Antimetabolite: Wirkung und Indikationen

Antimetabolite

Antimetabolit-Chemotherapeutika gehören zu den Zellzyklus-spezifischen Arzneimitteln, die auf eine bestimmte Phase des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus wirken. Krebszellen teilen sich schneller als normale Zellen, was sie zu einem leichten Ziel für eine Chemotherapie macht. Die verschiedenen Zellzyklusphasen umfassen die G1-, S-, G2- und M-Phase. Antimetabolite zielen auf die S-Phase ab, wenn die DNA-Replikation stattfindet, und hemmen so die DNA-Synthese von Tumorzellen. Zu dieser Gruppe gehören Antifolate (Blockierung der Folsäureaktivität, eine wesentliche Komponente von DNA- und RNA-Vorläufern), Pyrimidin- und Purinanaloga (Störung der DNA-Synthese) und Ribonukleotid-Reduktase-Hemmer (Reduktion der Produktion von Desoxyribonukleotiden). Zellzyklus-spezifische Chemotherapeutika können gesunde von Krebszellen nicht unterscheiden, daher werden Nebenwirkungen beobachtet. Die Myelosuppression ist eine der häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Vergleich von Zellzyklus-abhängigen Chemotherapeutika

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Überblick

Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus

Der Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus ist ein Prozess des Zellwachstums und der Zellreifung mit mehreren Phasen.
Verschiedene Phasen und dazugehörige Ereignisse:
- G₁-Phase: Zellwachstum zur Vorbereitung der DNA-Replikation
- S-Phase: DNA-Replikation
- G₂-Phase: Reparatur von etwaigen Replikationsfehlern
- M-Phase: Mitosephase mit Verteilung des genetischen Materials auf zwei identische Tochterzellen

Die unterschiedlichen Phasen des Zellzyklus
Bild von Lecturio

Chemotherapie

Das Ziel der Chemotherapie ist es, das Zellwachstum zu stoppen oder Krebszellen zu zerstören.
Log Cell Kill: Jeder Zyklus tötet den gleichen relativen Anteil von Tumorzellen ab, unabhängig von der Größe des Tumors, aber nicht die gleiche absolute Anzahl an Zellen.
Antimetaboliten-Chemotherapeutika sind Zellzyklus-spezifische Medikamente (wirken auf eine bestimmte Phase des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus):
- Wirksam gegen Zellen, die mit hoher Geschwindigkeit proliferieren (schnelles Durchlaufen des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus)
- Analoga für die Untereinheiten von DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA, die, wenn sie eingebaut werden, die DNA- und RNA-Synthese stoppen.
- Wirken vor allem auf Vorgänge der S-Phase → Hemmung der regulären DNA- und RNA-Synthese

Antimetaboliten-Klassifizierung

Die Subtypen von Antimetabolien sind:

Antifolate (Folsäureantagonisten):
- Methotrexat
- Pemetrexed
Pyrimidin-Analoga:
- Fluorpyrimidine:
  - 5-Fluorouracil
  - Capecitabin
- Desoxynukleosid/Desoxycytidin-Analoga:
  - Cytarabin
  - Gemcitabin
Purin-Analoga:
- Thiopurine:
  - 6-Mercaptopurin
  - 6-Thioguanin
- Azathioprin
- Fludarabin
- Cladribin
- Pentostatin
Ribonukleotid-Reduktase-Hemmer: Hydroxyurea

Resistenzentwicklung

Die primäre Resistenz ist das Fehlen einer Reaktion bei der ersten Exposition gegenüber dem Antimetaboliten bei einigen Krebsarten aufgrund von genomischer Instabilität.
Erworbene Resistenz:
- ↑ Expression von MDR1 (Multidrug Resistance Gen), das für ein P-Glykoprotein in der Zelloberfläche codiert, was einen Efflux der Medikamente verursacht.
- ↑ Fähigkeit zur DNA-Reparatur
- ↑ Aktivität von Enzymen der Tumorzellen, die Antimetabolite inaktivieren
- Änderung der Empfindlichkeit des Zielenzyms gegenüber dem Arzneimittel
- ↓ Umwandlung von Prodrugs durch Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Tumorzellen
- Expression von Glutathion oder Glutathion-assoziierten Proteinen, die einige Medikamente konjugieren

