Autoimmunität

Überblick

Definition

Autoimmunität beschreibt die pathologische Immunantwort gegen körpereigene Antigene, welche zu Entzündungen, Zellverletzungen oder Gewebe-/Organdysfunktionen führen kann.

Epidemiologie

• Die meisten Autoimmunerkrankungen treten bei Frauen häufiger auf als bei Männern (2:1).
• Stressfaktoren können die Wahrscheinlichkeit des Auftretens erhöhen.
• Das durchschnittliche Erkrankungsalter hängt von der Krankheit ab:
  • Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom: ca. 40.–60. Lebensjahr
  • Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE): 15.–55. Lebensjahr (früherer Beginn → schwerere Form des SLE)
  • Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis: diagnostiziert meistens im Alter von 30–60 Jahren
• Der Beginn einer autoimmunen Krankheit wird auch durch unspezifische Anzeichen und Symptome charakterisiert, sodass die Diagnosen oft erst zu späterem Zeitpunkt gestellt werden.

Immunologische Toleranz

Das Immunsystem nutzt die Lymphozyten-Aktivierung zur Abwehr von Krankheitserregern, behält aber physiologisch gleichzeitig die Selbsttoleranz, also die Unempfindlichkeit gegenüber den eigenen Antigenen, bei. Immunologische Toleranz ist protektiv und beruht auf unterschiedlichen Mechanismen. Bei fehlerhaftem Ablauf von mindestens einem der Mechanismen kann es zu Autoimmunität kommen.

Schutz vor Autoimmunität

• Eliminierung chronisch aktivierter B- und T-Zellen T-Zellen T-Zellen durch programmierten Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod (englisches Akronym: PCD)
• Antigenspezifische Deletion autoreaktiver T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen
• Verhinderung einer parallelen Expression von Autoantigen und kostimulatorischen Molekülen auf den gleichen Zellen.

Zentrale Toleranz

• Klonale Deletion (negative Selektion):
  • Bei diesem Mechanismus (im Thymus) werden die T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die stark auf Selbstantigene reagieren, durch Apoptose eliminiert.
  • Verhindert die Freisetzung dysfunktionaler T-Zellen T-Zellen T-Zellen (welche Selbstantigene erkennen und zu Autoimmunität führen können)
• Rezeptoreditierung:
  • B-Zellen B-Zellen B-Zellen unterliegen Rezeptorgenumlagerungen, welche für Selbstantigene nicht-spezifische Antigenrezeptoren exprimieren.
  • Findet keine Rezeptor-Editierung statt, kommt es zur Apoptose der B-Zellen B-Zellen B-Zellen.

Peripherietoleranz

• Klonale Anergie:
  • Bei der Erkennung von Eigenantigenen werden Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten funktionell inaktiv
  • T-Zellen T-Zellen T-Zellen:
    • Benötigen 2 Signale (Antigen und kostimulatorisches Molekül) zur Aktivierung
    • Ohne beide Signale sind Zellen anergisch (lebendig, aber reaktionsunfähig oder funktionell inaktiviert)
    • Costimulation hilft, die Aktivierung von T-Zellen T-Zellen T-Zellen durch gutartige Antigene zu vermeiden.
  • B-Zellen B-Zellen B-Zellen können nicht mehr reagieren, wenn in peripheren Geweben Selbstantigene angetroffen werden.
• Immunologische Ignoranz: T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die lebensfähig und reaktionsfähig sind, das Antigen aber nicht bemerken oder von diesem nicht beeinflusst werden.
• Regulatorische T-Zellen T-Zellen T-Zellen:
  • CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die CD25 und FOXP3 exprimieren
  • Verhindern übermäßige Inflammation und Gewebeschäden
  • Regulieren die Aktivität vieler Immunzellen
• Apoptose (klonale Deletion): T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die auf Selbstantigene reagieren, erhalten Signale, welche den Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod initiieren:
  • Zellen exprimieren BIM, ein pro-apoptotisches Protein der BCL2-Familie → Apoptose
  • Zellen exprimieren Fas (Todesrezeptor), ein Mitglied der Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ( TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF))-Rezeptorfamilie → Apoptose

Pathophysiologie

Merkmale der Autoimmunität

Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen beinhaltet die Interaktion verschiedener Faktoren (genetisch, umweltbedingt und immunologisch), was zu einer aktivierten Immunantwort mit klinischer Manifestationen führt.

