Autoimmune hämolytische Anämie

Die autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (AIHA) ist eine seltene Form der hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, die durch Antikörperproduktion gegen körpereigene Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten gekennzeichnet ist und somit zur Zerstörung dieser Zellen in der Milz Milz Milz und anderen retikuloendothelialen Geweben führt. Die Krankheit wird im Allgemeinen in eine Wärmeantikörper-AIHA und eine Kälteantikörper-AIHA, sowie in die AIHA vom Donath-Landsteiner-Typ eingeteilt, abhängig von der thermischen Reaktivität der Autoantikörper. Die Ätiologie ist vielfältig und umfasst Infektionen, Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen und Medikamente. Die Diagnostik basiert auf dem Labornachweis einer Hämolyse (erhöhtes LDH, indirektes Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin, reduziertes Haptoglobin) in Verbindung mit einem positiven direkten Antiglobulintest (englisches Akronym: DAT) oder Coombs-Test. Die Behandlung umfasst eine symptomatische Behandlung zur Stabilisierung sowie ggf. einer Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache oder der Gabe von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva oder Immunglobulinen. In manchen Fällen kann eine Splenektomie indiziert sein.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Bei der autoimmunen hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (AIHA) handelt es sich um eine Hämolyse oder vorzeitige Zerstörung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten durch Autoantikörper. Es gibt verschiedene Kategorien der AIHA:

Wärmeantikörper-AIHA (WA-AIHA)
Kälteantikörper-AIHA (CA-AIHA)
AIHA vom Donath-Landsteiner Typ (Paroxysmale Kältehämoglobinurie)

Epidemiologie

Etwas häufiger bei Frauen als bei Männern
WA-AIHA: 70 % aller AIHA Fälle
- 45 % idiopathisch
- 55 % sekundär
CA-AIHA: 20 % aller AIHA Fälle
AIHA vom Donath-Landsteiner Typ: ca. 10 % aller AIHA-Fälle

Ätiologie

WA-AIHA:

Idiopathisch/primär: keine Grunderkrankung oder Medikamente
Sekundär: im Zusammenhang mit einer Grunderkrankung
- Lymphoproliferative Erkrankungen
  - Non-Hodgkin-Lymphom
  - Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie
  - M. Hodgkin
- Autoimmunerkrankungen
  - Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes
- Medikamenteninduziert
  - Penicillin- oder Hapten Typ
  - Immunkomplex- oder Neoantigen-Typ
  - Autoantikörper-Typ
- Immunschwäche
- Kollagenosen
- Virusinfektionen
- Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung
- Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (HSCT): in der Regel 2–6 Monate nach Transplantation

CA-AIHA:

Akutes Kälteagglutinin-Syndrom (englisches Akronym: CAS) :
Chronisches Kälteagglutinin-Syndrom
- Idiopathisch
  - In den meisten Fällen nach dem 50. Lebensjahr
  - Lymphoproliferative Erkrankung
- Sekundär:
  - B-Zell-Lymphome

AIHA vom Donath-Landsteiner Typ:

In den meisten Fällen akut auftretend nach Virusinfekt
Häufigste AIHA bei Kindern
Chronische Form in Zusammenhang mit Lues (sehr selten)

Spezifische Ursachen von AIHAs

**Tabelle: Spezifische Ursachen einer WA-AIHA (Antikörpertyp meist IgG)**
Typ		Spezifische Ursache
Primär		Idiopathisch
Sekundär	Virusinfektion	HIV HIV Retroviren: HIV
	Andere Krankheit/Bedingung	Malignität Lymphoproliferative Erkrankungen (z. B. CLL) Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes) Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung
	Medikamente	Penicillin Ceftriaxon Ceftriaxon Cephalosporine Methyldopa

**Tabelle: Spezifische Ursachen der CA-AIHA (Antikörpertyp meist IgM)**
Typ		Spezifische Ursache
Primär		Akutes Kälteagglutinin-Syndrom (CAS)
Sekundär	Virusinfektion	EBV CMV
	Bakterielle Infektion	Mycoplasma pneumoniae
	Andere Bedingungen	Lymphoproliferative Erkrankungen Malignität Autoimmunerkrankungen
	Arzneimittel	Lenalidomid (selten)