Antifolate

Antifolat-Wirkstoffe

Antimetabolite, die die Folsäureaktivität blockieren, um die Zellteilung zu hemmen.
Folat Folat Folsäure und Vitamin B12 oder Folsäure ist essenziell für die Bereitstellung von Methylgruppen für Vorläufer von DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA.
Medikamente dieser Wirkstoffklasse hemmen die Dihydrofolatreduktase:
- Methotrexat
- Pemetrexed
- Proguanil (Antimalaria-Medikament)
- Trimethoprim Trimethoprim Sulfonamide und Trimethoprim (antibiotisch/antibakteriell)

Methotrexat (MTX)

Folsäure-Analogon
Wirkmechanismus:
- Bindet an Dihydrofolatreduktase (DHFR) → Hemmung der Bildung von Tetrahydrofolat (FH₄) → ↓ DNA-Synthese
- Folylpolyglutamat-Synthetase (FPGS) fügt dem Molekül Glutamylreste hinzu, wodurch das Molekül nicht in der Lage ist, Zellmembranen zu durchqueren.
- Dieser Mechanismus des Ioneneinfangens ermöglicht eine verlängerte Retention von MTX in der Zelle.
Resistenzentwicklung:
- Veränderte DHFR (schlechte Bindung an MTX)
- Beeinträchtigter Transport von MTX in Zellen
- ↓ Polyglutamation
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption über orale, intrathekale, i.v., und i.m. Applikationsformen
- Verteilung: 50 % Plasmaprotein-gebunden
- Verstoffwechselung und Elimination: 90 % unverändert und mit dem Urin ausgeschieden ( Nieren Nieren Niere)
Indikationen:
- Onkologisch:
  - Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
  - ALL
  - Karzinome im Kopf- und Hals-Bereich
  - Kutanes T-Zell-Lymphom
  - Gestationsbedingte trophoblastische Neoplasie
  - Non-Hodgkin-Lymphom
  - Osteosarkom Osteosarkom Osteosarkom
- Immunologisch:
  - Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis
  - Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte)
  - Juvenile idiopathische Arthritis Juvenile idiopathische Arthritis Juvenile idiopathische Arthritis
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression: Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Neutropenie Neutropenie Neutropenie und Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Hepatotxizität: ↑ Leberenzyme
- Immunsuppression
- GI-Trakt: Stomatitis Stomatitis Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Nephrotoxizität: direkte tubuläre Toxizität
- Neurotoxizität
- Pneumotoxizität: interstitielle Pneumonitis
- Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Vorsichtsmaßnahmen:
- “Rescue-Therapie”: Substitution von Mitteln, die die toxischen Nebenwirkungen des Antimetaboliten abmildern, z.B. L-Leucovorin (ein Folat-Analogon).
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Antifolate
- Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung (da MTX Neuralrohr- und andere Defekte aufgrund von ↓ Folat Folat Folsäure und Vitamin B12 verursachen kann)
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Salicylate und NSARs: ↑ Spiegel der Medikamente
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: Antifolate verringern im Allgemeinen die therapeutische Wirkung von inaktivierten Impfstoffen.
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung (vermeiden): Antifolate verstärken die toxische Wirkung von Lebendimpfstoffen.

Pemetrexed

Wirkmechanismus:
- Führt durch Hemmung der DHFR und Thymidylat-Synthase zu ↓ Thymidin
- Hemmung von folgenden Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme:
  - Glycinamid-Ribonukleotid-Formyl-Transferase (GARFT), Aminoimidazol-Carboxamid-Ribonukleotid-Formyl-Transferase (AICARFT)
  - Auswirkung: ↓ Nukleotidsynthese → ↓ Proteinsynthese
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: i.v.-Applikation
- Verteilung: 80 % proteingebunden
- Verstoffwechselung und Elimination: minimale Metabolisierung und bis zu 90 % unverändert über den Urin ( Nieren Nieren Niere) ausgeschieden
Indikationen:
- Mesotheliom
- Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Exantheme
- Nephrotoxizität
- Pneumotoxizität
- GI-Trakt: Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Diarrhö, Stomatitis Stomatitis Stomatitis
Vorsichtsmaßnahmen: prophylaktische Gabe von Folsäure und Vitamin B₁₂ bis ↓ der hämatologischen und GI-Toxizität
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Antifolate
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Salicylate und NSARs: ↑ Spiegel der Medikamente
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: Antifolate verringern im Allgemeinen die therapeutische Wirkung von inaktivierten Impfstoffen.
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung (vermeiden): Antifolate verstärken die toxische Wirkung von Lebendimpfstoffen.