• Autoreaktivität:
  • Immunreaktion (Autoantikörper und/oder übermäßige T-Zell-Reaktionen) spezifisch für Eigenantigen oder Eigengewebe:
    • Autoantikörper können sowohl bei gesunden Patient*innen als auch bei Verletzungen, Krebs oder Infektionen gefunden werden können.
    • Autoantikörper weisen nicht automatisch auf eine Krankheit hin (Manifestationen müssen hinweisend sein).
  • Eine Autoimmunreaktion kann durch Infektionen ausgelöst werden:
    • Viren wie HIV HIV Retroviren: HIV und EBV verursachen polyklonale B-Zell-Aktivierung → Autoantikörper
    • Molekulare Mimikry: Streptokokkenproteine haben ähnliche Sequenzen wie das Herzmyosin → ↑ Antikörper → rheumatische Herzkrankheit
    • Infektionen können Selbstantigene durch Verletzung verändern und Neoantigene erzeugen → T-Zell-Aktivierung T-Zell-Aktivierung Zellen des erworbenen Immunsystems
    • Mikroben können auf Antigen-präsentierenden Zellen Costimulatoren induzieren: Präsentation von Eigenantigenen führt zur Reaktivierung selbstreaktiver T-Zellen T-Zellen T-Zellen
  • Andere Faktoren:
    • UV-Strahlung führt zum Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod → nukleare Antigene exponiert → Immunantwort
    • Gewebeschädigung → Freisetzung von Selbstantigenen → Immunantwort
• Klinische Autoimmunität:
  • Anzeichen und Symptome werden erkannt
  • In vielen Fällen sind serologische Befunde positiv, bevor Manifestationen auftreten
• Genetische Komponente:
  • Die meisten Autoimmunerkrankungen sind multigene Erkrankungen:
    • Genpolymorphismen beeinflussen die Immunzellantwort.
    • In der Regel sind mehrere Genpolymorphismen erforderlich, um Autoreaktivität zu induzieren
  • MHC- oder HLA-Gene: wichtigster genetischer Faktor
  • Beispiele für Nicht-HLA-Gene: Polymorphismen im Protein-Tyrosin-Phosphatase-Nichtrezeptor-22-Gen (PTPN22) (im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis, Typ-1-Diabetes), NOD2 ( Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn)

Ausgewählte Gene im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen

Pathogenetische Mechanismen

• Defekt der Immuntoleranz:
  • Kann die zentrale oder periphere Toleranz beeinträchtigen
  • Mutation mit AIRE → chronische mukokutane Candidose Candidose Candida/Candidose (CMCC; Autoimmunsyndrom mit chronischen, nichtinvasiven Candida Candida Candida/Candidose -Infektionen)
  • Immunologische Ignoranz kann durch eine erhöhte Antigenverfügbarkeit überwunden werden
• Defekt in aktiver Regulierung:
  • Regulatorische T-Zellen T-Zellen T-Zellen (Tregs) exprimieren FOXP3
  • Mutationen in FOXP3 → X-chromosomales Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-Syndrom (IPEX) Syndrom
• Defekt in der zentralen und peripheren Regulation von B-Zellen B-Zellen B-Zellen:
  • Autoreaktive B-Zellen B-Zellen B-Zellen werden über verschiedene Mechanismen oder Checkpoints (Deletion, Anergie und Rezeptorbearbeitung) eliminiert.
  • Bei SLE wurden abweichende Checkpoints und erhöhte autoreaktive B-Zellen B-Zellen B-Zellen identifiziert.
• Angegriffene Zelloberfläche und lösliche Antigene:
  • Antigene auf Zelloberflächen können von Autoantikörpern angegriffen werden.
  • Beispiele:
    • Schilddrüsenzelle mit oberflächlichen Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren für das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) → Rezeptorstimulation ( Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease))
    • Neuromuskuläre Verbindungen mit Acetylcholinrezeptoren → Blockierung ( Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis)
• Angeborene Immunität:
  • Mustererkennungsrezeptoren (englisches Akronym: PRRs) sind Proteine Proteine Proteine und Peptide, welche Fremdantigene, wie beispielsweise Mikroben, von Eigenantigenen unterscheiden und damit eine wesentliche Rolle für die angeborene Immunität spielen.
• T-Zell-vermittelte Verletzung:
  • Eine zytotoxische T-Zell-Antwort wird generiert
  • PTPN22: beeinflusst das Enzym, das die Signalübertragung in Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten verändert (T-Zell-Überempfindlichkeit)
• Bildung von Immunkomplexen:
  • Immunkomplexe (ICs) entstehen durch eine Reaktion zwischen Antikörpern und Antigenen, die auf Zelloberflächen oder im Kreislauf vorhanden sind.
  • Ablagerung in Organen → Immunantwort gegen die IC-Ablagerungen → Autoimmunerkrankung

Autoimmunerkrankungen

Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease)

