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Benzodiazepine

Benzodiazepine

Benzodiazepine wirken auf den Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A-(GABA A )-Rezeptor, um eine hemmende Wirkung auf das ZNS auszuüben. Benzodiazepine imitieren nicht GABA, den wichtigsten hemmenden Neurotransmitter beim Menschen, sondern verstärken stattdessen die GABA-Aktivität. Die Wirkstoffklasse der Benzodiazepine hat angstlösende, muskelentspannende, hypnotische, sedierende und antikonvulsive Eigenschaften. Diese Mittel werden im Allgemeinen nicht für die Langzeitanwendung empfohlen, da Patient*innen eine physiologische und psychische Abhängigkeit entwickeln können. Nebenwirkungen können kognitive Beeinträchtigung, Schläfrigkeit und Atemdepression sein.

Aktualisiert: 22.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Chemische Struktur und Pharmakodynamik

Chemische Struktur

  • Benzodiazepine haben ein typisches heterocyclisches Ringsystem, das eine Fusion zwischen Benzol- und Diazepinringen ist.
  • In der Klasse der Benzodiazepine gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, die je nach angehängter Seitengruppe variieren.
  • Verschiedene Seitengruppen beeinflussen die Bindungsaffinität und Interaktion mit GABA-Rezeptoren GABA-Rezeptoren Rezeptoren und Neurotransmitter des ZNS.
Struktur von Benzodiazepinen

Struktur von Benzodiazepinen:
Das Bild links zeigt den klassischen 1,4-Benzodiazepinring. Das rechte Bild zeigt das am häufigsten vorkommende Benzodiazepine-Ringsystem.

Bild: “Core chemical structure of the benzodiazepine ring system” von Boghog2. Lizenz: Public Domain

Wirkmechanismus

  • Benzodiazepine binden an die Gamma-Untereinheit des GABAA-Rezeptors → verstärken die Bindungsaktivität von GABA an der Tasche zwischen den alpha- und beta-Untereinheiten des GABAA-Rezeptors
  • ↑ Häufigkeit der Öffnung des Chloridkanals→ ↑ Chlorideinstrom → hemmt Aktionspotential
  • Flumazenil ist ein kompetitiver Antagonist von Benzodiazepinen am GABAA-Rezeptor.

Physiologische Wirkungen

GABA:

  • GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im ZNS
  • Neurone, die GABA als Transmitter verwenden, enthalten ein Enzym namens Glutaminsäuredecarboxylase (GAD), das die Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Glutamat in GABA umwandelt.

GABA-Rezeptoren GABA-Rezeptoren Rezeptoren und Neurotransmitter des ZNS:

  • GABAA– und GABAC-Rezeptoren sind ionotrope Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren und GABAB-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte oder metabotrope Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren.
  • GABAA– und GABAB-Rezeptoren modulieren die inhibitorische Aktivität des ZNS.
  • GABAC-Rezeptoren existieren ebenfalls an den Retinazellen des Auges; ihre genaue Funktion ist unbekannt.
  • GABAA-Rezeptoren sind pentamere Strukturen und bestehen aus:
    • 2 alpha-Untereinheiten
    • 2 beta-Untereinheiten
    • 1 gamma-Untereinheit
  • Vorkommen von GABAA-Rezeptoren und deren Wirkungen:
    • Großhirnrinde → Verwirrung, Amnesie
    • Thalamus Thalamus Thalamus → Enthemmung, Sedierung, motorische Hemmung
    • Limbische Strukturen → Anxiolyse, Sedierung

Therapeutische Wirkungen von Benzodiazepin:

Benzodiazepin Dosis-Wirkungs-Kurve

Dosis-Wirkungs-Kurve von Benzodiazepinen:
Die Dosis-Wirkungs-Kurve für Benzodiazepine ist oben gezeigt. Benzodiazepine üben in niedrigen Dosen anxiolytische Eigenschaften aus und haben einen Deckeneffekt, bei dem steigende Dosen bei anästhetischen Wirkungen ihren Höhepunkt erreichen.

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Pharmakokinetik

Absorption

Lipophile Benzodiazepine werden schneller resorbiert.

Verteilung

Verstoffwechselung

  • Leber Leber Leber
  • Beteiligte Cytochrom-P450-Isozyme:
    • CYP3A4
    • CYP2C19
  • Einige Metaboliten können aktiv sein → verlängerte Dauer der therapeutischen Wirkung
  • Metaboliten sind konjugiert → Glucuronide

Elimination

Die Elimination erfolgt über die Niere (Glucuronide werden mit dem Urin ausgeschieden).