Pathophysiologie

WA-AIHA

IgG-Wärmeautoantikörper binden (bei Körpertemperatur) an Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
Ohne Hämolyse auszulösen
An Antikörper gebundene Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden in Leber Leber Leber und Milz Milz Milz mittels Phagozytose zerstört (extravasale Hämolyse)
- Fc-Anteil (Antikörper) wird vom Fc-Rezeptor der Fresszellen erkannt → Phagozytose der schweren Kette von IgG und ein Teil der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran → gebildete Sphärozyte
- Zytotoxische T-Zellen T-Zellen T-Zellen in der Milz Milz Milz → zellvermittelte Zytotoxizität → Erythrozyten-Hämolyse
- Lebermakrophagen erkennen Komplement-C3-Fragmente → Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten mit Komplementen werden phagozytiert.
Lebenszeit der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten kann bis auf wenige Tage reduziert sein
Erythropoese Erythropoese Erythrozyten kann zur Kompensation bis zu 10-fach gesteigert werden
Wenn das Gleichgewicht auf Seiten der Hämolyse liegt, kommt es zu klinischen Manifestationen
Über 95 % der Fälle mit WA-AIHA haben einen positiven direkten Antiglobulintest (DAT) oder Coombs-Test.

Arzneimittelinduzierte hämolytische Anämie — Arzneimittelinduzierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA):
Medikamente können AIHA verursachen durch:
Oben: Bindung an spezifische Proteine eines Medikaments, die auf der Oberfläche von Erythrozyten verbleiben und von IgG (Penicillin) als neue Antigene erkannt werden
Mitte: Komplementaktivierung durch Immunkomplexe, die von einem Medikament (Chinidin) gebildet werden
Unten: Veränderung des Rhesusfaktor-(Rh)-Moleküls oder einer Zellmembrankomponente durch ein Medikament, wodurch es auch nach Absetzen des Medikaments für IgG immunogen wird (Methyldopa)
Bild von Lecturio.

CA-AIHA

Kälteempfindliche Autoantikörper agglutinieren bei 0–5℃ stärker.

Kälteagglutinine sind komplementaktivierend
Nach Bindung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten aktivieren IgM-Autoantikörper die klassische Komplementkaskade (C1 → C3b).
- Mit C3b beschichtete Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden extravaskulär phagozytiert (im retikuloendothelialen System, meist durch Kupffer-Zellen in der Leber Leber Leber)
- Resultiert in extravaskulärer Hämolyse
Der Nachweis niedriger Titer dieser Kälteagglutinine ist physiologisch
Klinische Relevanz ist abhängig von der Avidität (Bindungsfähigkeit) bei 30ºC und Ausmaß der induzierten Komplementaktivierung
- Sogenannte Pseudoagglutinationen bei Blutgruppenbestimmungen von bei ca. 4ºC gelagertem Blut verschwinden, sobald das Blut erwärmt wird

AIHA vom Donath-Landsteiner Typ:

Antikörper erkennen Erythrozyten-Antigene (P-Antigen) bei kalten Temperaturen, wodurch das Komplementsystem aktiviert wird
Induktion der Hämolyse mittels Komplementsystem
Intravaskuläre Hämolyse: Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen

Klinik

WA-AIHA:
- Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen mit ggf. hämolytischen Krisen
- Beschleunigte BSG
- Möglicherweise Schwierigkeiten bei der Bestimmung der Blutgruppe oder beim Ablesen von Kreuzproben
CA-AIHA:
- Akutes Kälteagglutinin-Syndrom (CAS)
  - Tritt meist innerhalb 1 – 2 Wochen nach Infekten auf (z. B. Mykoplasmen Mykoplasmen Mykoplasmen, EBV, Röteln Röteln Röteln-Virus)
  - In der Regel Spontanremission innerhalb von 3–4 Wochen
  - Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  - Intravasale Hämolyse
  - Akrozyanose bei Kälte (Ggf. Entwicklung eines Gangräns)
  - Polyklonale IgM-Vermehrung
  - Raynaud-Syndrom
  - Livedo reticularis: Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion mit bläulichen oder violetten Netzmustern
  - Direkter Coombs Test zeigt Komplementbeladung (C3c, C3d)

Anzeichen einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
- Kurzatmigkeit
- Tachykardie
- Fatigue
- Blässe
- Palpitationen
Symptome einer Extravaskuläre Hämolyse:
- Ikterus Ikterus Ikterus
- Cholezystolithiasis
- Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
- Hepatomegalie
- Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
Symptome einer Intravaskuläre Hämolyse:
- Dunkler Urin ( Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen)
- Vorübergehendes Nierenversagen

Gangränöse Veränderung und Akrozynose — Akrozyanose der Hände:
Akrozyanose mit Gangrän (A) und Auflösung der Akrozyanose (B)
Bild: „Gangrenous change and acrocynosis“ von der Abteilung für Innere Medizin, Kaohsiung Armed Forces General Hospital, Kaohsiung, Taiwan. Lizenz: CC BY 4.0