• Beschreibung: Vorhandensein von zirkulierenden Antikörpern gegen TSH-Rezeptoren, was in einer erhöhten Schilddrüsenfunktion resultiert.
• Autoimmunmechanismus:
  • Autoantikörper, vor allem Thyrotropin-Rezeptor-Antikörper (TRAbs), werden produziert
  • In 90 % der Fälle werden Thyroidea-stimulierende Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline nachgewiesen.
  • Thyroidea-stimulierende Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline → Ähnlichkeit zu TSH-Rezeptor → Ausschüttung von Schilddrüsenhormonen
• Wirkung: Schilddrüsenüberfunktion ( Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose)

Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis

• Beschreibung: chronische, fortschreitende Autoimmunerkrankung mit symmetrischer, entzündlicher Polyarthritis
• Autoimmunmechanismus:
  • Aktivierte CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen → Entzündungsmediatoren, die Gewebeschäden verursachen:
    • Interferone Interferone Interferone und Interleukine Interleukine Interleukine
    • TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF) (am stärksten beteiligt, daher werden Anti-TNF-Biologika zur Behandlung verwendet)
  • B-Zellen B-Zellen B-Zellen produzieren Antikörper gegen citrullinierte Proteine Proteine Proteine und Peptide (Anti-Citrullinierte Peptid-Antikörper (ACPAs), oft getestet als antizyklisches citrulliniertes Peptid)
• Auswirkungen:
  • Gelenkentzündung
  • Strukturschäden an betroffenen Lokalisationen

Hashimoto-Thyreoiditis

• Beschreibung: Autoimmunerkrankung mit Zerstörung der Schilddrüsenzellen und Schilddrüsenversagen
• Autoimmunmechanismus:
  • Zusammenbruch der immunologischen Toleranz gegenüber Schilddrüsen-Selbstantigenen (einschließlich Schilddrüsenperoxidase (TPO), Thyreoglobulin und TSH-Rezeptor)
  • Zytotoxische T-Zellen T-Zellen T-Zellen und Zytokine zerstören Schilddrüsenzellen.
  • Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg) und TPO: sekundäre Rolle beim Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse, aber Marker für Schilddrüsen-Autoimmunität
  • TSH-Rezeptor-Antikörper vom blockierenden Typ wurden ebenfalls nachgewiesen.
• Auswirkungen:
  • Lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse (chronisch-lymphatische Thyreoiditis Thyreoiditis Thyreoiditis)
  • Zerstörung von Schilddrüsengewebe → Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose

Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom

• Infiltration von Drüsengewebe, wie Speicheldrüse und Tränendrüse, durch Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
• Autoimmunmechanismus:
  • Auslöser kann eine Virusinfektion sein → Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod und Freisetzung von Gewebeantigenen
  • Aberrante Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (normalerweise CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen und B-Zellen B-Zellen B-Zellen) infiltrieren die Drüsen
  • Zytokine und Autoantikörper → Schädigung und Atrophie der Drüsen → ↓exokrine Produktion
  • Antikörper gegen 2 Ribonukleoproteine sind in 60–70 % der Fälle vorhanden:
    • Anti-SSA/Ro-Antikörper
    • Anti-SSB/La-Antikörper
• Auswirkungen:
  • Lymphozytäre Infiltration von Tränen- und Speicheldrüsen Speicheldrüsen Speicheldrüsen (Glandulae salivariae) → ↓ Funktion der sekretorischen Drüsen
  • Andere exokrine Drüsen können beteiligt sein

Multiple Sklerose Multiple Sklerose Multiple Sklerose

• Chronische entzündliche Autoimmunerkrankung, die zur Demyelinisierung des ZNS führt
• Autoimmunmechanismus:
  • Genauer Mechanismus unbekannt
  • T-Helfer (Th) 1- und Th17-Zellen reagieren gegen Myelin-Antigene → ↑ Zytokine, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und andere Leukozyten → Schädigung und Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
• Auswirkungen:
  • Demyelinisierung → neurologische Defizite
  • Am wahrscheinlichsten betroffene Gewebe:
    • Periventrikuläre weiße Substanz
    • Sehnerv
    • Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm
    • Kleinhirnstiele
    • Corpus callosum
    • Rückenmark Rückenmark Rückenmark

Spondylitis ankylosans Spondylitis ankylosans Spondylitis ankylosans (M. Bechterew)

