Antimykobakterielle Wirkstoffe

Antimykobakterielle Medikamente stellen eine vielfältige Gruppe von Wirkstoffen dar, die eine Aktivität gegen mykobakterielle Infektionen aufweisen, einschließlich Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose, Lepra Lepra Lepra und Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien avium-Komplex (MAC)-Krankheit. Die Mittel der ersten Wahl bei Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose sind Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Die Wirkstoffe unterscheiden sich in ihren Wirkmechanismen: Rifampicin hemmt die RNA-Synthese, Isoniazid hemmt die Mykolsäuresynthese, Pyrazinamid wirkt auf den Membrantransport und die Proteinsynthese und Ethambutol verhindert die Zellwandsynthese. Eine Monotherapie wird wegen des erhöhten Risikos einer Arzneimittelresistenz nicht empfohlen. Die Behandlung mit mehreren Medikamenten dauert mehrere Monate und erfordert eine Überwachung des Sputums. Bei Lepra Lepra Lepra, einer Infektion durch Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien leprae, wird auch Rifampicin mit Dapson verwendet. Die lepromatöse Form erfordert einen dritten Wirkstoff (Clofazimin). Lungeninfektionen mit MAC werden mit Makroliden (Azithromycin), Rifampicin und Ethambutol behandelt.

Aktualisiert: 21.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Antimykobakterielle Medikamente stellen eine vielfältige Gruppe von Wirkstoffen dar, die gegen mykobakterielle Infektionen eingesetzt werden (z.B. TB, Lepra Lepra Lepra, Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien avium-Komplex).

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Tabelle: Behandlungsschemata für mykobakterielle Infektionen
Bakterium Behandlungsschema* Prophylaxe
Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose
  • PERI: Pyrazinamid (PZS), Ethambutol(EMB), Rifampicin (RIF), Isoniazid (Isoniazid (Isonicotinsäure Hydrazin (INH))
  • 3- bis 4-Arzneimittel-Schema (um Resistenzen zu reduzieren)
Isoniazid
M. leprae
  • Dapson + Rifampin (bei tuberkuloider Form)
  • Clofazimin bei lepromatöser Form hinzufügen
Keine
Zu den vorherrschenden Arten des M. avium- Komplexes (MAC) gehören:
  • M. avium
  • M. intracellulare
  • M. chimäre
  • MAC-Lungenerkrankung: Makrolide Makrolide Makrolide und Ketolide (Azithromycin oder Clarithromycin) + Rifamycin (z.B. Rifampicin) + EMB
  • Bei Unverträglichkeit: 2-Arzneimittel-Therapie
  • Bei Karies: parenterales Aminoglykosid zugeben
Azithromycin oder Rifabutin
*Agenten der Erstlinientherapie

Rifampicin

Beschreibung und Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Am häufigsten verwendetes Rifamycin (Rifamycine umfassen auch Rifabutin und Rifapentin)
  • Makrozyklisches Antibiotikum
  • Resistenzen bei alleiniger Verwendung
  • Induktion von Cytochrom P450 (führt zu ↓ Bioverfügbarkeit von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln)
  • Rot-orange bis orangefarbene Färbung von Körperflüssigkeiten (z.B. Urin, Schweiß, Tränen, Speichel)
  • Wirkmechanismus: Hemmung der DNA-abhängige RNA-Polymerase und Blockierung der Synthese von mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA
Chemische Struktur Rifampin

Strukturformel von Rifampin

Bild: “Skeletal formula of rifampin” von Vaccinationist. Lizenz: Public Domain

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Absorption: durch Nahrungsaufnahme reduziert (auf nüchternen Magen Magen Magen einnehmen)
  • Verteilung: lipophil, weit verbreitet in allen Geweben und Flüssigkeiten (einschließlich Liquor)
  • Verstoffwechselung: Leber Leber Leber (Vorsicht bei Lebererkrankungen erforderlich)
  • Elimination: hauptsächlich über Galle/Stuhl, Urin (≤ 30 %)