Vergleich der Antifolate

**Tabelle: Vergleich der Antifolate**
Medikament	Wirkmechanismus	Indikationen	Nebenwirkungen	Weitere Überlegungen
Methotrexat	Hemmung der DHFR	ALL Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Gestationsbedingte trophoblastische Neoplasie Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs Non-Hodgkin-Lymphom Kutanes T-Zell-Lymphom Osteosarkom Osteosarkom Osteosarkom	Myelosuppression Immunsuppression Nephrotoxizität Hepatotoxizität Neurotoxizität Pneumotoxizität GI-Nebenwirkungen Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte Neuralrohrdefekte	Kombination mit Leucovorin, um Toxizität für die Körperzellen zu senken (“Rescue-Therapie”).
Pemetrexed	Hemmung: Thymidylat-Synthetase DHFR GARFT AICARFT	NSCLC Mesotheliom	Myelosuppression Nephrotoxizität Pneumotoxizität Exanthem GI-Nebenwirkungen	Kombination mit Vitamin B₁₂ und Folsäure, um Toxizität zu senken.

NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Pyrimidin-Analoga

Pyrimidin-Antimetabolite

Zytotoxische Chemotherapeutika, die die DNA-Synthese durch die Wirkung von modifizierten Basen und Nukleosiden hemmen.
Hintergrund:
- 4 Vorläuferbasen:
  - 2 Pyrimidine: Cytosin Cytosin Nukleinsäuren und Thymin Thymin Nukleinsäuren (in RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA: Uracil statt Thymin Thymin Nukleinsäuren)
  - 2 Purine: Guanin Guanin Nukleinsäuren und Adenin Adenin Nukleinsäuren
- Purine und Pyrimidine können de novo synthetisiert werden, aber einige Vorläuferbasen werden von Zellen aus dem Blutkreislauf aufgenommen:
  - Uracil dringt in die Zellen ein, daher können Analoga (5-Fluorouracil, Capecitabin) diese Basen ersetzen.
  - Cytosin Cytosin Nukleinsäuren und Thymin Thymin Nukleinsäuren werden als Desoxynukleoside (z.B. Desoxycytidin) in die Zellen aufgenommen.
  - Als solche können Desoxycytidin-Analoga (Cytarabin, Gemcitabin) mit Desoxycytidin konkurrieren und in die Zelle eindringen.
Diese Pyrimidin-Antimetabolitn werden in die Tumorzellen transportiert und dort intrazellulär aktiviert.

5-Fluorouracil (5-FU)

Fluoriertes Pyrimidin/Fluoropyrimidin
Wirkmechanismus:
- 5-FU aktiviert zu Fluoruridinmonophosphat (F-UMP), das das Zellwachstum hemmt, indem es Uracil in der RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA ersetzt.
- Auch umgewandelt in 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat (5-FdUMP) → 5-FdUMP bindet an Thymidylatsynthase (TS)
- Hemmung der TS → Desoxyuridinmonophosphat (dUMP) kann nicht in Desoxythymidinmonophosphat (dTMP) umgewandelt werden → ↓ DNA- und Proteinsynthese
Resistenzentwicklung:
- ↓ Aktivität aktivierender Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme von 5-FU
- Amplifikation oder Mutation von TS
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: i.v. verabreicht (schlechte orale Resorption)
- Verteilung: überall gut verteilt, auch im Liquor
- Verstoffwechselung: Leber Leber Leber
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikationen:
- Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
- Darmkrebs
- Magenkrebs Magenkrebs Magenkarzinom
- Pankreaskarzinom
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Kardiovaskuläre Toxizität: Angina pectoris Angina pectoris Instabile und stabile Angina pectoris (Akutes Koronarsyndrom), Arrhythmien, Herzinsuffizienz
- Neurotoxizität: Kopfschmerzen, Verwirrung, Orientierungslosigkeit
- Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
- Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte, erythematöse Schwellung der Hände und Füße)
- Hyperammonämische Enzephalopathie
- Stomatitis Stomatitis Stomatitis, Anorexie, Diarrhö
Vorsichtsmaßnahmen: bei Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel
- Enzym ist wichtig bei der Entgiftung.
- Ein Mangel führt zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen 5-FU
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann es zur Schädigung des Fötus kommen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe
- Warfarin Warfarin Antikoagulanzien: ↑ Blutungsgefahr

