Antivirale Mittel gegen Herpesviridae

Zu den antiviralen Mitteln gegen humane Herpesviren (HHVs) gehören u. a. Aciclovir, Cidofovir und Foscarnet. Humane Herpesviren sind DNA-Viren DNA-Viren Viren: Merkmale, Aufbau und Vermehrung aus der Familie der Herpesviridae zu der beispielsweise das Herpes-simplex-Virus (HSV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus Epstein-Barr-Virus Epstein-Barr-Virus (EBV) und HHV-8 gehören. Die antiviralen Pharmaka wirken im Allgemeinen durch eine Hemmung der DNA-Polymerasen. Aciclovir benötigt virale und zelluläre Kinasen, damit es nach seiner Phosphorylierung in die virale DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA eingebaut werden kann. Cidofovir wiederum erfordert lediglich eine Phosphorylierung durch die zelluläre Kinasen, sodass es auch gegen Viren mit mutierten Thymidinkinasen wirkt. Foscarnet (ein Pyrophosphat-Analogon) erfordert keine Phosphorylierung. Eine gemeinsame Nebenwirkung der Wirkstoffe ist die Nephrotoxizität. Aciclovir kann darüber hinaus Harnabflussstörungen verursachen, wenn es in den Nierentubuli auskristallisiert. Foscarnet birgt das Risiko von Elektrolytstörungen und Krampfanfällen. Die nephrotoxische Wirkung von Cidofovir kann durch eine intravenöse Verabreichung und die gleichzeitige Gabe von Probenecid Probenecid Medikamente zur Behandlung von Gicht verringert werden.

Aktualisiert: 21.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Humane Herpesviren (HHV)

Antivirale Pharmaka gegen Herpesviridae

  • Inhibition der viralen Nukleinsäuresynthese durch Hemmung der DNA-Polymerase-Aktivität
  • Wirkstoffgruppen:
    • Nukleosid-Analoga:
      • Aciclovir
      • Valaciclovir
      • Famciclovir
      • Ganciclovir
      • Penciclovir
    • Cytidin-Nukleotid-Analogon: Cidofovir
    • Pyrophosphat-Analogon: Foscarnet
Antivirale Mittel gegen Herpesviren

Darstellung der Wirkmechanismen antiviraler Medikamente:
Antivirale Wirkstoffe gegen Herpesviren (rechte Seite) hemmen im Allgemeinen die Nukleinsäuresynthese.

Bild von Lecturio

Nukleosid-Analoga

Chemische Struktur

  • Aciclovir: Azyklisches Guanosin-Nukleosid-Analogon
  • ​​Valaciclovir: Valylester (Prodrug von Aciclovir)
  • Penciclovir, Famciclovir und Ganciclovir: Verwandte Wirkstoffe

Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Aciclovir:

  • Phosphorylierung durch virale Thymidinkinase (TK) in ein Monophosphat
    • Selektion infizierter Zellen, da dieser Schritt virale Kinasen erfordert
  • Phosphorylierung durch zelluläre Kinase in Aciclovirtriphosphat
    • Ermöglichen einer kompetitiven Hemmung der viralen DNA-Polymerase
  • Hemmung der viralen DNA-Synthese:
  • Resistenzmechanismus:
    • Änderungen der viralen DNA-Polymerase
    • Fehlen oder Beeinträchtigung der TK (verursacht durch virale Mutationen)
Mechanism of action of acyclovir

Wirkmechanismus von Aciclovir:
Aciclovir durchläuft eine sequentielle Phosphorylierung durch virale Thymidinkinasen (TK) und zelluläre Kinasen. Da für die Phosphorylierung von Aciclovir eine virale TK erforderlich ist, entfaltet es seine Wirkung nur in infizierten Zellen. Zelluläre Kinasen wandeln das Monophosphat in Aciclovirtriphosphat um, das anschließend mit Desoxyguanosintriphosphat (dGTP) um die virale DNA-Polymerase konkurriert. Das Triphosphat wird in die virale DNA eingebaut und führt zu einem Kettenabbruch, da eine 3′-Hydroxylgruppe fehlt.