Arzneimittelinteraktionen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

  • Nebenwirkungen:
  • Kontraindikationen:
    • Überempfindlichkeit oder frühere schwere Reaktion auf Rifampin
    • Lebererkrankungen
    • Gleichzeitige Anwendung mit Proteasehemmern (↑ Hepatotoxizität)

Resistenzmechanismen

  • Mutationen im rpoB-Gen (kodiert die Beta-Kette der mykobakteriellen RNA-Polymerase)
  • Wirkung der Mutation: reduzierte Wirkstoffbindung

Isoniazid

Beschreibung und Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Auch bekannt als Isonicotinsäurehydrazid
  • Bakterizid
  • Ein Prodrug, aktiviert durch Katalase-Peroxidase aus M. tuberculosis (kodiert durch KatG ) → N -Acetyl-INH (Hauptmetabolit)
  • Prophylaxe gegen TB
  • Monotherapie bei latenter TB
  • Wirkmechanismus: hemmt die Mykolsäuresynthese (beeinflusst die mykobakterielle Zellwand)
Chemical structure of isoniazid

Strukturformel von Isoniazid (Isonicotinsäurehydrazin (INH))

Bild: “Skeletal formula of isoniazid” von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Resorption: oral gut resorbiert, kann jedoch durch Nahrungsaufnahme vermindert oder verzögert werden
  • Verteilung: weit im Körper verteilt
  • Verstoffwechselung: Leberstoffwechsel über Acetylierung (genetisch bedingt)
    • 50 % von Personen europäischer und afrikanischer Herkunft → schnelle Acetylierer (zeigen niedrigere Spitzenserumkonzentrationen)
    • 80–90 % der Personen mit asiatischer Herkunft und Indigene aus Alaska und der Arktis → schnelle Acetylierer
  • Elimination: renal (bis zu 96 % unverändert ausgeschieden)

Arzneimittelinteraktionen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Widerstandsmechanismus

  • Mutation von inhA (Protein, das an der mykobakteriellen Zellwandsynthese beteiligt ist)
  • Mutation von KatG (herunterregulierte Enzymaktivität)

Pyrazinamid

Beschreibung und Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Synthetisches Pyrazin-Analogon von Nicotinamid
  • Metabolisiert zu Pyrazinsäure (POA), der aktiven Form von Pyrazinamid durch die Wirkung der M. tuberculosis-Pyrazinamidase
  • ↑ Aktivität bei saurem pH
  • Wirkmechanismus:
    • Der genaue Mechanismus ist unklar
    • Wahrscheinlich wird POA (nach dem Austritt aus der Zelle) protoniert
    • Protoniertes POA diffundiert zurück in die Zelle, säuert die intrazelluläre Umgebung an und hemmt den Membrantransport und die Proteinsynthese
Chemical structure of Pyrazinamide

Struktur von Pyrazinamid

Bild: “Structure of pyrazinamide” von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Resorption: schnelle Resorption mit einer oralen Bioverfügbarkeit von ca. 90 %
  • Verteilung: weit verbreitet in Geweben und Flüssigkeiten, einschließlich Liquor
  • Verstoffwechselung: Leberstoffwechsel zu aktiven und inaktiven Metaboliten
  • Elimination: renal ausgeschieden; Metaboliten akkumulieren bei Nierenfunktionsstörungen (erfordert Dosisanpassung)

Arzneimittelinteraktionen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Resistenzmechanismen

  • Mutation von pncA (kodiert für Pyrazinamidase) → M. tuberculosis produziert Pyrazinamidase mit reduzierter Affinität zu Pyrazinamid.
  • Wirkung: ↓ Umwandlung in POA → keine Wirkung auf die Zellwandsynthese

Ethambutol

Beschreibung und Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Bakteriostatisch
  • Aktivität gegen verschiedene Mykobakterienarten, aber keine Wirkung auf andere Gattungen
  • Wirkmechanismus:
    • Hemmung der Arabinosyltransferase, ein Enzym, das von embB-Genen kodiert wird
    • Arabinosyltransferase polymerisiert Arabinose (benötigt bei der Arabinogalactan-Synthese in der Zellwand)
    • Wirkung: Störung der mykobakteriellen Zellwandsynthese
Chemical structure of ethambutanol