Structure of uracil — Struktur von Uracil
*Bild: “Uracil” von NEUROtiker. Lizenz: Public Domain*

Structure of 5-fluorouracil — Struktur von Uracil
*Bild: “Uracil” von NEUROtiker. Lizenz: Public Domain*

Capecitabin

Prodrug von 5-FU
Wirkmechanismus: 5-FU-Prodrug, das zu 5-FU hydrolysiert wird
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: durch Nahrungaufnahme reduziert
- Verteilung: ca. 35 % an Albumin gebunden
- Verstoffwechselung: Leber- und Gewebestoffwechsel
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikationen:
- Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) (metastasiert)
- Darmkrebs
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- GI-Toxizität:
  - Mukositis
  - Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  - Diarrhö: kann aufgrund des Schweregrades dosislimitierend sein
- Kardiotoxizität: Ischämie, Arrhythmien, Herzinsuffizienz
- Hand-Fuß-Syndrom
- Hepatotoxizität (↑ Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin)
- Neurotoxizität:
  - Kopfschmerzen
  - Enzephalopathie
  - Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
  - Neuropathie
Vorsichtsmaßnahmen: bei Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel:
- Enzym ist wichtig bei der Entgiftung.
- Ein Mangel kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko führen.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Capecitabin
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe
- Warfarin Warfarin Antikoagulanzien: ↑ Blutungsgefahr

Cytarabin

Cytarabin (auch Cytosin-Arabinosid (ara-C) genannt) ist eine Cytosin-Base kombiniert mit einem Arabinose-Zucker anstelle von Desoxyribose.
Desoxycytidin-Analogon
Wirkmechanismus:
- Umwandlung in der Zelle, Cytarabin → Ara-Cytidinmonophosphat (ara-CMP) über Desoxycytidinkinase (dCK) → Ara-Cytidintriphosphat (ara-CTP)
- Ara-CTP konkurriert mit Desoxy-CTP um den Einbau in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA durch DNA-Polymerase.
- Wenn ara-CTP eingebaut wird, erfolgt die Beendigung der DNA-Kettenverlängerung.
- Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus stoppt → DNA-Synthese bricht → Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
Resistenzentwicklung:
- Verlust von dCK
- Hochregulierung der Cytidin-Desaminase (CDA; wandelt ara-C in den ungiftigen Metaboliten ara-Uridin um)
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption:
  - i.v.-Applikation
  - Bei ↑ CDA im GI-Trakt ist die orale Resorption schlecht.
- Verteilung: dringt leicht in Zellen ein, passiert die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie
- Verstoffwechselung und Elimination:
  - In der Leber Leber Leber metabolisiert
  - Hauptsächlich über die Nieren Nieren Niere ausgeschieden (90 % als Metabolit Uracil-Arabinosid)
Indikationen:
- ALL
- AML
- CML
- Meningeosis leucaemica
Nebenwirkungen:
- V.a. toxische Wirkung: Myelosuppression ( Neutropenie Neutropenie Neutropenie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, Leukopenie)
- Andere:
  - GI-Trakt: Mukositis, Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis
  - Hepatotoxizität: ↑ Transaminasen
  - Schwindel, Kopfschmerzen, Neurotoxizität
  - Kardiotoxizität: Angina pectoris Angina pectoris Instabile und stabile Angina pectoris (Akutes Koronarsyndrom), Perikarditis Perikarditis Perikarditis
  - Hyperurikämie Hyperurikämie Gicht (Hyperurikämie)
  - Cytarabin-Syndrom (6–12 Stunden nach Verabreichung): Fieber Fieber Fieber, Myalgien, Knochenschmerzen, Exanthem, Konjunktivitis Konjunktivitis Konjunktivitis, Unwohlsein
Vorsichtsmaßnahmen: Dosisanpassung bei Leber- und Nierenfunktionsstörung
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Cytarabin
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Desoxycytidin und Analoga:
Gemcitabin (Difluor-Analogon) und Cytarabin (Cytosin-Arabinosid)
*Bild: “Structural formulae of deoxycytidine, gemcitabine, cytarabine, troxacitabine and PMEA” von Godefridus J Peters, et al. Lizenz: CC BY 4.0, bearbeitet von Lecturio.*