Bild von Lecturio

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Absorption:
    • Aciclovir:
      • Orale, intravenöse und topische Applikation
      • Schlechte orale Bioverfügbarkeit (10–30 %)
    • Valaciclovir: Höhere Bioverfügbarkeit
    • Penciclovir: Topische Applikation
  • Distribution:
    • Effektive Distribution (einschließlich Liquor cerebrospinalis)
    • Gute Gewebe- und Flüssigkeitspenetration
    • Erfordernis mehrerer Dosen pro Tag aufgrund der kurzen Halbwertszeit
  • Metabolismus: Minimale Metabolisierung (> 80 % unverändert ausgeschieden)
  • Exkretion:
    • Renale Elimination
    • Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung erforderlich.
    • Variation der Eliminationshalbwertszeit zwischen 2 und 4 Stunden

Indikationen

Aciclovir:

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Aciclovir:

Vergleich von Nukleosidanaloga

Tabelle: Vergleich von Nukleosidanaloga gegen Herpesviren
Wirkstoff Eigenschaften und Wirkmechanismus Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Zugelassene Indikation Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Aciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Polymerase-Inhibitor
Schlechte orale Bioverfügbarkeit
  • Nephrotoxizität
  • Neurotoxizität
  • Thrombotische Mikroangiopathie
Valaciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Prodrug von Aciclovir
  • Polymerase-Inhibitor
Gute orale Bioverfügbarkeit
Penciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Polymerase-Inhibitor
Topische Applikation Herpes labialis Leichte Nebenwirkungen
Famciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Prodrug von Penciclovir
  • Polymerase-Inhibitor
Bessere orale Bioverfügbarkeit als Penciclovir
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit, Diarrhö
Ganciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Phosphorylierung durch virale Kinase (Phosphotransferase UL97)
  • Polymerase-Inhibitor
  • Intravenöse Applikation
  • Schlechte orale Bioverfügbarkeit
Infektionen mit Cytomegalievirus (CMV)
Valganciclovir
  • Nukleosid-Analogon
  • Phosphorylierung durch virale Kinase (Phosphotransferase UL97)
  • Prodrug von Ganciclovir
  • Polymerase-Inhibitor
Bessere orale Bioverfügbarkeit als Ganciclovir

Cidofovir

Chemische Struktur

Cidofovir ist ein Cytidin-Nukleotid-Analogon.

Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Absorption:
    • Intravenöse Applikation
    • Geringe orale Bioverfügbarkeit
  • Distribution:
    • Schlechte Liquorpenetration
    • Langsame Elimination des aktiven Metaboliten (Cidofovirdiphosphat) → lange intrazelluläre Halbwertszeit
  • Metabolismus: Größtenteils unveränderte Ausscheidung mit dem Urin
  • Exkretion:

Indikationen

  • Zulassung als Reservemittel für CMV-Retinitis (bei AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS)
  • Prinzipielle Wirksamkeit gegen:
    • Herpesviren
    • Adenoviren
    • Papillomaviren
    • Pockenviren
  • Wirksamkeit gegen mutierte Viren, die gegen Aciclovir und Ganciclovir resistent sind:
    • TK-negativer HSV
    • UL97-Phosphotransferase-negatives CMV

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Foscarnet

Chemische Struktur

Foscarnet ist ein Pyrophosphat-Analogon.

Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Hemmung der viralen Nukleinsäuresynthese:
    • Keine Notwendigkeit intrazellulärer Phosphorylierung für antivirale Aktivität
      • Zelluläre DNA-Polymerasen sind weniger empfindlich
    • Reversible Bindung an die Pyrophosphat-Bindungsstelle der viralen DNA-Polymerase (oder der reversen Transkriptase)
    • Hemmung der Abspaltung des Pyrophosphats von Desoxynukleotidtriphosphaten → Stopp der DNA-Kettenverlängerung
  • Resistenzmechanismus: Punktmutationen in der viralen DNA-Polymerase

Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

  • Absorption:
    • Intravenöse Applikation
    • Schlechte orale Bioverfügbarkeit
  • Distribution:
    • Anreicherung im Glaskörper ähnlich wie im Plasma Plasma Transfusionsprodukte
    • Anreicherung im Liquor cerebrospinalis zu etwa 66 % des Plasmaspiegels
  • Metabolismus: Minimale Metabolisierung
  • Exkretion:

Indikationen

  • Schwere CMV-Infektionen
  • Aciclovir-resistente HSV-Infektionen

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

  • Nebenwirkungen:
    • Nephrotoxizität
    • Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hypokaliämie
    • Ulzerationen im Bereich der Genitalien
    • Neuropsychiatrische Störungen
  • Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Foscarnet

Nichtsystemische Wirkstoffe

Docosanol®

  • Langkettiger Alkohol mit 22 Kohlenstoffatomen
  • Hemmung der Fusion von der Plasmamembran der Wirtszelle und der HSV-Hülle → verhindert das Eindringen von Viren in die Zellen
  • Topische Docosanol-Creme:
    • Rezeptfrei erhältlich
    • Reduktion der Heilungszeit bei Anwendung innerhalb von 12 Stunden nach Auftreten der Prodrome