Diagnostik

WA-AIHA:

Klinische Zeichen einer hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
Direkter Coombs-Test positiv
Indirekter Coombs-Test positiv bei hohen AK-Titern und bei Beladung aller Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten mit Auto-AK
Ca. 10 % der Fälle können nicht mit dem Coombs-Test diagnostiziert werden
Ausschluss sekundärer Genese
- Medikamentenanamnese
- Diagnostik hinsichtlich anderer infrage kommender Ursachen, wie z. B. Lymphome, SLE

CA-AIHA:

Klinische Hinweise, wie z. B. problematische Blutentnahmen
Falsch-hohe Werte des MCV (wegen der Agglutination)
Schwierigkeiten bei Kreuzproben oder bei Blutausstrichen
Stark beschleunigte BSG bei Raumtemperatur, bei Körpertemperatur allerdings normal
Bestimmung des Kälteagglutinintiter bei 4ºC
- Titer >1:1000 sind in der Regel klinisch relevant
- Kälteagglutinine vom Typ-anti-I bei Infektionen mit Mykoplasmen Mykoplasmen Mykoplasmen und benigner monoklonaler Gammopathie
- Kälteagglutinine vom Typ-anti-i bei malignen Lymphomen oder EBV

AIHA vom Donath-Landsteiner-Typ:

Donath Landsteiner-Test
- Bindung bithermischer Lysine mit Komplement an Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten bei kalten Temperaturen
- Induktion einer Hämolyse bei Erwärmung
Nachweis von Donath-Landsteiner-Antikörpern

Prinzip des direkten Coombs-Tests:
Der Blutprobe wird ein antihumanes Immunglobulinreagenz (gerichtet gegen Immunglobuline, insbesondere IgG, und ein Fragment der 3. Komplementkomponente (C3d)) zugesetzt. Reaktive Antikörper binden und agglutinieren die Erythrozyten, wenn sie bereits Oberflächen-IgG und/oder C3d aufweisen.
Bild von Lecturio

Direkter und indirekter Coombs-Test — Prinzip des direkten Coombs-Tests:
Der Blutprobe wird ein antihumanes Immunglobulinreagenz (gerichtet gegen Immunglobuline, insbesondere IgG, und ein Fragment der 3. Komplementkomponente (C3d)) zugesetzt. Reaktive Antikörper binden und agglutinieren die Erythrozyten, wenn sie bereits Oberflächen-IgG und/oder C3d aufweisen.
Bild von Lecturio

Zusätzliche Diagnostik:

Urinanalyse, sowohl mittels Teststreifen als auch mikroskopisch:
- Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen → Teststreifen positiv auf Blut, aber keine Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
- Urinanalyse normal bei extravaskulärer Hämolyse
Kreatinin: Nierenfunktionsstörung bei intravaskulärer Hämolyse
Überprüfen möglicher sekundärer Ursachen:
- Kürzlich zurückliegende Infektionen (z. B. positiver serologischer Test auf Mycoplasma pneumoniae)
- Medikamente
- Transfusion
Knochenmarkpunktion bei relevanten Indikationen (z. B. zum Ausschluss einer CLL)

Therapie

Therapieprinzipien

Stabilisierung des klinischen Zustandes:
- Beurteilen des Schweregrades der Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und der damit verbundenen Symptome
- Hämodynamische und ventilatorische Unterstützung bei Bedarf
- Bestimmung des Transfusionsbedarf (bei Bedarf transfundieren).
- Ggf. Gabe von Erythrozytenkonzentraten (EK)
  - Bei CA-AIHA erwärmen und Patient*innen nach der Verabreichung warm halten
- Absetzen potenziell ursächlicher Medikamente
Behandlung möglicherweise vorliegender Grunderkrankungen
Fortschreiten der Hämolyse trotz Therapie in der Regel bis zu 3 Wochen (entspricht der Halbwertszeit von Autoantikörpern).

Symptomatische Therapie:

Folsäuresubstitution (5 mg/ Tag)
Vitamin-B₁₂ Gabe (unterstützt Erythropoese Erythropoese Erythrozyten)

WA-AIHA:

Kortikosteroidgabe
- Induzieren bei bis zu 80 % der Patient*innen eine Remission (temporär)
- Eintreten der Wirkung erst ab dem 3. Tag
- Konsequente Gabe für ca. 3–4 Wochen
Hoch dosierte Immunglobulin- und Steroid-Gabe bei hämolytischer Krise
Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva
- z. B. Cyclophosphamid, Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
- Falls Immunglobulin-Gabe nicht hinreichend ist bzw. bei Rezidiven
Splenektomie (Falls Hämolyse hauptsächlich in der Milz Milz Milz stattfindet bzw. bei chronischen Verläufen)