• Chronische Entzündung Entzündung Entzündung des Achsenskeletts mit schwerer Erkrankung, die zu einer Versteifung der Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule führt
• Stark assoziiert mit HLA-B27
• Autoimmunmechanismus:
  • Vermittelt durch das angeborene Immunsystem
  • Gastrointestinale Mikroben dringen möglicherweise in den systemischen Kreislauf ein (aufgrund einer Störung der Darmschleimhautbarriere)
  • Zellen, Zytokine und ILs werden freigesetzt → angeborene Immunzellen wandern zu den Gelenken und Enthesen
• Auswirkungen:
  • Enthesitis ( Entzündung Entzündung Entzündung an der Stelle des Band- oder Sehnenansatzes am Knochen Knochen Aufbau der Knochen)
  • Chronische Entzündung Entzündung Entzündung → Bildung von Syndesmophyten → Wirbelfusion

Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus Typ 1

• Beschreibung: Stoffwechselstörung mit Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus aufgrund von Insulinmangel
• Autoimmunmechanismus:
  • Wie bei jeder Autoimmunerkrankung spielen Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik und Umwelt eine Rolle.
  • Die immunologische Toleranz von T-Zellen T-Zellen T-Zellen (spezifisch für Inselantigene) versagt.
  • Kann durch einen Defekt in regulatorischen T-Zellen T-Zellen T-Zellen oder durch klonale Deletion vermittelt sein
• Auswirkungen:
  • Zerstörung der Beta-Zellen des Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion
  • Insulinmangel → ↑ Glukose

Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes

• Autoimmune, entzündliche Erkrankung, welche eine Ablagerung von Immunkomplexen in Organen zur Folge hat, was zu systemischen Manifestationen führt
• Autoimmunmechanismus:
  • Zellschädigung erfolgt durch multifaktorielle Auslöser → ↑ Exposition gegenüber nuklearen Antigenen ( DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA)
  • Autoreaktive T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen werden aktiviert → Produktion von Autoantikörpern:
    • ANAs
    • Antikörper gegen doppelsträngige DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (anti-dsDNA)
    • Anti-Smith (Anti-Sm) Antikörper
    • Anti-Histon-Antikörper
    • Anti-Ro- und Anti-La-Antikörper
    • Anti-Ribonukleoprotein-Antikörper
    • Antiphospholipid-Antikörper
  • Die fortwährende T- und B-Zell-Aktivierung führt zu einer anhaltenden ↑ Antikörperproduktion → Organschädigung durch:
    • Ablagerung von Immunkomplexen (Organe und Gefäße)
    • Direkte Interaktion mit nuklearen Antigenen → aktivierendes Komplement → Zellschädigung und Apoptose
• Auswirkungen:
  • Entzündliche Veränderungen, die sich in Blutgefäßen, Nieren Nieren Niere, Bindegewebe Bindegewebe Bindegewebe und Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion bemerkbar machen, führen zu Organschäden und Funktionsstörungen.
  • Eine Multisystembeteiligung verursacht variable klinische Präsentationen.

Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis

• Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, normalerweise verbunden mit Dysfunktion/Zerstörung von Acetylcholinrezeptoren (AchRs)
• Autoimmunmechanismus:
  • Antikörper gegen AchRs (bei 85 % der Fälle nachgewiesen) an der neuromuskulären Verbindung:
    • Blockade der Acetylcholinbindung
    • Zerstörung der Rezeptorstellen
    • Blockieren der Wirkung der muskelspezifischen Tyrosinkinase (MuSK), die eine Transmembrankomponente der neuromuskulären Verbindung ist
  • Einige Patient*innen haben assoziierte Thymome (10 %), die sich als paraneoplastisches Syndrom sekundär zu Thymomen präsentieren können.
  • Einige haben keine Antikörper gegen AchR oder MuSK (Antikörper-negative Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis):
    • Antikörper gegen Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 4 sind vorhanden.
    • Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 4 ist auf der postsynaptischen Membran vorhanden und induziert die Clusterbildung von AChRs.
• Auswirkungen:
  • Erschöpfung von AchRs
  • Einschränkung der Muskelfasern, auf Acetylcholin anzusprechen
  • Schwankende Schwäche oder Ermüdbarkeit, die sich bei Anstrengung im Tagesverlauf verschlimmert

Therapie

Die bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendeten Ansätze sind:

• Fehlende Komponente ersetzen:
  • Wenn die Entzündungsreaktion umfangreich und der Schaden irreversibel ist
  • Beispiele:
    • Typ-1-Diabetes: Insulin Insulin Insulin
    • Hashimoto-Thyreoiditis verursacht Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose: Hormon-Substitution
• Funktionshemmung, z. B. bei:
  • Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease): Thyreoidektomie, Thyreoideatherapie oder Ablation von radioaktivem Jod
  • Myasthenia gravis Myasthenia gravis Myasthenia gravis: Thymektomie, Anticholinesterasehemmer
• Fokus auf die Verhinderung der Wirkung von Immunkomponenten (z. B. Zellen, Zytokine): Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva (z. B. Kortikosteroide, biologische Wirkstoffe)