Chronische lymphatische Leukämie

Überblick

Definition

Die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den niedrig-malignen B-Zell-Lymphomen und ist gezeichnet durch die Akkumulation funktionell beeinträchtigter Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten, oft monoklonalen Ursprungs im Blut.

Terminologie

Die CLL und das kleinen lymphatische Lymphom (SLL) wurden durch die WHO zu einer Krankheit zusammengefasst, die beide als Erscheinungsformen von B-Zell-Neoplasien gelten:

• Der Begriff CLL wird verwendet, wenn sich die Krankheit hauptsächlich im Blut manifestiert.
• Der Begriff SLL wird verwendet, wenn die Erkrankung hauptsächlich in Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem auftritt.

Epidemiologie

• Häufigste Leukämieform bei Erwachsenen
• Inzidenz: ca. 4 Fälle pro 100.000 Einwohner/Jahr in westlichen Ländern
• In Deutschland erkranken jährlich ca. 2250 Männer und 1500 Frauen
• 1,5-mal häufiger bei Männern als bei Frauen
• Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu: Median bei 70 Jahren

Ätiologie

• Risikofaktoren sind:
  • Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
  • Höheres Alter
• Kein klarer Zusammenhang mit Umwelt- oder Berufsfaktoren

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung veranlasst wird.

• Myeloische Stammzellen: differenzieren sich in Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
• Lymphatische Stammzellen: differenzieren sich weiter zu T- und B-Lymphozyten und Natürlichen Killerzellen Killerzellen Lymphozyten
  • IL-6: B-Zell-stimulierender Faktor
  • IL-2: stimuliert die T-Zell-Proliferation und -Differenzierung

Pathogenese

• Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL):
  • Definiert als < 5000 B-Lymphozyten/μl im peripheren Blut
  • Diese asymptomatische Proliferation monoklonaler B-Zellen B-Zellen B-Zellen geht der CLL/SLL voraus.
  • Wird auch bei ansonsten gesunden Personen beobachtet, insbesondere bei Personen über 60 Jahren
  • Ohne Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Organomegalie, Zytopenien oder extramedulläre Beteiligung
  • Unbekannte Ursache, aber es wird angenommen, dass sie sich aufgrund verschiedener Faktoren entwickelt, einschließlich der Mikroumgebung des Knochenmarks und genetischer und epigenetischer Veränderungen
• MBL zu CLL/SLL:
  • B-Lymphozyten: ≥ 5000/μL
  • Weitere Veränderungen in der genetischen Ausstattung tragen wahrscheinlich zur Entwicklung zur CLL/SLL bei.
  • Anfangs asymptomatisch
  • Da die B-Zell-Entwicklung zwischen Prä-B-Zellen und reifen B-Zellen B-Zellen B-Zellen im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese zum Stillstand kommt:
    • Zellen werden dysfunktional
    • Ungefähr 1 % pro Jahr entwickeln sich zur CLL
  • Manifestationen:
    • Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
    • Hepatosplenomegalie
    • Zytopenien anderer Zelllinien ( Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten)
    • Hypogammaglobulinämie und erhöhtes Infektionsrisiko
• CLL/SLL kann sich in aggressivere und resistentere Formen umwandeln (d. h. entwickelt sich histologisch zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom): Richter-Transformation

Klinik

Anamnese

• 20 –50 % sind bei der Präsentation asymptomatisch.
• „B“-Symptomatik:
  • Gewichtsverlust
  • Fieber Fieber Fieber
  • Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
• Rezidivierende opportunistische Infektionen

Körperliche Untersuchung

• Schmerzlose Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie bei 50–90 % der Patient*innen (häufigster Befund):
  • Generalisiert oder lokalisiert
  • Variable Größe
  • Häufigste Lokalisationsorte:
    • Zervikal
    • Supraklavikulär
    • Axillar
  • Eigenschaften:
    • Fest
    • Gerundet
    • Diskret
    • Nichtderbe
    • Beweglich bei Palpation
• Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie: bei 25–55 % der Fälle vergrößert tastbar
• Hepatomegalie: bei 15–25 % der Fälle vergrößert tastbar
• Hautinfiltration: „Leukämie cutis“
  • Betrifft hauptsächlich das Gesicht (Läsionen können Makulae, Papeln und Geschwüre sein)
  • Bei < 5 % der Fälle
  • Schlechte Prognose bei Richter-Transformation

