Bronchiolitis obliterans

Die Bronchiolitis obliterans ist eine obstruktive Lungenerkrankung, die durch eine Verletzung der Bronchien ausgelöst wird und zu einer entzündlichen Fibrose und Verengung der distalen Bronchiolen führt. Die auslösende bronchioläre Verletzung ist häufig auf die Inhalation einer schädlichen Substanz, eine Infektion oder eine Arzneimitteltoxizität zurückzuführen. Sie wird auch mit rheumatischen Erkrankungen in Verbindung gebracht und ist eine wichtige zu erkennende Komplikation nach einer Lungen- oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation und wird dann als Bronchiolitis-obliterans-Syndrom bezeichnet. Nach einer bronchiolären Verletzung kommt es zu einer abnormalen Fibroproliferation innerhalb der Bronchiolen, die zu einer Obstruktion der kleinen Atemwege führt. Die Patient*innen stellen sich mit anhaltendem, fortschreitendem Husten und Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) vor. Die Diagnose wird typischerweise auf der Grundlage von Lungenfunktionstests (die ein nicht reversibles obstruktives Muster, Air Trapping und verminderten Gasaustausch zeigen) und hochauflösender CT (zeigt Air Trapping und Bronchialwandverdickung) gestellt. Therapeutisch werden Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente, Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide und/oder Makrolid-Antibiotika eingesetzt. In schweren Fällen kann eine Transplantation bzw. erneute Transplantation erforderlich sein.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Definition und Epidemiologie

Ätiologie

Pathophysiologie und Klinik

Diagnostik

Therapie

Differentialdiagnosen

Quellen

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Definition und Epidemiologie

Definitionen

Bronchiolitis obliterans:
- Eine obstruktive Lungenerkrankung, ausgelöst durch eine bronchioläre Verletzung, die zu entzündlicher Fibrose und Verengung der distalen Bronchiolen führt (eine besondere Form der chronischen Bronchiolitis)
- Führt zu Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und ↓ Luftstrom, der durch Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente nicht reversibel ist
- Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS):
  - Folge einer chronischen Abstoßungsreaktion
  - Nach einer Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation oder einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation
Erkrankungen, die von der Bronchiolitis obliterans getrennte Entitäten darstellen:
- Akute Bronchiolitis Akute Bronchiolitis Akute Bronchiolitis:
  - Ein intensiver Entzündungsprozess in den kleinen Bronchiolen
  - Häufig bei kleinen Kindern, selten bei Erwachsenen
  - Am häufigsten verursacht durch das Respiratory Syncytial Virus (RSV)
- Kryptogen organisierende Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung):
  - Früher als Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) bezeichnet
  - Eine diffuse interstitielle Lungenerkrankung, die die Bronchiolen und Alveolen betrifft

Epidemiologie

Selten bei Personen, die sich keiner Transplantation unterzogen haben
> 50 % der Patient*innen nach Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation entwickeln BOS nach 5 Jahren

Ätiologie

Kleine Atemwegsverletzungen, die eine Bronchiolitis obliterans auslösen, können durch Inhalation, Infektionen, Medikamenteneinwirkungen, Lungenentzündungen aufgrund eines rheumatischen Prozesses oder chronische Transplantatabstoßung entstehen.

Inhalative Verletzungen:
- Toxische Dämpfe und Gase:
  - Stickoxide
  - Ammoniak
  - Chlor
  - Schweißrauch
  - Schwefellost
- E-Zigaretten
- Nikotin-Aerosole
- Flüchtige organische Verbindungen
- Schwermetalle und mineralische Stäube
- Popcorn-Aroma (Diacetyl)
Infektionen:
- RSV
- Adenovirus Adenovirus Adenovirus
- Mycoplasma pneumoniae
- HIV HIV Retroviren: HIV
Medikamente:
- Busulfan
- Gold
- Penicillamin
Rheumatische Erkrankung → Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung):
- Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis
- Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes
Transplantation → Graft-versus-Host Erkrankung:
- Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation
- Hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation

Pathophysiologie und Klinik

Pathophysiologie

Eine Verletzung der distalen Bronchiolen führt zu einer Entzündung Entzündung Entzündung. Eine fehlregulierte Immunantwort führt dann zu einer Fibroproliferation und Verengung dieser kleinen Atemwege und verringert den Luftstrom.