Struktur von Ethambutol

Bild: “Structure of ethambutol” von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Resorption: ca. 80 % bei oraler Verabreichung resorbiert
  • Verteilung: weit verbreitet in den meisten Geweben und Flüssigkeiten, jedoch nicht in Liquor
  • Verstoffwechselung: partieller Leberstoffwechsel
  • Elimination: die meisten (bis zu 80 %) werden renal ausgeschieden

Arzneimittelinteraktionen

Aluminiumhydroxid: ↓ Arzneimittelaufnahme

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Resistenzmechanismen

  • Mutationen der embB- Gene
  • Wirkung: Produktion von Arabinosyltransferase verursacht unterschiedlich starke Resistenzen.

Andere Anti-TB-Medikamente

Abhängig von den zugrunde liegenden Bedingungen und dem Vorhandensein von multiresistenten Mycobacterien werden andere Wirkstoffe verwendet.

  • Aminoglykoside Aminoglykoside Aminoglykoside:
    • Streptomycin und Amikacin
    • Bakterizid
    • Mechanismus: Hemmung der Translation durch Bindung der ribosomalen 30S-Untereinheit
    • Nebenwirkungen:
      • Nephrotoxizität → Akkumulation von Aminoglykosiden in der Nierenrinde
      • Ototoxizität (kann irreversibel sein; kann bei Schwangeren zu dauerhafter Taubheit des Kindes führen)
      • Neuromuskuläre Blockade (selten)
  • Bedaquilin:
    • Teil der BPaL-Therapie (Bedaquilin + Pretomanid + Linezolid) (pulmonale extensiv arzneimittelresistente TB[XDR-TB] oder multiresistente TB[MDR-TB] ): Bedaquilin + Pretomanid + Linezolid
    • Als Diarylchinolin klassifiziert
    • Bakterizid
    • Mechanismus: hemmt die mykobakterielle ATP-Synthase
    • Unerwünschte Wirkung: QT-Zeit-Verlängerung
  • Bicyclische Nitroimidazole Nitroimidazole Nitroimidazole:
    • Prätomanie:
      • Teil des BPaL-Regimes (pulmonale XDR-TB oder MDR-TB)
      • Mechanismus: Hemmung der Zellwandsynthese (blockiert die Oxidation von Hydroxymykolat zu Ketomykolat)
    • Delamanid: hemmt die Mykolsäuresynthese (für MDR-TB)
  • Clofazimin:
    • Bei arzneimittelresistenter TB
    • Nebenwirkungen: GI-Probleme
  • Cycloserin:
    • Bei arzneimittelresistenter TB
    • Mechanismus: Blockierung die Peptidoglycan-Produktion und Unterbrechung der mykobakteriellen Zellwandsynthese
    • Nebenwirkungen: neuropsychiatrische Symptome
  • Ethionamid:
    • Bei arzneimittelresistenter TB
    • Strukturelles Analogon von INH
    • Ein Prodrug
    • Mechanismus: hemmt die Mykolsäuresynthese (ähnlich wie INH)
    • Nebenwirkungen: Magen-Darm-Reizung, Magenulzera
  • Fluorchinolone Fluorchinolone Fluorchinolone:
    • Levofloxacin und Moxifloxacin (größere in vitro-Aktivität als Ciprofloxacin)
    • Bakterizid
    • Mechanismus: Hemmung der bakteriellen DNA-Gyrase und Störung der DNA-Replikation
  • Oxazolidinone Oxazolidinone Oxazolidinone:
  • Para-Aminosalicylsäure (PAS):
    • Bakteriostatisch
    • Wirksamkeit gegen TB begrenzt
    • Mechanismus: unterbricht die Folatsynthese
    • Nebenwirkungen:
  • Rifabutin:
    • Ein Rifamycin, wie Rifampicin
    • Weniger Arzneimittelinteraktionen als Rifampin, da es ein weniger potenter Induktor des Cytochrom-P450-Enzymsystems ist
    • Bevorzugt bei HIV HIV Retroviren: HIV
  • Zusätzliche Informationen: Kanamycin (ein Aminoglykosid) und Capreomycin (ein zyklisches Peptid):
    • Nicht mehr zur Anti-TB-Behandlung empfohlen
    • Beide Medikamente waren mit schlechteren Ergebnissen verbunden.
Antituberkulosemittel und ihre Wirkmechanismen