Diagnostik

Diagnostik

• Blutbild:
  • Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose: Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten 5000/μl (bis zu 100.000) (≥ 3 Monate)
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Neutropenie Neutropenie Neutropenie
• Peripherer Blutausstrich:
  • Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose
  • Gumprecht’sche Kernschatten
• Durchflusszytometrie (immunphänotypische Analysetests):
  • Antikörper, die für Proteine Proteine Proteine und Peptide auf der Oberfläche von B-Zellen B-Zellen B-Zellen spezifisch sind (wie CD5, CD19, CD20 und CD23)
  • Kappa- und Lambda-Immunglobulin-Leichtketten
• Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline:
  • Hypogammaglobulinämie bei 25 % der Patient*innen
  • In der Regel mit 3 niedrigen Immunglobulinklassen (IgM, IgG, IgA)
• Sonstige Laborbefunde:
  • ↑ LDH
  • ↑ β₂-Mikroglobulin
  • ↑ AST, ALT
  • ↑ Harnsäure
• Knochenmarkaspiration und -biopsie:
  • Nicht erforderlich für die Diagnose einer CLL
  • Normale bis erhöhte Zellularität
  • Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten > 30 % aller kernhaltigen Zellen
• Lymphknotenbiopsie:
  • Indikation: Lymphknotenvergrößerung, fehlende Ausschwemmung ins Blut, Ausschluss von Differenzialdiagnosen
  • Kleine Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten mit unregelmäßigen Kernen und kondensiertem Chromatin
  • Pseudofollikel oder Proliferationszentren (Pool von überwiegend Paraimmunoblasten und Prolymphozyten): Pathognomonisch für CLL/SLL
• FISH-Analyse: erkennt genetische Anomalien/Mutationen im Zusammenhang mit CLL

Bildgebung

• Abdominal-Ultraschall: Hepatosplenomegalie
• CT: bei Verdacht auf vergrößerte Bauch- oder Beckenlymphknoten aufgrund von Komplikationen der CLL wie Ikterus Ikterus Ikterus oder Harnleiterobstruktion

Staging

Klinische Stadieneinteilung nach Binet

Die Stadieneinteilung nach Binet basiert auf der Anzahl betroffener Lymphknoten-Regionen und dem Vorliegen einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen/Thrombopenie und teilt drei Gruppen mit unterschiedlicher Prognosen ein. Zu den Lymphknoten-Regionen gehören (Lymphknotenvergrößerung 1 cm):

• Zervikale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
• Axillare Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
• Inguinofemorale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
• Milz Milz Milz
• Leber Leber Leber

Klinische Stadieneinteilung nach Rai

Dieses Klassifizierungssystem wird in den USA verwendet und wird in den deutschen Leitlinien nur erwähnt. Die Stadieneinteilung nach Rai erfolgt anhand des Vorliegens einer Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Hepato-/ Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie und einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie. Der Grenzwert für eine Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen ist bei diesem System strenger (<11 g/dl) als bei der Stadieneinteilung nach Binet.

Andere Parameter

• Andere Faktoren, die die klinischen Ergebnisse beeinflussen:
  • Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) (< 12 Monate = aggressive Erkrankung)
  • β₂-Mikroglobulinspiegel (höherer Spiegel = schlechtere Prognose)
  • Genetische Anomalien wie:
    • del(17p)-Mutationen (schlechteres Ergebnis bei Chemoimmuntherapie)
    • TP53-Mutationen (schlechteres Ergebnis bei Chemoimmuntherapie)
    • Unmutierte Immunglobulin-Schwerketten-Variable (IGHV)-Region (kürzeres Überleben)
• Die del(17p)-Mutation, TP53 -Mutation und der IGHV-Mutationsstatus beeinflussen die Wahl der Behandlung (d.h. positive Reaktion auf eine gezielte Therapie).

Therapie und Prognose

Therapieprinzipien

• Nicht alle Patient*innen mit CLL benötigen eine Behandlung, da das Staging gezeigt hat, dass einige Personen ein ähnliches Überleben wie die Allgemeinbevölkerung haben.
• Frühe Diagnostik und Therapie der häufigsten krankheitsbedingten Komplikationen:
  • Infektionen
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom

Überwachung

• Bei asymptomatischen Patient*innen mit Binet A und B
• Einige Patient*innen brauchen innerhalb weniger Jahre behandelt werden, andere können jedoch ohne Symptome bleiben und müssen viele Jahre lang nicht behandelt werden.