Prozess:
- Verletzung des Bronchiolenepithels (terminale und respiratorische Bronchiolen) → Entzündung Entzündung Entzündung der Bronchiolen und angrenzenden Alveolen → Fibrose (pathologisch) statt normaler Reparatur
- Die Gesamtwirkung ist eine Verengung oder Obliteration der kleinen Atemwege, was zu Folgendem führt:
  - Obstruktion
  - Lufteinschlüsse
  - ↓ Gasaustausch
Bei Patient*innen, die sich einer Transplantation unterzogen haben, wird eine Atemwegsverletzung verursacht durch:
- Mikrovaskuläre Insuffizienz
- Alloimmunreaktionen
- GERD mit Mikroaspiration

Pathophysiologie der Bronchiolitis:
Das linke Bild zeigt den Aufbau einer normalen Bronchiole. Das rechte Bild zeigt Veränderungen, die bei Bronchiolitis obliterans auftreten. Eine Verletzung der distalen Bronchiolen führt zu einer Entzündung der Bronchiolen und angrenzenden Alveolen. Fibrose tritt anstelle einer normalen Reparatur auf. Es kommt zu Schleimaufbau, Straffung und Hypertrophie der glatten Bronchialmuskulatur, gefolgt von einer Verengung der kleinen Atemwege.
Bild von Lecturio.

Klinik

Eine Bronchiolitis obliterans sollte bei Patient*innen mit langsam fortschreitender Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und Husten vermutet werden, insbesondere wenn die Präsentation ansonsten atypisch für ein Asthma oder eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung ( COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)) ist.

Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
Husten:
- Persistierend (im Gegensatz zu episodischem Asthma)
- Progressiv, sich langsam über Wochen bis Monate entwickelnd
- Auswurf kann vorhanden sein oder nicht
Mögliche Untersuchungsergebnisse:
- Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge
- ↓ Atemgeräusche
- Verlängerte Exspiration
- Knistern und/oder Keuchen Keuchen Keuchen

Diagnostik

Die Diagnose einer Bronchiolitis obliterans wird in der Regel anhand von Anamnese, Lungenfunktionstest Lungenfunktionstest Lungenfunktionstests, Bildgebung und Biopsiebefunden gestellt.

Lungenfunktionstests

Lungentests umfassen:
- Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests:
  - Misst das Volumen der ein- und ausgeatmeten Luft
  - Wird normalerweise vor und nach der Verabreichung von Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente durchgeführt → bestimmt den Grad der reversiblen Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion
- Diffusionskapazität:
  - Misst den Übergang von Gas ins Blut
  - Eine geringe Konzentration von Kohlenmonoxid in der Atemluft wird durch Hämoglobin in Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten absorbiert.
- Hilfreich bei der Diagnose verschiedener Lungenerkrankungen
Wichtige Definitionen und Akronyme:
- Totale Lungenkapazität (TLC): Gesamtluftvolumen in der Lunge Lunge Lunge: Anatomie am Ende einer maximalen Inspiration
- Forciertes Exspirationsvolumen in der 1. Sekunde (FEV ₁)
- Forcierte Vitalkapazität (FVC): gesamtes forciert ausgeatmetes Volumen
- Residualvolumen (RV): Restvolumen nach maximaler Ausatmung
- Funktionelle Residualkapazität (FRC): verbleibendes Volumen am Ende eines Atemzugvolumens
- Diffusionskapazität der Lunge Lunge Lunge: Anatomie für Kohlenmonoxid (DLCO): spiegelt die Fähigkeit der Lunge Lunge Lunge: Anatomie wider, eingeatmetes Gas durch die Alveolarkapillarmembran zu übertragen
Obstruktion versus Restriktion:
- Restriktion:
  - ↓ TLC und FVC
  - Die Lunge Lunge Lunge: Anatomie kann sich nicht ausdehnen (Restriktion) → ↓ Volumina bewegen sich ein und aus
  - Beispiel: interstitielle Lungenerkrankung
- Obstruktion:
  - ↓ FEV ₁ / FVC-Verhältnis
  - Die Lunge Lunge Lunge: Anatomie kann sich ausdehnen und zusammenziehen, aber die Luft bewegt sich langsam (Obstruktion)
  - Beispiele: Asthma, COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Bronchiolitis
  - Besonders beim Ausatmen ist die Obstruktion bemerkbar