CA-AIHA:

Vermeidung von Kälte
Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika
Splenektomie oder Kortikosteroide sind bei der CA-AIHA unwirksam!
In schweren Fällen ggf. Indikation einer Plasmapherese
Gabe von Eculizumab zur Blockade der terminalen Komplementkaskade

Differentialdiagnosen

Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Gruppe von Anämien, die auf Zerstörung oder vorzeitige Beseitigung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten zurückzuführen sind. Hämolyse kann entweder intravaskulär oder extravaskulär (in der Milz Milz Milz) erfolgen. Die Ätiologie der vorzeitigen Erythrozytenzerstörung ist vielfältig und kann auf Zustände wie Erythrozytenmembrandefekte, enzymatische Erythrozytendefekte, Immunzerstörung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, mechanische Verletzung und Hypersplenismus Hypersplenismus Splenomegalie zurückzuführen sein.
Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE): chronischer, autoimmuner, entzündlicher Zustand, der zur Ablagerung von Immunkomplexen in Organen und infolgedessen zu systemischen Manifestationen führt. Diese Krankheit betrifft überwiegend Frauen*, insbesondere solche mit afroamerikanischer Abstammung. Zu den bemerkenswerten klinischen Symptomen gehören ein charakteristisches Erythem im Gesicht, nicht-destruktive Arthritis, Lupusnephritis, Serositis, Zytopenien, thromboembolische Erkrankungen, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und/oder Psychosen. Die Diagnose wird durch die Erfüllung klinischer Kriterien gestellt, zu denen antinukleäre Antikörper, SLE-spezifische Antikörper und spezifische klinische Befunde gehören.
Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie: häufigste Leukämie bei Erwachsenen. Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie ist eine monoklonale B-Zell-Proliferation, die das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese oder die Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem infiltriert. Die B-Zellen B-Zellen B-Zellen stoppen vor der Reifung, weshalb Patient*innen eine Agammaglobulinämie entwickeln, was zu wiederkehrenden Infektionen führt. Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie wird hauptsächlich zufällig bei Blutuntersuchungen gefunden, die eine Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose zeigen. Periphere Abstriche zeigen morphologisch auffällige Zellen. Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie Chronische lymphatische Leukämie ist eine der häufigsten sekundären Ursachen von sowohl WA-AIHA als auch CA-AIHA und sollte bei AIHA in Verbindung mit massiver Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie oder Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie in Betracht gezogen werden.
Kryoglobulinämie: Störung aufgrund von Immunglobulinen (Kryoglobulinen), die bei kalten Temperaturen (unter 37 ° C) ausfallen. Kryoglobulinämie ist mit Arthralgien, Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis, Purpura oder peripherer Neuropathie verbunden. Patient*innen können auch ein kälteinduziertes Raynaud-Phänomen aufweisen. Eine Infektion in der Anamnese (meistens mit dem Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus) ist mit einer Kryoglobulinämie verbunden. Patient*innen haben bei Labortests kein Kälteagglutinin und die meisten haben keine AIHA.

Quellen

Brugnara, C., Barcellini,W. (2021). Paroxysmal cold hemoglobinuria. UpToDate. Abgerufen am 19. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/paroxysmal-cold-hemoglobinuria
Brugnara, C., Brodsky, R.A. (2021). Warm autoimmune hemolytic anemia (AIHA) in adults. UpToDate. Abgerufen am 14. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/warm-autoimmune-hemolytic-anemia-aiha-in-adults
Luzzatto, L. (2018). Hemolytic anemias. Jameson, J., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Loscalzo J. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. New York: McGraw-Hill.
Ware, R.E., Despotovic, J.M. (2021). Autoimmune hemolytic anemia in children: classification, clinical features, and diagnosis. UpToDate. Abgerufen am 14. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/autoimmune-hemolytic-anemia-in-children-classification-clinical-features-and-diagnosis
Ware, R.E., Despotovic, J.M. (2021). Autoimmune hemolytic anemia in children: Treatment and outcome. UpToDate. Abgerufen am 14. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/autoimmune-hemolytic-anemia-in-children-treatment-and-outcome
Schick, P. (2019). Hemolytic anemia. Medscape. Abgerufen am 14. April 2021 von https://reference.medscape.com/article/201066-overview
G. Herold et al. “Autoimmunhämolytische Anämien” In. “Innere Medizin 2020. S. 55 ff.
G. Herold et al. “Hämolytische Anämien” In. “Innere Medizin 2020. S. 42 f.