Gemcitabin

Difluoranalogon von Desoxycytidin
Wirkmechanismus:
- Gemcitabin wird von dCK zu Gemcitabinmonophosphat → Gemcitabindiphosphat → Gemcitabintriphosphat phosphoryliert
- Gemcitabindiphosphat hemmt die Ribonukleotidreduktase (die Ribonukleotide in Desoxyribonukleotide umwandelt) → ↓ DNA-Synthese
- Gemcitabintriphosphat (strukturell ähnlich wie Desoxycytidintriphosphat) wird in die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA eingebaut.
- Einbau in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → DNA-Polymerase gehemmt → Beendigung der DNA-Synthese → Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: i.v.-Applikation
- Verteilung: weit verteilt, minimale Proteinbindung
- Verstoffwechselung: intrazellulär metabolisiert (in Diphosphate und Triphosphate) durch Kinasen
- Elimination: renal (> 92 %)
Indikationen:
- Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom
- Pankreaskarzinom
- Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
- Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Kapillarlecksyndrom/”capillary leak syndrome” (potenziell tödliche plötzliche kapilläre Hyperpermeabilität → Ödem, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, ↓ Albumin)
- GI: Mukositis, Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen
- Hepatotoxizität: ↑ Transaminasen
- Hämolytisch-urämisches Syndrom Hämolytisch-urämisches Syndrom Hämolytisch-urämisches Syndrom bei Kindern
- Pneumotoxizität
Vorsichtsmaßnahmen: Absetzen, wenn schwere Nieren- oder Lebertoxizität auftritt
Kontraindikation: Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe
- Die gleichzeitige Anwendung mit Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien erhöht das Blutungsrisiko.

Vergleich der Pyrimidin-Analoga

**Tabelle: Vergleich der Pyrimidin-Analoga**
Medikament	Wirkmechanismus	Indikationen	Nebenwirkungen	Weiteres
5-FU	Hemmung der Thymidylat-Synthetase	Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Darmkrebs Magenkrebs Magenkrebs Magenkarzinom Pankreaskarzinom	Myelosuppression CV-Toxizität Neurotoxizität Exantheme Hand-Fuß-Syndrom ↑ Ammoniak ↑ Blutungen bei Einnahme von Warfarin Warfarin Antikoagulanzien	Bei DPD-Defizienz: erhöhte Toxizität
Capecitabin	Prodrug von 5-FU (hemmt die Thymidylat-Synthetase)	Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Darmkrebs	Myelosuppression CV-Toxizität Neurotoxizität GI-Toxizität Hand-Fuß-Syndrom ↑ Blutungen bei Einnahmen von Warfarin Warfarin Antikoagulanzien	Bei DPD-Defizienz: erhöhte Toxizität
Cytarabin	Hemmung der DNA-Polymerase	ALL AML CML Meningeosis leucaemica	Myelosuppression Cytarabin-Syndrom GI-Toxizität Hepatotoxizität Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis Hyperurikämie Hyperurikämie Gicht (Hyperurikämie)
Gemcitabin	Hemmung der DNA-Polymerase und Ribonukleotidreduktase	NSCLC Pankreaskarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom	Myelosuppression Kapillarlecksyndrom HUS Pneumotoxizität ↑ Blutungen bei Einnahme von Warfarin Warfarin Antikoagulanzien

5-FU: 5-Fluorouracil
CV: Herz-Kreislauf
HUS: hämolytisch-urämisches Syndrom
NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Purin-Analoga

