die Diagnose wird durch ein EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG) bestätigt, das einen „unregelmäßig“ Herzschlag ohne ausgeprägte P-Wellen und mit schmalen QRS-Komplexen zeigt. Vorhofflimmern Vorhofflimmern Vorhofflimmern erhöht das Risiko für thromboembolische Ereignisse und eine Antikoagulation ist oft angezeigt. Die Behandlung basiert hauptsächlich auf der Frequenz- und Rhythmuskontrolle, die durch medikamentöse Therapie und/oder Kardioversion erreicht werden kann.
Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt: Ischämie des Myokardgewebes aufgrund einer vollständigen Obstruktion oder drastischen Verengung der Koronararterie. Ein Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt geht normalerweise mit einem Anstieg der Herzenzyme im Labor, typischen EKG-Veränderungen und Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen einher. Die Behandlung hängt vom Zeitpunkt der Präsentation und den verfügbaren Ressourcen ab, aber die meisten Patient*innen erhalten zunächst eine Antikoagulationstherapie, Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer und Medikamente, die den Sauerstoffbedarf des Herzens senken.
Thromboembolischer ischämischer Schlaganfall Ischämischer Schlaganfall Ischämischer Schlaganfall (Hirninfarkt): Eine Ischämie des Gehirns aufgrund einer thrombotischen oder embolischen Durchblutungsstörung. Thrombotische Schlaganfälle werden durch Blutgerinnsel in den großen oder kleinen Gefäßen im Gehirn verursacht. Embolische Schlaganfälle sind auf Gerinnsel zurückzuführen, die an anderer Stelle abgehen und sich schließlich im Gehirn festsetzen; diese Gerinnsel kommen oft aus dem linken Vorhof oder der A. carotis communis. Die Patient*innen stellen sich mit neurologischen Defiziten vor, und die Diagnose wird mithilfe eines CT-Scans gestellt. Die Behandlung ist komplex, aber beinhaltet initial häufig die Verwendung von Antikoagulanzien.
Thrombophilie Thrombophilie Hyperkoagulopathien/hyperkoagulierbare Zustände: Eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die durch ein erhöhtes Risiko der Gerinnselbildung (d.h. Thrombosen) aufgrund entweder einer Zunahme der Prokoagulanzien, einer Abnahme der Antikoagulanzien oder einer Abnahme der Fibrinolyse definiert sind. Es gibt sowohl vererbte als auch erworbene Ursachen für Thrombophilien, wobei das Faktor-V-Leiden Faktor-V-Leiden Hyperkoagulopathien die häufigste vererbte Ursache ist. Klinisch treten hyperkoagulierbare Zustände mit thrombotischen Ereignissen auf, die zu Gefäßverschlüssen und Organschäden führen können. Thrombotische Störungen können tödlich sein, wenn sie nicht behandelt werden. Die Behandlung umfasst in der Regel Antikoagulanzien.

Quellen

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