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Antiöstrogene

Antiöstrogene

Antiöstrogene sind Medikamente, die die östrogene Wirkung im Körper verringern. Zu den Antiöstrogenen gehören selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren (SERDs), Aromatasehemmer und einige andere, darunter Medikamente, die die Gonadotropine unterdrücken oder den Wirkungen von Östrogen entgegenwirken. Antiöstrogene werden am häufigsten bei der Behandlung von hormonsensiblen Mammakarzinomen als adjuvante Therapie eingesetzt. Sie können aber auch zur Behandlung der Pubertas praecox, der Gynäkomastie Gynäkomastie Gynäkomastie, der anovulatorischer Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit und verschiedenen gynäkologischen Beschwerden verwendet werden. Zu den Nebenwirkungen zählen Hitzewallungen, das erhöhte Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse, Abnahme der Knochendichte und ischämische kardiovaskuläre Ereignisse. Antiöstrogene sind bei Personen mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen und Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung kontraindiziert.

Aktualisiert: 22.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Klassifikation

Es gibt mehrere Hauptklassen von Antiöstrogenen. Prototypische Arzneimittel jeder Klasse sind mit einem Sternchen (*) gekennzeichnet.

  • Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (Englisches Akronym: SERMs):
    • Antagonistische (d. h. antiöstrogene) Aktivität in einigen Geweben und agonistische (d. h. östrogene) Aktivität in anderen Geweben
    • Medikamente:
  • Selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren (Englisches Akronym: SERDs):
    • Auch als reine Östrogenantagonisten bekannt
    • Habe nur antagonistische Aktivität
    • Medikamente:
      • Fulvestrant* (einziger zugelassener Wirkstoff)
      • Mehrere zusätzliche Verbindungen werden derzeit entwickelt und/oder in klinischen Studien getestet.
  • Aromatasehemmer:
    • Anastrozol*
    • Letrozol
    • Exemestan
  • Andere:
Überblick über die Antiöstrogene und ihre Wirkungen

Übersicht über die Antiöstrogene und die damit verbundenen Wirkungen
GnRH: Gonadotropin-Releasing-Hormon
SERM: Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren
FSH: Follikelstimulierendes Hormon
LH: Luteinisierendes Hormon
SERD: Selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren

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Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren und selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren

Wirkmechanismus von SERMs

Tamoxifen, Raloxifen Raloxifen Weitere antiresorptive Medikamente, Ospemifen, Bazedoxifen und Clomiphencitrat:

  • Kompetitive Bindung an Östrogenrezeptoren (Estrogenrezeptoren, ERs)
  • Sowohl agonistische als auch antagonistische Aktivität, abhängig vom Zielgewebe:
  • Östrogenrezeptoren:
    • Befindet sich im Zellkern (nicht auf der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran)
    • Fungieren als Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren (wenn Östrogen der für die DNA-Bindung erforderliche Ligand ist)
    • Wenn Östrogen an den ER bindet, bindet der ER-Östrogen-Komplex an die Östrogen-Response-Elemente (EREs) in der Promotorregion der Zielgene
    • Die Bindung an das ERE kann die Expression des Zielgens aktivieren oder hemmen.
  • Ursachen der Unterschiede der SERM-Effekte zwischen Geweben nur unvollständig verstanden
  • Theorie: Der SERM-ER-Komplex interagiert mit verschiedenen Cofaktoren, die in verschiedenen Geweben vorhanden sind.

Wirkmechanismus von SERDs

Fulvestrant:

  • Hochaffiner kompetitiver Antagonist, der verhindert, dass Östrogen an den ER bindet
  • Ähnlich wie der endogene Östrogenligand → konkurriert mit Östrogen um die Bindung an die Ligandenbindungsdomäne des ERs
  • Reine ER-Antagonistenaktivität ohne agonistische Aktivität
  • Produziert einen Komplex innerhalb des Zellkerns (Ort des ERs), der eine Herunterregulierung der Östrogenrezeptoren bewirkt
  • Dosisabhängige Effekte (z. B. höhere Fulvestrant-Dosis → stärkere Herunterregulierung)
  • Ohne östrogene Stimulation → hormonabhängiges Tumorwachstum wird gehemmt

Physiologische Wirkungen

SERMs wirken in einigen Geweben als Östrogenagonisten und in anderen als Östrogenantagonisten.