Analoga von Adenin Adenin Nukleinsäuren oder Guanin Guanin Nukleinsäuren

Diese Antimetabolite stören oder konkurrieren mit Nukleosidtriphosphaten bei der DNA- und/oder RNA-Synthese.
Sehr gute Wirkung bei Leukämien und Lymphomen
Medikamente dieser Wirkstoffklasse:
- Thiopurine (Hemmung der de novo Purinsynthese):
  - 6-Mercaptopurin (6-MP): antineoplastisches und immunsuppressives Medikament
  - 6-Thioguanin
  - Azathioprin (Immunsuppressivum): wird nichtenzymatisch zu 6-MP reduziert
- Fludarabin
- Cladribin

6-Mercaptopurin

Wirkmechanismus:
- Metabolisierung durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRTase) in den Metaboliten Thioinosinmonophosphat (TIMP).
- TIMP:
  - Verdrängung der Purinderivate
  - Da TIMP ein schlechtes Substrat der Guanylylkinase ist, reichert es sich in der Zelle an und hemmt Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Purinsynthese.
  - Metabolisiert zur Triphosphatform → in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA eingebaut
Resistenzentwicklung:
- Mangel an HGPRT
- ↑ Aktivität der alkalischen Phosphatase
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption:
  - Durch Nahrung und Antibiotika reduzierte orale Aufnahme.
  - Orale Aufnahme durch MTX verbessert.
  - Halbwertszeit bei i.v.-Applikation: ca. 1 Stunde
- Verteilung: schlechte ZNS-Verteilung
- Verstoffwechselung:
  - Lebermetabolismus über Xanthinoxidase
  - Methylierung durch Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), bei der eine Methylgruppe an den Thiopurinring gebunden wird
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikation: ALL
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Hepatotoxizität
- Immunsuppression
- Photosensitivität
- Sekundäre Malignität
- Makrophagenaktivierungssyndrom oder hämophagozytische Lymphohistiozytose (↑ Risiko bei Autoimmunerkrankungen)
Vorsichtsmaßnahmen:
- Die orale Dosis von 6-MP sollte reduziert werden, wenn der Xanthinoxidase-Inhibitor Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht verabreicht wird, der 6-MP erhöhen kann.
- Eventuell Test auf TPMT-Mangel und Nudix-Hydrolase 15 (Nukleotiddiphosphatase (NUDT15)): ↑ Risiko für schwere Toxizität
Kontraindikation: Überempfindlichkeit gegen 6-MP
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe
- Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht: ↑ 6-MP
- MTX: ↑ 6 MP
- ↓ Wirkung von Warfarin Warfarin Antikoagulanzien

6-Thioguanin

Wirkmechanismus:
- Analogon von Guanin Guanin Nukleinsäuren
- Einbau in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA → Hemmung der Synthese von Purinnukleotiden
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: ca. 30 % (variabel)
- Verteilung: erreicht keine signifikanten Werte im Liquor
- Verstoffwechselung: hepatisch über TPMT
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikation: AML
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Hepatotoxizität
- Sekundäre Malignität
- Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
- Photosensitivität
Vorsichtsmaßnahmen: Testung auf TPMT- und NUDT15-Mangel in Erwägung ziehen: ↑ Risiko für schwere Toxizität
Kontraindikation: Überempfindlichkeit gegen 6-Thioguanin
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Fludarabin

Wirkmechanismus:
- Im Plasma Plasma Transfusionsprodukte dephosphoryliert → dringt in die Zellen ein → rephosphoryliert in das aktive Triphosphat
- Hemmung der DNA-Polymerase, Ribonukleotidreduktase, DNA-Primase und DNA-Ligase I
- Beim Einbau in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → Kettenabbruch
- Beim Einbau in RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA → Hemmung der RNA-Prozessierung RNA-Prozessierung Post-transkriptionale Modifikationen (RNA-Prozessierung) und -Translation
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: oral und i.v.
- Verteilung: Spitzenkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte innerhalb von 1,5 Stunden (bei oraler Verabreichung)
- Verstoffwechselung: im Plasma Plasma Transfusionsprodukte zum aktiven Metaboliten dephosphoryliert, der in die Zellen gelangt
- Ausscheidung: Nieren Nieren Niere
Indikationen: CLL
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Autoimmunität Autoimmunität Autoimmunität
- Neurotoxizität (Verwirrung, Agitation, Koma Koma Koma, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter)
- Ödeme
- Infektionen
- Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
Vorsichtsmaßnahmen: Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Fludarabin
- Gleichzeitige Anwendung mit Pentostatin → schwere Pneumotoxizität
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Pentostatin: Pneumotoxizität
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Cladribin