Nicht reversible Luftstromobstruktion: ↓ FEV ₁
Nachweis von Lufteinschlüssen: ↑ RV und FRC
Mögliche Hyperinflation: ↑ TLC
Gestörter Gasaustausch: ↓ DLCO
Kann normal sein:
- Es gibt eine große Anzahl von Bronchiolen.
- Ein hoher Anteil der Bronchiolen muss betroffen sein, bevor Änderungen der Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests festgestellt werden.

Andere diagnostische Tests

Röntgen Röntgen Röntgen Thorax:
- Normalerweise unauffällig
- Kann zeigen:
  - ↑ Bronchialwandverdickung
  - Hyperinflation
Hochauflösendes CT (HRCT):
- Bronchialwandverdickung: verzweigende lineare Trübungen
- Mattglas-Deckkraft im Mosaikmuster
Bronchoskopie:
- Selten für die klinische Diagnose erforderlich
- Die Befunde sind in der Regel unspezifisch.
- Wird verwendet, wenn andere Ursachen für eine Obstruktion vermutet werden:
  - Endobronchiale Tumoren
  - Sarkoidose Sarkoidose Sarkoidose
  - Infektionen, die zu Lungenschäden führen
Lungenbiopsie:
- Erforderlich für eine definitive Diagnose (obwohl eine klinische Diagnose oft ohne Biopsie gestellt werden kann)
- Chirurgische (über transbronchiale) Probe bevorzugt
- Histopathologie:
  - Hypertrophie der glatten Muskulatur der Bronchien
  - Peribronchioläre entzündliche Infiltrate
  - Ansammlung von Bronchialschleim
  - Fibrose und Verödung der Bronchiolen (durch submuköse Narbenbildung)

HRCT bei Bronchiolitis obliterans — Hochauflösendes CT (HRCT) bei Bronchiolitis obliterans:
Die HRCT bei Expiration zeigt ein Mosaikmuster, das aus einem Air Trapping resultiert.
Bild: „*Mimics in chest disease: interstitial opacities” von Oikonomou A, Prassopoulos P.* Lizenz: Public Domain, bearbeitet von Lecturio.

Therapie

Bronchiolitis obliterans verläuft oft fortschreitend und therapierefraktär; daher ist die Behandlung oft unterstützend, symptomorientiert und basiert auf der Ätiologie.

Allgemeine Therapie

Entfernung aller ggf. ursächlichen Trigger
Rauchentwöhnung
Impfung Impfung Impfung gegen Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza und Pneumokokken
Linderung der Symptome:
- Hustenstiller:
  - Dextromethorphan
  - Kodein Kodein Opioid-Analgetika
- Inhalative Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente
Zusätzlicher Sauerstoff, falls erforderlich, um die Sauerstoffsättigung Sauerstoffsättigung Grundlegende Verfahren ≥ 89 % zu halten
Makrolid-Antibiotika:
- Erythromycin
- Azithromycin
- Clarithromycin
- Langzeittherapie mit niedriger Dosierung
- Schlechte Evidenzlage
- Begrenzte Beweise deuten darauf hin, dass es einige Vorteile geben könnte.
Glukokortikoiden bei Patient*innen mit:
- Rheumatischer Erkrankung
- Koexistierendem Asthma

Management bei Patient*innen nach Transplantation

Initial:
- Hochdoisierte Kortikoidsteroidtherapie
- Inhalative Gabe
Erhöhung der Immunsuppression:
- Tacrolimus Tacrolimus Immunsuppressiva
- Cyclosporin
- Mycophenolatmofetil
- Prednison
Es gibt Hinweise auf eine Verbesserung der Lungenfunktion (bei Patient*innen nach Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation) durch folgende Therapien:
- Fluticason Fluticason Glukokortikoide (inhalatives Kortikosteroid)
- Montelukast (oraler Leukotrien-Rezeptor-Antagonist)
- Azithromycin (orales Makrolid-Antibiotikum)
Ggf. Retransplantation bei schwerwiegenden BOS