Tabelle: Physiologische Wirkungen von SERMs
Gewebe Normale Wirkung von Östrogen Auswirkungen von SERMs
Mamma Antagonistische Wirkungen:
Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus und Hypophyse Hypophyse Hypophyse Hemmt die Freisetzung von GnRH und der Gonadotropine (d. h. FSH, LH) Antagonistische Wirkungen: ↓ Hemmung von FSH/LH → ↑ FSH/LH-Freisetzung → ↑ Follikelentwicklung und Ovulation
Knochen Knochen Aufbau der Knochen ↑ Knochendichte Agonistische Wirkung: schützt vor dem Verlust von Knochendichte im hypoöstrogenen Zustand der Menopause Menopause Menopause
Uterus
  • Stimuliert das Wachstum des Endometriums
  • Ist ein Risikofaktor für Endometriumkarzinome
Leber Leber Leber
  • Verbessert das Lipidprofil:
    • ↑ HDL
    • ↓ LDL
    • ↓ Gesamtcholesterin
  • ↑ Gerinnungsfaktoren → ↑ VTE-Risiko
 Agonistische Effekte:
  • Behält bessere Lipidspiegel bei
  • ↑ VTE-Risiko
GnRH = Gonadotropin-Releasing-Hormon
FSH: Follikelstimulierendes Hormon
LH: Luteinisierendes Hormon
VTE: venöse Thromboembolie

Physiologische Wirkungen von SERDs:

Fulvestrant hat eine rein antiöstrogene Wirkung auf das Gewebe. Zu den wichtigsten physiologischen Wirkungen gehören:

  • ↓ Östrogene Stimulation der Mamma
  • ↓ Knochendichte
  • Unterdrückung des Endometriumwachstums

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Absorption:
    • Wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert
    • Die meisten haben eine geringe Bioverfügbarkeit (< 10 %)
  • Distribution:
    • Weite Verteilung
    • Hochgradig proteingebunden (hauptsächlich an Albumin, nicht an Sexualhormon-bindendes Globulin)
  • Stoffwechsel:
    • Leberstoffwechsel
    • Tamoxifen: über CYP2D6 und CYP3A4/CYP3A5 zu stärkeren aktiven Metaboliten
    • Raloxifen Raloxifen Weitere antiresorptive Medikamente: unterliegt einem umfangreichen 1st-Pass-Effekt zu Glucuronid-Konjugaten
    • Bazedoxifen: Leberstoffwechsel (nicht über CYP-Enzyme)
    • Ospemifen: über CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19
    • Fulvestrant: über CYP3A4 zu aktiven Metaboliten
  • Ausscheidung:

Indikationen

Primäre Indikationen für jedes Medikament sind mit einem Sternchen (*) gekennzeichnet:

McCune-Albright-Syndrom

McCune-Albright-Syndrom:
Das McCune-Albright-Syndrom präsentiert sich mit einer klassischen Triade. Die Trias umfasst die periphere Pubertas praecox, die fibröse Dysplasie des Knochens und die Café-au-lait-Hauthyperpigmentierung, die häufig im Nacken und in der Gesäßfalte zu finden ist.

Bild: „Skin hyperpigmentation“ von Claudia E. Dumitrescu & Michael T. Collins. Lizenz: CC BY 2.0

Nebenwirkungen

Kontraindikationen

Aromatasehemmer

Überblick

Aromatasehemmer verhindern die Umwandlung von Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene in Östrogen (Aromatisierung). Medikamente in dieser Klasse umfassen Anastrozol, Letrozol und Exemestan. Die Medikamente werden am häufigsten zur adjuvanten Antihormontherapie von postmenopausalen Mammakarzinomen eingesetzt.