Wirkmechanismus:
- Purinnukleosid-Analogon
- Prodrug, das in Cladribin-Adenosin-Triphosphat (Cd-ATP) umgewandelt wird.
- Einbau in die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → DNA-Strangbrüche → Hemmung der DNA-Synthese und -Reparatur
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption:
  - Oral und i.v.
  - Verzögerte orale Aufnahme durch Nahrung
- Verteilung:
  - 20 % proteingebunden
  - Im Liquor
- Verstoffwechselung: Prodrug (intrazelluläre Kinasen phosphorylieren das Medikament)
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikationen:
- Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie
- AML
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- GI-Störungen
- Hepatotoxizität
- Sekundäre Malignität
- Opportunistische Infektionen
- Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
- Nierentoxizität
- Neurotoxizität
Vorsichtsmaßnahmen: Dosisanpassung bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Cladribin
- Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung (teratogen)
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Pentostatin

2′-Desoxycoformycin
Analogon des Zwischenprodukts der Adenosin-Desaminase (ADA)-Reaktion
Wirkmechanismus:
- Hemmung der ADA → Adenosin nicht zu Inosin desaminiert
- Effekte: ↑ intrazelluläre Adenosin- und Desoxyadenosin-Nukleotide → Blockierung der DNA-Synthese
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorptiom: i.v.-Applikation
- Verteilung: ca. 4 % proteingebunden
- Verstoffwechselung und Elimination: Elimination über die Niere
Indikation: Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Neurotoxizität
- Hepatotoxizität
- Dermatologische Toxizität (schwere Exantheme)
- Pneumotoxizität
- Nierentoxizität
- Verschlimmerung von Infektionen
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Pentostatin
- Gleichzeitige Anwendung mit Fludarabin → schwere Pneumotoxizität
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung: basierend auf Arzneimittelwirkung und Tierversuchen, kann der Fötus geschädigt werden
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Fludarabin: Pneumotoxizität
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Vergleich der Purinanaloga

**Tabelle: Vergleich der Purinanaloga**
Medikament	Wirkmechanismus	Indikationen	Nebenwirkungen	Weiteres
6 MP	Purin-Antagonist (hemmt die Purin-Nukleotid-Synthese)	ALL	Myelosuppression Immunsuppression Hepatotoxizität Sekundäre Malignität Photosensitivität MAS ↓ Wirkung von Warfarin Warfarin Antikoagulanzien	↓ Dosis bei Einnahme von Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht
6-TG	Purin-Antagonist	AML	Myelosuppression Hepatotoxizität Photosensitivität Sekundäre Malignität Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
Fludarabin	Hemmung der: DNA-Polymerase Ribonukleotidreduktase DNA-Primase DNA-Ligase I	CLL	Myelosuppression Autoimmunität Autoimmunität Autoimmunität Infektionen Neurotoxizität	Pentostatin vermeiden (↑ Lungentoxizität)
Cladribin	Hemmung der: DNA-Synthese (Erzeugung von DNA-Strangbrüchen) Ribonukleotidreduktase	Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie	Myelosuppression Kardiotoxizität Hepatotoxizität Neurotoxizität Nephrotoxizität Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Infektionen Sekundäre Malignität
Pentostatin	Hemmung der Adenosin-Desaminase (↓ DNA-Synthese)	Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie	Myelosuppression Neurotoxizität Pneumotoxizität Nephrotoxizität Dermatologische Toxizität Hepatotoxizität Infektionen	Fludarabin vermeiden (↑ Pneumotoxizität)