Therapie

• Empfohlen bei Patient*innen mit symptomatischer oder aktiver Erkrankung:
  • Binet Stufe C
  • Binet A und B wenn:
    • B-Symptomatik
    • Schnell zunehmende Knochenmarkinsuffizienz
    • Autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen oder Autoimmunthrombozytopenie, die schlecht auf Corticosteroide anspricht
    • Symptomatische oder progrediente Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
    • Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem > 10 cm im Längsdurchmesser oder progrediente Lymphknotenvergrößerungen
    • Progrediente Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose mit > 50 % über einen zweimonatigen Zeitraum
      oder Lymphozytenverdopplungszeit unter 6 Monaten, gemessen ab einer
      absoluten Lymphozytenzahl von > 30G/L
    • Infiltration von Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Nerven oder Organen mit CLL-Zellen, mit klinischen Symptomen

• Behandlungsmöglichkeiten:
  • Kein Standard-Behandlungsschema der ersten Wahl
  • Bei der Wahl der Therapien werden verschiedene Faktoren berücksichtigt (z. B. Leistungsstatus, assoziierte Mutationen, Behandlungsziele).
  • Mit unmutiertem IGHV-Status, genetischer Mutation del(17p) oder TP53 erzielen zielgerichtete Therapien bessere Ergebnisse:
    • Tyrosinkinase-Hemmer ( Ibrutinib Ibrutinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Acalabrutinib Acalabrutinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien)
    • Venetoclax
    • Monoklonale Antikörper ( Rituximab Rituximab Immunsuppressiva, Obinutuzumab) können mit den oben genannten kombiniert werden.
  • Bei mutiertem IGHV-Status ist eine gezielte Therapie eine Option, aber auch eine Chemoimmuntherapie kommt bei fitten Patient*innen in Betracht:
    • Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
    • Therapie auf Chlorambucil-Basis
    • Bendamustin und Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
  • Bei CLL-Rezidiv sollte eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation in Betracht gezogen werden (für fitte Patient*innen)
• Die Therapieempfehlungen und eingesetzten Medikamente wandeln sich sehr schnell und sind abhängig von Alter, Klinik und der molekulargenetischen Befunden!

Richter-Transformation

• Richter-Transformation (RT) heißt die Entwicklung eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms bei Patient*innen mit CLL/SLL.
• Bei 2–9 % Patient*innen mit CLL
• Mediane Zeit bis zur Transformation: 23 Monate nach Diagnose
• Manifestiert sich durch:
  • Signifikanter Anstieg der Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie an einer oder mehreren Stellen
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Zunahme konstitutioneller Symptome
• Laborbefunde:
  • Erhöhte LDH bei > 50 % der Patient*innen mit RT
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, mit Hb < 11 g/dl
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, mit Thrombozytenzahl < 100.000
• Rasch fortschreitend, mit Überleben etwa 5–8 Monate nach der Transformation
• Die Diagnose wird durch Biopsie eines sich vergrößernden Lymphknotens gestellt.
• Behandlung: Chemotherapie und Rituximab Rituximab Immunsuppressiva (ähnlich wie bei aggressiven Lymphomen)

Differentialdiagnosen

• Haarzellleukämie: seltene, chronische B-Zell-Leukämie, gekennzeichnet durch die Ansammlung kleiner reifer B-Lymphozyten mit mikroskopisch sichtbaren haarähnlichen Ausstülpungen. Die abnormen Zellen sammeln sich im peripheren Blut, im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese (verursachen dort eine Fibrose) und in der Milz Milz Milz an. In etwa 20 % der Fälle wird eine Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose mit Zytopenien beobachtet. Während die CLL und die Haarzellleukämie gemeinsame Merkmale wie eine Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie und Zytopenien aufweisen, ist eine Lymphknotenbeteiligung bei der Haarzellleukämie nicht üblich.
• Follikuläres Lymphom (FL) oder noduläres Lymphom: ein häufiger Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms. Es präsentiert sich mit einer schmerzlosen, peripheren Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie. Sowohl die CLL als auch die FL haben kleine Tumorzellen, aber bei dem FL liegt ein typisches knötchenförmiges Wachstumsmuster vor. Die CLL hat manchmal prominente Proliferationszentren, die einem FL ähneln können. Ein FL exprimiert kein CD5, was typisch bei einer CLL wäre.
• Mantelzell-Lymphom oder intermediäres lymphatisches Lymphom: Typ einer reifen B-Zell-Neoplasie. Die malignen Zellen des Mantelzell-Lymphoms haben manchmal Ähnlichkeiten mit einer CLL und weisen nukleäre Unregelmäßigkeiten auf. Es gibt auch eine Expression von CD5 und CD20. Im Gegensatz zu einer CLL färbt sich das Mantelzell-Lymphom jedoch positiv für Cyclin D1 (dies ist bei CLL negativ).
• Vorübergehende Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose: Infektionen wie infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose oder Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose können eine signifikante Lymphozytose Lymphozytose Lymphozytose verursachen. Bei Infektionen ist die Erhöhung der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten jedoch vorübergehend, oft nicht länger als einige Wochen. Die Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten sind nicht klonal und infiltrieren das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese nicht.