Antituberkulosemittel und ihre Wirkmechanismen:
PAS: Para-Aminosalicylsäure

Bild von Lecturio

Wirkstoffe gegen Mycobacterium leprae und Mycobacterium avium-Komplex

Wirkstoffe gegen Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien leprae

  • Erstlinientherapie:
    • Dapson + Rifampin für 12 Monate bei tuberkuloider Lepra Lepra Lepra
    • Dapson + Rifampin + Clofazimin für 24 Monate bei lepromatöser Lepra Lepra Lepra
  • Medikamente:
    • Dapson:
      • Wirkstoff mit antibakterieller, antimykotischer und antiprotozoischer Aktivität
      • Wirkmechanismus: hemmt die bakterielle Dihydropteroatsynthase im Folatweg → ↓ Nukleinsäuresynthese
      • Nebenwirkungen: Hämolyse (insbesondere bei Dosen > 200 mg/Tag), Methämoglobinämie Methämoglobinämie Methämoglobinämie
    • Rifampicin (siehe Anti-TB-Medikamente)
    • Clofazimin (siehe Medikamente gegen Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose)

Wirkstoffe gegen Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien avium- Komplex

  • Verwenden Sie bei einer MAC-Lungenerkrankung ein Kombinationsschema mit 3 Medikamenten:
    • Azithromycin:
      • Makrolid (hemmt die bakterielle Proteinsynthese durch reversible Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit)
      • Nebenwirkungen: Hepatotoxizität, QT-Zeit-Verlängerung
    • Rifampicin
    • Ethambutol
  • Bei Karies parenterales Streptomycin oder Amikacin ( Aminoglykoside Aminoglykoside Aminoglykoside) als 4. Wirkstoff (in den ersten 8–12 Wochen) zugeben.

Quellen

  1. Drew, R., Sterling, T. (2021). Antituberculous drugs: an overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/antituberculous-drugs-an-overview (Zugriff am 21. August 2021).
  2. Drew, R. (2021). Rifamycins (rifampin, rifabutin, rifapentine). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/rifamycins-rifampin-rifabutin-rifapentine (Zugriff am 22. August 2021).
  3. Drew, R. (2021). Isoniazid: an overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/isoniazid-an-overview (Zugriff am 22. August 2021).
  4. Drew, R. (2021). Ethambutol: an overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/ethambutol-an-overview (Zugriff am 22. August 2021).
  5. Drew, R. (2021). Pyrazinamide: an overview. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pyrazinamide-an-overview (Zugriff am 22. August 2021).
  6. Gumbo, T. (2017). Chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium avium complex disease, and leprosy. Chapter 60 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189§ionid=172485532
  7. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2018). Rifampin LiverTox: clinical and Research Information on drug-induced liver injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548314/
  8. Schluger, N. (2021). Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant tuberculosis. UpToDate. Retrieved August 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-molecular-mechanisms-of-drug-resistant-tuberculosis (Zugriff am 22. August 2021).
  9. Soeroto, A.,  Darmawan, G., Supriyadi, R., Bhaskara, P., Santoso, P., Alisjahbana, B., Parwati, I. (2019). Comparison of serum potassium, magnesium, and calcium levels between kanamycin and capreomycin-based regimen-treated multidrug-resistant tuberculosis patients in Bandung (CEASE MDR-TB): a retrospective cohort study. International Journal of Microbiology 2019, Article ID 5065847. https://doi.org/10.1155/2019/5065847
  10. Gelbe Liste. Rifampicin. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Rifampicin_852 (Zugriff am 11. November 2022).
  11. Gelbe Liste. Isoniazid. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Isoniazid_1210 (Zugriff am 11. November 2022).
  12. Gelbe Liste. Ethambutol. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Ethambutol_1208 (Zugriff am 11. November 2022).
  13. Gelbe Liste. Pyrazinamid. https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Pyrazinamid_1214 (Zugriff am 11. November 2022).

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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