Carboanhydrasehemmer

Chemie und Pharmakodynamik

Definition

Carboanhydrasehemmer (CAH) sind Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris, die die Carboanhydraseenzyme blockieren.

• Medikamente dieser Klasse umfassen:
  • Acetazolamid (Prototyp der CAH)
  • Methazolamid
• Carboanhydrase-Enzyme finden sich in:
  • Pars convoluta des proximalen Tubulus der Nieren Nieren Niere: beteiligt an der HCO ₃^– Aufnahme
  • Augen: an der Kammerwasserproduktion beteiligt
  • Gliazellen im Gehirn: an der Liquorproduktion beteiligt

Chemische Struktur

Acetazolamid ist ein Sulfonamid.

Hintergrund: HCO ₃^– Resorption im proximalen Tubulus

Bicarbonat kann nicht direkt von den Nieren Nieren Niere resorbiert werden; es muss im Lumen in CO ₂ umgewandelt und dann wiederum in HCO ₃^– umgewandelt werden, sobald es sich in der Zelle befindet. Diese Reaktion erfolgt über folgende Prozesse:

• Na⁺-H⁺ -Ionenaustauscher 3 resorbiert Na⁺ und sezerniert H⁺.
• Das sezernierte H⁺ verbindet sich im Tubuluslumen mit dem gefilterten HCO₃^– zu H₂CO₃.
• H₂CO ₃ wird durch die apikale Carboanhydrase-IV in H₂O und CO₂ umgewandelt.
• CO ₂ diffundiert frei über die apikale Membran zurück in die Zelle.
• Intrazelluläre Carboanhydrase-II wandelt CO₂ und H₂O zurück in H₂CO₃.
• H₂CO₃ dissoziiert dann zu H ⁺ und HCO₃^– :
  • H⁺ wird über die Sekretion durch NHE3 recycelt.
  • HCO₃^– wird durch die basolaterale Membran absorbiert, über:
    • Na⁺-HCO₃^–-Cotransporter
    • HCO₃^– -Chloridaustauscher
• Nettoeffekte des gesamten Prozesses:
  • Ausscheidung von H⁺
  • Aufnahme von HCO₃^–
• Wirkungsgrad: 80 % des gefilterten HCO₃^– werden unter normalen Umständen im proximalen Konvolut resorbiert.

Wirkmechanismus von CAHs

• Nichtkompetitive Hemmung der Carboanhydrasen (CA-IV und CA-II), die die Kohlensäurereaktion katalysieren: H₂CO ₃ ⇄ HCO₃^– + H⁺ ⇄ CO₂ + H₂O
• Carboanhydrase katalysiert beides:
  • Dehydratisierung von H₂CO₃ am apikalen Lumen des proximalen Konvoluts
  • Hydratisierung von CO₂ in den Epithelzellen des proximalen Konvoluts
• Inhibition der Carboanhydrase:
  • Hält HCO₃^– in den Nierentubuli (bei maximalen Dosen im zulässigen Bereich hemmen CAHs etwa 45 % der gesamten HCO₃^– Rückresorption)
  • Verhindert die Sekretion von HCO₃^– in das Kammerwasser der Augen
  • Verhindert die Sekretion von HCO₃^– in den Liquor

Physiologische Wirkungen

Anwendung von CAHs führt zu:

• ↑ HCO₃^–-Ausscheidung, resultiert in:
  • Hyperchlorämische metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose
  • Alkalisierung des Urins
• ↑ Na⁺ Ausscheidung → Wasser folgt Na⁺ → Diurese:
  • Aufgrund verminderter Aktivität des Na ⁺/H⁺ -Austauschers
  • Nach einigen Tagen nimmt die kompensatorische Na⁺-Resorption in anderen Teilen des Nephrons zu → die Diurese verlangsamt sich deutlich
• ↓ Intraokulardruck durch ↓ Kammerwasserproduktion
• ↓ Hirndruck durch ↓ Liquorproduktion

Pharmakokinetik

Indikationen

• Höhenkrankheit Höhenkrankheit Höhenkrankheit: Symptome & Medikamente:
  • Hypobare Hypoxie führt zu respiratorischer Alkalose, die eine Kompensation durch die Nieren Nieren Niere mit ↑ HCO₃^–-Ausscheidung und/oder ↓ H⁺-Ausscheidung erfordert
  • Acetazolamid führt zu ↑ HCO₃^–-Ausscheidung, verbessert den Säure-Basen-Status
  • Die erhöhte Säurebelastung ermöglicht es dem Körper, schneller und tiefer zu atmen, um genügend O₂ aufzunehmen, ohne den pH-Wert des Serums zu erhöhen.
• Glaukom Glaukom Glaukom
• Prophylaxe von Epilepsie Epilepsie Epilepsie (adjuvante Therapie, wirkt über einen unbekannten Mechanismus; kaum therapeutische Bedeutung)
• Ödeme bei Patient*innen mit metabolischer Alkalose (keine relevante klinische Bedeutung)
• Gleichgewichtsstörungen durch Morbus Menière Morbus Menière Morbus Menière
• Zusätzliche Off-Label-Anwendungen:
  • Idiopathische intrakranielle Hypertension
  • Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz mit respiratorischer Azidose (wird als Atemstimulans verwendet)
  • Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis oder Pankreasfisteln (IV)

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Nebenwirkungen

• Elektrolyt- und Glukosestörungen:
  • Metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose
  • Hypokaliämie
  • Hyponatriämie Hyponatriämie Hyponatriämie
  • Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie
  • Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus oder Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie
• Kurzsichtigkeit Kurzsichtigkeit Refraktionsfehler / verschwommenes Sehen
• ZNS-Symptome:
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • Schläfrigkeit/Müdigkeit
  • Parästhesien
• Gastrointestinale Symptome

Kontraindikationen

• Allergien gegen Sulfon-Gruppe
• Schwere Leber- und/oder Nierenerkrankung
• Nebennierenrindeninsuffizienz
• Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)
• Hyponatriämie Hyponatriämie Hyponatriämie
• Hypokaliämie
• Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung

Vorsichtsmaßnahmen

Carboanhydrasehemmer sollten in folgenden Fällen mit Vorsicht angewandt werden:

• Patient*innen mit respiratorischer Azidose
• Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus (kann Einfluss auf Blutzuckerspiegel haben)
• Leichte bis mittelschwere Leber- oder Nierenerkrankung
• Ältere Patient*innen (ggf. stärkere Nebenwirkungen)
• Eine temporäre Einschränkung der geistigen Fähigkeiten ist unter Einnahme von CAHs möglich und sollte Patient*innen mitgeteilt werden. (Insbes. Bedienung von Maschinen, eingeschränkte Verkehrstauglichkeit)

Vergleich von Diuretika

Einige der anderen am häufigsten verwendeten Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris umfassen Thiaziddiuretika Thiaziddiuretika Thiaziddiuretika (z. B. Hydrochlorothiazid), Schleifendiuretika Schleifendiuretika Schleifendiuretika (z. B. Furosemid), K ⁺ -sparende Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris (z. B. Spironolacton) und osmotische Diuretika Osmotische Diuretika Osmotische Diuretika (z. B. Mannitol).