Differentialdiagnosen

Asthma: eine Erkrankung mit bronchialer Hyperreagibilität und chronischer Atemwegsentzündung, die zu einer zeitweiligen Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion führt. Asthma zeigt sich typischerweise mit intermittierender Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Husten und Keuchen Keuchen Keuchen als Reaktion auf eine Vielzahl von Reizen. Asthma wird anhand der Anamnese und der Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests diagnostiziert, die ein reduziertes FEV ₁ /FVC-Verhältnis (Obstruktion) zeigt, das mit Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente reversibel ist (im Gegensatz zu Bronchiolitis obliterans, die nicht reversibel ist). Die Behandlung umfasst die Vermeidung von Auslösern und die Verwendung von Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente und Glukokortikoiden.
COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): eine obstruktive Lungenerkrankung aufgrund einer Entzündung Entzündung Entzündung infolge chronischer Exposition gegenüber schädlichen Partikeln oder Gasen (normalerweise Rauchen). Zu den Subtypen gehören Emphysem, chronische Bronchitis und chronisch obstruktives Asthma. Sowohl kleine Atemwege als auch das Parenchym können betroffen sein. Die Spirometrie Spirometrie Lungenfunktionstests zeigt in der Regel eine nicht reversible oder nur teilweise reversible Obstruktion (reduziertes FEV ₁ /FVC-Verhältnis). Die Behandlung umfasst die Rauchentwöhnung und die Behandlung mit langwirksamen Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente.
Bronchiektasen: eine abnormale Erweiterung der Bronchien mit Zerstörung und Verdickung der Bronchialwände. Bronchiektasen werden durch chronische oder rezidivierende Infektionen im Rahmen einer gestörten Atemwegsdrainage oder -obstruktion ausgelöst und sind durch chronischen Husten, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und tägliche Sputumproduktion gekennzeichnet. Bronchiektasen sind eine Erkrankung der großen Atemwege, während die Bronchiolitis obliterans die kleinen Atemwege betrifft. Die Diagnose wird in der Regel durch ein Thorax-CT bestätigt, das eine Verdickung der Bronchien und eine Erweiterung der großen Atemwege zeigt.
Überempfindlichkeitspneumonitis: eine interstitielle Lungenerkrankung, die durch eine abnormale Immunreaktion innerhalb des Lungenparenchyms als Reaktion auf eine inhalierte Substanz gekennzeichnet ist. Die Erreger sind oft mit landwirtschaftlichen Stäuben oder Mikroorganismen verbunden, die mit der Landwirtschaft, dem Umgang mit Tieren, Lüftungs- und Bauarbeiten verbunden sind. Die Patient*innen stellen sich mit produktivem Husten, Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Müdigkeit und Gewichtsverlust vor. Die Diagnose umfasst charakteristische Befunde in der HRCT und die Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose in der bronchoalveolären Lavage.

Quellen

Bronchiolitis: Causes, symptoms and treatments (n.d.). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/8272-bronchiolitis (Zugriff am 19.03.2021).
King, T. (2020). Overview of bronchiolar disorders in adults. In Hollingsworth, H. (Ed.). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-bronchiolar-disorders-in-adults (Zugriff am 11.02.2021).
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Krishna, R., Anjum, F. (2020). Bronchiolitis obliterans. In Oliver, T. (Ed.). StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/18642/ (Zugriff am 11.02.2021).
Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. und Beatmungsmedizin e.V.. (2018). Leitlinie (S2e) “Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD)”. AWMF-Registriernummer 020/006. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-006l_S2k_COPD_chronisch-obstruktive-Lungenerkrankung_2018-01.pdf (Zugriff am 27.10.2022).
Kroegel, C.; Haidl, P.; Kohlhäufl, M.; Voshaar, T. (2011). Bronchiolitis. Teil 2 – Diagnostischer Zugang und Therapie. In: Pneumologie 2012, 66. S.78-88. Stuttgart und New York: Thieme Verlag KG. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0031-1291532.pdf (Zugriff am 27.10.2022).