Trifluridin

  • Trifluorthymidin
  • Wirkmechanismus:
    • Hemmung der viralen DNA-Synthese (HSV-1, HSV-2, CMV)
    • Intrazelluläre Phosphorylierung durch Wirtszellenzyme → Konkurrenz mit Thymidintriphosphat um den Einbau durch die virale DNA-Polymerase
  • Anwendung: Behandlung von Keratitiden aufgrund von HSV-1, HSV-2 oder VZV

Vergleich von Medikamenten

Tabelle: Medikamentenvergleich
Antivirales Mittel Wirkmechanismus Indikationen Schwerwiegende Nebenwirkungen
Aciclovir (Nukleosidanalogon) Polymerase-Inhibitor, der eine Phosphorylierung durch virale Kinasen erfordert
  • HSV-1
  • HSV-2
  • VZV
Harnabflussstörung
Cidofovir (Nukleotidanalogon) Polymerase-Inhibitor, der eine Phosphorylierung durch zelluläre Kinasen erfordert Zugelassen für CMV-Retinitis mit Aktivität gegen andere Viren* Nephrotoxizität (daher intravenöse Applikation und Gabe von Probenecid Probenecid Medikamente zur Behandlung von Gicht)
Foscarnet (Pyrophosphat-Analogon) Polymerase-Inhibitor, der keine Phosphorylierung erfordert Resistente CMV- und HSV-Infektionen
*Herpesviren, Adenovirus, Papillomavirus, Pockenvirus, TK-negatives HSV, UL97-Phosphotransferase-negatives CMV

Quellen

  1. Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). In Brunton L.L., & Hilal-Dandan R., & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
  2. Klatte, J. (2019). Herpes Simplex Virus Infection Medication. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/964866-medication#2 (Zugriff am 14. August 2021)
  3. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2016). Acyclovir. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548548/
  4. Rodriguez, M., Zachary, K.C. (2021). Foscarnet: An Overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/foscarnet-an-overview (Zugriff am 14. August 2021)
  5. Rodriguez, M., Zachary, K. (2021). Cidofovir: an overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cidofovir-an-overview (Zugriff am 1. September 2021)
  6. Ryan, K. J., (Ed.). (2017). Sherris Medical Microbiology. Seventh edition, McGraw-Hill.
  7. Safrin, S. (2021). Antiviral agents. In Katzung B.G., & Vanderah T.W.(Eds.), Basic & Clinical Pharmacology,15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
  8. Salvaggio, M., Gnann, J. (2017). Drugs for Herpesvirus Infections. In Cohen, J., Powderly, W., Opal, S.(Eds), Infectious Diseases (Fourth Edition, pp.1309-1317), Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-6285-8.00153-2
  9. Zachary, K. (2021) Famciclovir: an overview. UpToDate.  https://www.uptodate.com/contents/famciclovir-an-overview (Zugriff am 1. September 2021)
  10. Zachary, K. (2021) Ganciclovir and valganciclovir: an overview. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/ganciclovir-and-valganciclovir-an-overview (Zugriff am 1. September 2021)
  11. Hein L, Fischer J. Taschenatlas Pharmakologie, ed. 8., überarbeitete und erweiterte Auflage. Thieme. 2019. doi:10.1055/b-006-163245
  12. Graefe K, Lutz W, Bönisch H. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, ed. 2., vollständig überarbeitete Auflage. Thieme. 2016. doi:10.1055/b-003-129299

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eLearning Award 2023

Lecturio und die Exporo-Gruppe wurden für ihre digitale Compliance-Akademie mit dem eLearning Award 2023 ausgezeichnet.

eLearning Award 2019

Lecturio und die TÜV SÜD Akademie erhielten für den gemeinsam entwickelten Online-Kurs zur Vorbereitung auf den
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Comenius-Award 2019

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Die Lecturio Business Flat erhielt 2019 das Comenius-EduMedia-Siegel, mit dem die Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien jährlich pädagogisch,  inhaltlich und gestalterisch
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In der Kategorie “Lehr- und Lernmanagementsysteme” erhielt die Lecturio Learning Cloud die Comenius-EduMedia-Medaille. Verliehen wird der Preis von der Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien für pädagogisch, inhaltlich und gestalterisch herausragende Bildungsmedien.

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In der Rubrik Kundenservice deutscher Online-Kurs-Plattformen belegt Lecturio zum zweiten Mal in Folge den 1. Platz.

Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

Yasmin Kardi

Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

Leon Chaudhari

Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

Andreas Ellenberger

Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

Zach Davis

Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

Wladislav Jachtchenko

Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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