Pharmakokinetik-Vergleichstabelle

Die folgende Tabelle hebt wichtige Benzodiazepine hervor und geht auf deren Eigenschaften ein. Im Hinblick auf die Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ist auf Wirkungseintritt, Verstoffwechselung und Elimination zu achten.

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Benzodiazepinen
Arzneimittel Wirkungseintritt Wirkungsdauer Verstoffwechselung Relevante aktive Metaboliten
Alprazolam Intermediär Intermediär CYP3A4 Nein
Chlordiazepoxid Intermediär Lang CYP3A4 Ja
Clonazepam Intermediär Intermediär CYP3A4 Nein
Clorazepat Schnell Lang
  • Prodrug
  • CYP3A4
 Ja
Diazepam Schnell Lang
  • CYP2C19
  • 3A4
 Ja
Flurazepam Schnell Lang CYP3A4 Ja
Lorazepam Intermediär Intermediär Glukuronidierung Nein
Midazolam Schnell Kurz CYP3A4 Ja
Oxazepam Langsam Kurz Glukuronidierung Nein
Temazepam Langsam Intermediär Glukuronidierung Nein
Triazolam Schnell Kurz CYP3A4 Nein
Wirkungseintritt: schnell = 15–30 min; intermediär = 30–45 min; langsam = 45–90+ min.
Dauer: kurz = 48 Stunden.

Indikationen

Benzodiazepine sind ZNS-Depressiva. Daher sind sie klinisch nützlich für Situationen, in denen ein sedierendes Medikamente benötigt wird. In der folgenden Tabelle werden die einzelnen Wirkstoffe und ihre Indikationen behandelt. Hier sind allgemeine Indikationen für Benzodiazepine:

Tabelle: Benzodiazepine und ihre Indikationen
Medikament Applikation Indikationen
Alprazolam Oral
Chlordiazepoxid Oral
  • Angststörungen
  • Alkoholentzug
  • Angst vor Operation
Clonazepam Oral
Clorazepat Oral
  • Angststörungen
  • Alkoholentzug
  • Partielle Anfälle: Zusatztherapie
Diazepam
  • Oral
  • I.v.
  • I.m.
  • Rektal
  • Nasal
Flurazepam Oral Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Insomnie/Schlaflosigkeit
Lorazepam (Ativan®)
  • Oral
  • I.v.
  • I.m.
Midazolam (Versed®)
  • Oral
  • I.v.
  • I.m.
  • Nasal
  • Narkoseeinleitung
  • Präoperative Sedierung/Anxiolyse/Amnesie
  • Sedierung von Intubation/mechanischer Beatmung
  • Akute intermittierende Anfälle
Oxazepam Oral
  • Angststörungen
  • Alkoholentzug
Temazepam (Restoril®) Oral Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Insomnie/Schlaflosigkeit
Triazolam (Halcion®) Oral Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Insomnie/Schlaflosigkeit

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Überblick

Es gibt einige wichtige Punkte, die bei der Anwendung von Benzodiazepinen beachtet werden sollten:

  • Die Medikamentenklasse sollte bei älteren Personen und Personen mit Leber- oder Nierenschäden mit Vorsicht angewendet werden.
    • Relevante aktive Metaboliten wie Nordiazepam und N-Desalkylflurazepam haben lange Halbwertszeiten und reichern sich im Laufe der Zeit an.
    • So kann bei älteren Personen oder Personen mit Leber-/Nierenfunktionsstörung die Akkumulation aktiver Metaboliten zu Übersedierung und anterograder Amnesie führen.
  • Hypnotische Effekte führen zu einem Rebound-Effekt von erhöhtem REM-Schlaf REM-Schlaf Physiologie des Schlafes, der beim Absetzen von Benzodiazepinen auftritt. Dies ist insbesondere bei kürzer wirkenden Mitteln wie Triazolam der Fall.
  • Alle Benzodiazepine sollten mit Opioiden mit Vorsicht angewendet werden.