MAS: Makrophagenaktivierungssyndrom
6-TG: 6-Thioguanin

Hydroxyurea

Auch bekannt als Hydroxycarbamid
Hydroxyliertes Analogon des Harnstoffs
Zur Behandlung von soliden Tumoren und myeloproliferativen Erkrankungen
Wirkmechanismus:
- Hemmung des Enzyms Ribonukleotidreduktase (RR)
- RR vermittelt die Umwandlung von Ribonukleotiden in Desoxyribonukleotide (DNA-Vorläufer)
- ↓ Produktion von Desoxyribonukleotiden → ↓ DNA-Synthese und Zellzyklus-Replikation
- S-Phasen-spezifische zytotoxische Wirkung auf Zellen
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
- Absorption: orale Applikation, schnell resorbiert
- Verteilung: weite Verteilung (einschließlich des Gehirns)
- Verstoffwechselung: Leber Leber Leber (60 %), GI-Trakt
- Elimination: Nieren Nieren Niere
Indikationen:
- CML
- Nicht-neoplastisch: Sichelzellanämie
Nebenwirkungen:
- Myelosuppression
- Sekundäre Malignität
- Kutane vaskuläre Toxizitäten (Ulzerationen und Gangrän)
- Pneumotoxizität
- Hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Makrozytose
- Bakterielle und virale Infektionen
- Mukositis, Übelkeit
Kontraindikationen:
- Überempfindlichkeit gegen Hydroxyharnstoff
- Schwere Myelosuppression
- Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung (potenzielle Teratogenität)
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
- Antiretrovirale Medikamente (Didanosin und Stavudin): Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis, periphere Neuropathie, Hepatotoxizität
- Inaktivierte Impfstoffe Inaktivierte Impfstoffe Impfung: ↓ Wirksamkeit der Impfstoffe
- Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung: ↑ toxische Wirkungen der Impfstoffe

Struktur von Hydroxyharnstoff — Struktur von Hydroxyurea
*Bild: “Hydroxyurea-2D-skeletal” von Chem Sim 2001. Lizenz: Public Domain*

Vergleich von Zellzyklus-abhängigen Chemotherapeutika

**Tabelle: Vergleich von Zellzyklus-abhängigen Chemotherapeutika**
Wirkstoffklasse	Betroffene Phase	Wirkmechanismus
Antifolate	Zellzyklusarrest in der S-Phase	Hemmung der: Dihydrofolatreduktase Thymidylat-Synthase
Fluorpyrimidine	Zellzyklusarrest in der S-Phase	Hemmung der Thymidylat-Synthase
Desoxycytidin-Analoga	Zellzyklusarrest in der S-Phase	Hemmung der: DNA-Polymerase Ribonukleotidreduktase
Purin-Analoga	Zellzyklusarrest in der S-Phase	Hemmung der de novo Purinsynthese
Topoisomerase-II-Hemmer	Zellzyklusarrest in der S- und G2-Phase	Hemmung der Topoisomerase II
Taxane	Zellzyklusarrest in der Metaphase der M-Phase	Hyperstabilisierung von Mikrotubuli
Vinca-Alkaloide	Zellzyklusarrest während der Metaphase der M-Phase	Bindung an Beta-Tubulin und Verhinderung der Mikrotubuli-Polymerisation

Chemotherapie Vergleich — Verschiedene Chemotherapeutika und ihre Auswirkungen auf den Zellzyklus
Bild von Lecturio.

Quellen

Katzung, B.G., Kruidering-Hall, M., Tuan, R., Vanderah, T.W., Trevor, A.J. (2021). Cancer chemotherapy. Chaper 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
Parker, W. B. (2009). Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer. Chemical Reviews 109:2880–2893. https://doi.org/10.1021/cr900028p
UpToDate. (2021). Methotrexate. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/methotrexate-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Pemetrexed. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Thioguanine. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/thioguanine-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Mercaptopurine. UpToDate.https://www.uptodate.com/contents/mercaptopurine-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate, Inc. (2021). Hydroxyurea. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/hydroxyurea-hydroxycarbamide-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Cytarabine. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cytarabine-conventional-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Gemcitabine. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/gemcitabine-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Capecitabine. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/capecitabine-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Pralatrexate. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pemetrexed-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Fluorouracil. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/fluorouracil-systemic-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
UpToDate. (2021). Pentostatin. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pentostatin-drug-information (Zugriff am 8. September 2021).
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857
Gelbe Liste. Antimetaboliten. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/antimetaboliten (Zugriff am 07. September 2022).