Wirkmechanismus

  • Aromatasehemmer hemmen die Wirkung der Aromatase:
    • Anastrozol und Letrozol: binden reversibel
    • Exemestan: bindet irreversibel
  • Führt zu ↓ Östrogenspiegeln bei postmenopausalen Personen:
    • Östrogen stimuliert das Tumorwachstum bei vielen Brustkrebsarten.
    • Die Gesamtwirkung von Aromatasehemmern:
      • ↓ Tumormasse
      • Verzögern des Progresses von hormonsensiblen Tumoren
  • Aromatase:
  • Warum Aromatasehemmer bei postmenopausalen Frauen eingesetzt werden:
    • Vor der Menopause Menopause Menopause ist die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-(HPO)-Achse funktionsfähig
    • Hemmung der gonadalen Östrogenproduktion → ↓ zirkulierendes Östrogen → geringere Hemmung von:
      • GnRH
      • Follikelstimulierendes Hormon (FSH)
      • Luteinisierendes Hormon (LH)
    • Geringere Hemmung von GnRH, FSH und LH → ↑ GnRH, FSH und LH → stimuliert die Eierstöcke zur ↑ Androgenproduktion
    • Die HPO-Achse „schaltet sich aus“ in den Wechseljahren durch das Sistieren der Eierstockfunktion
    • Extragonadale Stellen produzieren weiterhin Östrogen, das Mammakarzinome bei postmenopausalen Personen stimulieren kann → Aromatasehemmer hemmen die Östrogenproduktion

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Anastrozol, Letrozol:

  • Absorption (beide):
    • Oral gut resorbierbar
    • Schnelle Aufnahme
    • Das Ausmaß der Resorption wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
  • Proteinbindung (beide): schwach bis mäßig
  • Stoffwechsel:
    • Lebermetabolismus zu inaktiven Metaboliten
    • Anastrozol: über N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung
    • Letrozol: über CYP3A4 und CYP2A6
  • Ausscheidung (beide):
    • Hauptsächlich Stuhl (10 % Urin)
    • Halbwertszeit: ca. 2 Tage

Exemestan:

  • Absorption:
    • Mäßig gut resorbierbar nach oraler Aufnahme
    • ↑ Postprandial
  • Distribution:
    • Wird großflächig in Geweben verteilt
    • 90 % ist proteingebunden (hauptsächlich an Albumin und 𝛂1-acid-Glykoprotein)
  • Stoffwechsel:
    • Umfangreicher Leberstoffwechsel zu inaktiven Metaboliten
    • Über CYP3A4 Oxidation und Reduktion der 17-Ketogruppe
  • Ausscheidung:
    • Grob aufgeteilt in Urin (hauptsächlich als Metaboliten) und Stuhl
    • Halbwertszeit: ca. 24 Stunden

Indikationen

Nebenwirkungen

Kontraindikationen

Gonadotropin-freisetzende Hormonanaloga

Überblick

  • GnRH ist ein wesentlicher Bestandteil der HPO-Achse:
    • Der Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus setzt GnRH frei.
    • GnRH stimuliert die Freisetzung von FSH und LH aus dem Hypophysenvorderlappen.
    • FSH und LH stimulieren den Eierstock, der Östrogen und Progesteron Progesteron Gonadenhormone produziert.
  • GnRH wird pulsierend aus dem Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus freigesetzt.
  • GnRH-Analoga binden an GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse Hypophyse Hypophyse.
  • Sowohl Agonisten als auch Antagonisten unterdrücken die FSH- und LH-Freisetzung; führt zur Unterdrückung von:
    • Follikelentwicklung
    • Ovulation
    • Östrogen- und Progesteronproduktion
  • Darf nicht zur Kontrazeption verwendet werden
  • Die Nebenwirkungen sind denen anderer Antiöstrogene ähnlich:
    • Hitzewallungen
    • Nachtschweiß
    • Stimmungsschwankungen
    • Vaginale Trockenheit
    • Knochenverlust (die Behandlung ist oft auf < 6 Monate begrenzt)

GnRH-Agonisten

Leuprolid:

  • Kontinuierliche Exposition (anstatt pulsierender Exposition) gegenüber GnRH unterdrückt FSH und LH → ↓ Follikelentwicklung → ↓ Östrogen
  • Erzeugt reversible „medizinische Wechseljahre“, bis die Wirkung nachlässt
  • Unterdrückung dauert ein paar Tage → Betroffene erleben oft „Ausbrüche“ der Symptome, bevor eine Besserung einsetzt
  • Alle 1–3 Monate als i.m.-Injektion
  • Indikationen:
    • Pubertas praecox
    • Kurzfristige (< 6 Monate) Behandlung von Uterusmyomen:
      • Reduzieren die Größe des Myoms vor der Operation
      • Stoppen starker Menstruationsblutungen zum Zeitgewinn für eine Anämiebehandlung vor einer der Operation
      • Unterdrücken der Symptome, bis die natürliche Menopause Menopause Menopause bei prämenopausalen Personen eintritt
    • Kurzfristige (< 6 Monate) Behandlung der Endometriose Endometriose Endometriose (z. B. zum „Ausbrennen“ von Implantaten vor Beginn hormoneller Kontrazeptiva als Langzeitbehandlung)
    • Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms

GnRH-Antagonisten

Ganirelix, Elagolix:

  • Blockieren kompetitiv GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse Hypophyse Hypophyse
  • Unterdrücken die FSH- und LH-Freisetzung (Verhinderung des Eisprung)
  • Indikationen:
    • Ganirelix: Wird als Teil von Fruchtbarkeitsbehandlungen während kontrollierter Ovulationszyklen verwendet (andere Medikamente werden verabreicht, um Follikel zu entwickeln und den Eisprung auszulösen)
    • Elagolix:

Androgene und Gestagene

Vergleich von Medikamenten

Tabelle: Vergleich von Antiöstrogenen-Medikamenten
Medikament Wirkstoffklasse Wirkmechanismus Indikationen Anmerkungen
Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) Tamoxifen
  • Konkurriert mit Östrogen an den Östrogenrezeptoren
  • Antagonistische Wirkungen im Brustgewebe, aber agonistische Wirkungen in anderen Geweben
 Behandlung von hormonrezeptorpositivem Mammakrzinom bei prämenopausalen Personen Erhöht das Risiko für Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
Raloxifen Raloxifen Weitere antiresorptive Medikamente
  • Prävention/Behandlung der Osteoporose Osteoporose Osteoporose
  • Reduzieren das Risiko für invasive Mammakarzinome
 Keine signifikante Auswirkung auf das Endometriumwachstum
Selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren (SERDs) Fulvestrant „reiner“ kompetitiver Antagonist von Östrogen an Östrogenrezeptoren Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
Aromatasehemmer Anastrozol Nichtsteroidaler kompetitiver Aromatasehemmer Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) bei postmenopausalen Frauen Zu den Nebenwirkungen zählen:
Exemestan Irreversibler Aromatasehemmer
Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga Leuprolid GnRH-Agonist → kontinuierliche Gabe unterdrückt follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH)
  • Wird alle 1–3 Monate als Injektion verabreicht
  • Schafft eine reversible „medizinisch induzierte Menopause Menopause Menopause“
Elagolix Direkter GnRH-Antagonist → unterdrückt FSH/LH Dosen sind niedriger → Nebenwirkungen in den Wechseljahren sind geringer als bei Leuprolid

Quellen

  1. Fuqua, S. A. W., et al. (2021). Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators and down-regulators. In Burstein, H. J., et al. (Eds.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/mechanisms-of-action-of-selective-estrogen-receptor-modulators-and-down-regulators (Zugriff am 04. August 2021).
  2. Sharma, P. (2020). Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. In Hayes, D.F., et al. (Eds.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-and-aromatase-inhibitors-for-breast-cancer-prevention (Zugriff am 03. August 2021).
  3. Rosen, H. N. (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Rosen, C. J., et al. (Eds.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis (Zugriff am 03. August 2021).
  4. Pritchard, K. I. (2021). Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. In Hayes, D. F., et al. (Eds.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/adjuvant-endocrine-therapy-for-postmenopausal-women-with-hormone-receptor-positive-breast-cancer (Zugriff am 04. August 2021).
  5. Conzen, S. D. (2021). Managing the side effects of tamoxifen and aromatase inhibitors. In Hayes, D. F., et al. (Eds.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/managing-the-side-effects-of-tamoxifen-and-aromatase-inhibitors (Zugriff am 04. August 2021).
  6. Harrington, J., & Palmert, M. (2020). Treatment of precocious puberty. In UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-precocious-puberty (Zugriff am 20. Oktober 2021).
  7. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. (Zugriff am 20. Oktober 2021):

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Tahere
Tahere S.
Medizinstudentin, Universität Jena
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