Nebenwirkungen

  • Herz-Kreislauf: Hypotonie Hypotonie Hypotonie
  • Bewegungsapparat: Muskelschwäche
  • Neurologisch/psychiatrisch
  • Atemwege: Atemdepression
  • Dermatologisch: Exanthem
  • Urogenitaltrakt: Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Warnungen

  • Beers-Liste: Empfehlung der Dosisreduktion bei geriatrischen Patient*innen
  • Missbrauchspotenzial: können Euphorie mit dem Risiko von Abhängigkeit und Entzugssymptomatik verursachen
  • Fallen unter das BTM-Gesetz
  • Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und Opioiden kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma Koma Koma oder dem Tod führen.

Kontraindikationen

Interaktionen mit anderen Medikamenten

  • Vermeidung anderer ZNS-Depressiva und Sedativa (z.B. Opioide Opioide Opioid-Analgetika, Barbiturate, Ethanol)
  • Starke CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren sind kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol) → ↑ Benzodiazepin-Spiegel
  • Starke CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren → ↓ Benzodiazepinspiegel

Überdosierung

Diese Medikamente führen selten isoliert zu einer Überdosierung. In Kombination mit anderen Medikamentenklassen wie Alkohol und Opiaten besteht ein viel höheres Toxizitätsrisiko.

  • Symptome einer Überdosierung:
  • Therapie:
    • Antagonist: Flumazenil
      • Benzodiazepin-Antagonist
      • Unter Langzeittherapie besteht die Möglichkeit von Krampfanfällen
    • Supportiv
      • Atemwege freihalten und bei Bedarf intubieren.
      • I.v.-Flüssigkeitssubstitution bei Hypotonie Hypotonie Hypotonie; Vasopressoren, bei Nichtansprechen
      • Eine Bradykardie Bradykardie Bradyarrhythmien sollte mit einer pharmakologischen Therapie (z.B. Atropin) behandelt werden.

Klinische Relevanz

Die folgenden therapeutischen Anwendungen von Benzodiazepinen sind:

  • Angststörungen: Angststörungen sind durch übermäßige Sorgen und Angst gekennzeichnet. Beispiele hierfür sind vor allem Phobien, Panikstörungen und die generalisierte Angststörung Generalisierte Angststörung Generalisierte Angststörung. Benzodiazepine werden ausschließlich in Akutsituationen mit schweren Angstzuständen eingesetzt.
  • Panikstörung Panikstörung Panikstörung: beinhaltet wiederkehrende, unerwartete (ohne Hinweis oder Auslöser) Panikattacken und gehört zu den Angststörungen. Panikattacken sind plötzliche Ausbrüche intensiver Angst oder Unbehagen, die innerhalb von Minuten gipfeln und mit Symptomen wie Schwitzen, Palpitationen, Angst, Übelkeit und Kurzatmigkeit einhergehen können.
  • Alkoholentzugssyndrom: Eine Gruppe von Symptomen, die sich bei abrupter Beendigung des Alkoholkonsums manifestieren, wenn dieser über einen längeren Zeitraum bestand. Die Symptome des Alkoholentzugs bestehen aus autonomer Hyperaktivität, Halluzinationen, Angstzuständen, Erregung und Zittern. Es können auch tödliche Komplikationen auftreten, wie Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Delir Delir Delir (Delirium) und das Wernicke-Korsakow-Syndrom.

Quellen

  1. O’Donnell, JM, Bies, RR, Shelton, RC. (2018). Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC. eds. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. New York, NY: McGraw-Hill. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189§ionid=169518711
  2. IBM Micromedex® DRUGDEX®. (2021). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. https://www.micromedexsolutions.com/ (Zugriff am 11.06.2021)
  3. Precision Dose Inc. Midazolam hydrochloride syrup. (2015). In: DailyMed. Bethesda (MD): U.S. National Library of Medicine. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9a443652-6aff-4e27-83fe-90c65fa0f3c1 (Zugriff am 11.06.2021)
  4. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. (2013). Arlington, VA, American Psychiatric Association.
  5. Khanna, AK, et al. (2018). Respiratory depression in low acuity hospital settings-Seeking answers from the PRODIGY trial. J Crit Care. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2018.06.014.  
  6. Griffin, CE, et al. (2013). Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. The Ochsner Journal, 13(2): 214–223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684331/
  7.  Trevor, AJ, and Way, WL. (2012). Sedative-hypnotic drugs. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 373–382). McGraw-Hill Companies, Inc. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=514§ionid=41817537

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Tahere
Tahere S.
Medizinstudentin, Universität Jena
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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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