Chédiak-Higashi-Syndrom

Überblick

Epidemiologie

• Inzidenz: < 1 von 1 Million Menschen (USA)
• < 500 gemeldete Fälle weltweit
• Die meisten Patient*innen sterben vor dem 10. Lebensjahr.

Ätiologie

• Erbgang: autosomal-rezessiv
• Gen: Mutationen im CHS1- (oder LYST)-Gen
  • Kodiert für einen Regulator des lysosomalen Stoffwechsels, der eine Rolle beim Transport von Material in Lysosomen spielt
  • Die genaue Rolle, die die Regulatorproteine des lysosomalen Transports bei der Abtötung von Mikroben in Lysosomen spielen, ist bislang unbekannt.

Pathophysiologie

• Störung der lysosomalen Funktion, Aufrechterhaltung und des Stoffaustauschs → Versagen der Phagolysosomenbildung → phagozytierte Bakterien werden nicht durch lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme zerstört
• Zusätzliche Effekte:
  • Beeinträchtigte Chemotaxis
  • Melanozyten können Melanin nicht auf Keratinozyten übertragen → Albinismus Albinismus Albinismus
  • Speichergranula der Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten ↓ → gestörte Thrombozytenaggregation → Blutung

Klinik

Zu den Anzeichen und Symptomen, die normalerweise kurz nach der Geburt auftreten, gehören die folgenden:

• Okulokutaner Albinismus Albinismus Albinismus (unpigmentierte Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Augen und Haare)
• Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
• Gingivitis und Parodontitis
• Orale Ulcerationen
• Blutungen:
  • Schleimhautblutungen (z.B. Zahnfleischbluten, Epistaxis)
  • Neigung zu Hämatomen
• Immunschwäche:
  • Schwere und rezidivierende pyogene sinopulmonale Infektionen
  • Häufige Erreger:
    • Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus (am häufigsten)
    • Streptokokken Streptokokken Streptococcus
    • Pilze

• Spät einsetzende neurologische Manifestationen:
  • Zentrale und periphere Neuropathien
  • Verlust sensorischer Fähigkeiten
  • Muskelschwäche
  • Parkinsonismus
  • Zerebelläre Ataxie Zerebelläre Ataxie Kleinhirnerkrankungen
  • Kognitive Beeinträchtigung

Akzelerationsphase

Das Chédiak-Higashi-Syndrom (CHS) kann in eine Akzelerationsphase oder in ein lymphom-ähnliches Syndrom fortschreiten, bei dem sich defekte Leukozyten unkontrolliert teilen und metastasieren. Klinik und Symptome sind:

• Fieber Fieber Fieber
• Ikterus Ikterus Ikterus
• Hepatosplenomegalie
• Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
• Panzytopenie
• Abnorme Blutung
• Schwerwiegende Immunschwäche
• Organversagen

Diagnostik

• Peripherer Blutausstrich: riesige azurophile Granula erkennbar
  • Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Granulozyten
• Knochenmarkausstrich:
  • Zeigt „Riesenlysosomen“ in Leukozyten-Vorläuferzellen
  • Granula sind Peroxidase-positiv und enthalten lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme.
• Mikroskopische Untersuchung der Haare:
  • Verklumpte Melanin-Granula, die größer sind als in normalen Haaren
  • Helles und polychromatisches Brechungsmuster
• Gentest auf Mutationen im LYST-Gen
• Unterstützende Labordiagnostik:
  • Neutropenie Neutropenie Neutropenie
  • Hypergammaglobulinämie Hypergammaglobulinämie Autoimmunhepatitis

Therapie

• Therapie der Wahl: allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (kurativ)
• Unterstützendes Therapie:
  • Infektionsprophylaxe mit Cotrimoxazol
  • Infektionen nach Erregerspektrum mit geeigneten Antibiotika behandeln
  • Standardimpfungen
  • Thrombozytentransfusionen bei schweren Blutungen
  • Therapie der Akzelerationsphase:
    • Kortikosteroide
    • intravenöses Immunglobulin (IVIG)
    • Chemotherapie (z.B. Etoposid, Methotrexat)
    • Splenektomie

Differentialdiagnosen

• Leukozytenadhäsionsdefekt Typ 1: eine erbliche Erkrankung, die zu einer fehlenden CD18-Expression auf Neutrophilen führt, was zu einer Beeinträchtigung der Migrations-Fähigkeit von Neutrophilen aus den Blutgefäßen heraus führt. Patient*innen mit dieser Erkrankung leiden an rezidivierenden Infektionen, verzögerter Wundheilung Wundheilung Wundheilung und einer erhöhten Neutrophilenzahl. Dieser Defekt ist nicht mit okulokutanem Albinismus Albinismus Albinismus verbunden. Die Diagnose wird durch eine Durchflusszytometrie bestätigt, die einen Mangel an CD18 zeigt. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation ist die Therapie der Wahl.
• Septische Granulomatose Septische Granulomatose Septische Granulomatose: Folge defekter phagozytierender Zellen. Sie präsentiert sich mit rezidivierenden Infektionen, Abszesse und granulomatöse Läsionen mehrerer Organe haben. Die Diagnose wird durch einen Funktionstest Superoxid-Produktion der Neutrophilen gestellt. Antimikrobielle Prophylaxe, Interferon-Gamma, Granulozytentransfusion und Transplantation hämatopoetischer Stammzellen sind mögliche Behandlungsoptionen.
• Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie: seltene Erkrankung, die auf genetische Mutationen zurückzuführen ist, die die Myelopoese beeinflussen. Eine schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie Schwere angeborene Neutropenie manifestiert sich im Säuglingsalter mit lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen. Bei Laboruntersuchungen wird eine Neutropenie Neutropenie Neutropenie festgestellt, oft mit einer erhöhten Monozytenzahl. Auch eine Knochenmarkbiopsie kann für die Diagnose hilfreich sein. Die Behandlung beinhaltetet den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor und die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen.
• Myeloperoxidase-Mangel Myeloperoxidase-Mangel Myeloperoxidase-Mangel: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die eine beeinträchtigte mikrobielle Abtötung durch Fresszellen verursacht. Die Mehrheit der Myeloperoxidase-Mangel Myeloperoxidase-Mangel Myeloperoxidase-Mangel ist asymptomatisch, während andere wiederkehrende schwere Pilzinfektionen ausbilden können. Die Diagnose wird durch histochemische Färbung auf Myeloperoxidase in Neutrophilen gestellt. Es gibt keine spezifische Behandlung für diesen Zustand, aber die Betroffenen sollten wegen jeglicher Infektionen behandelt werden.