Echinocandine

Echinocandine sind eine Gruppe fungizider Wirkstoffe. Sie hemmen die β-Glucan-Synthase, was wiederum die Produktion von β-Glucan, einer wichtigen Strukturkomponente der Pilzzellwände, verhindert. Zu den Wirkstoffen dieser Medikamenten-Klasse gehören Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin. Echinocandine werden hauptsächlich zur Behandlung von Candida- und Aspergillus- Infektionen bei Personen verwendet, die schwer krank sind oder an Neutropenie Neutropenie Neutropenie leiden. Obwohl Echinocandine ein engeres Wirkspektrum als einige andere Antimykotika-Klassen haben, sind sie aufgrund ihres relativ niedrigen Toxizitätsprofils und ihrer deutlich geringeren Arzneimittel-Wechselwirkungen klinisch relevant. Resistenzen gegen Echinocandine sind generell selten, aber existieren gegen einige Stämme von C. glabrata, meistens durch Mutationen, die die Affinität dieses Arzneimittels zur β-Glucan-Synthase verringern.

Aktualisiert: 21.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Klassifikation

Echinocandine sind eine Gruppe von Antimykotika, die die Zellwand von Pilzen beeinflussen und typischerweise zur Behandlung invasiver Candidosen bei Personen mit Neutropenie Neutropenie Neutropenie oder kritisch Kranken verwendet werden.

  • Drei Medikamente aus dieser Klasse werden derzeit klinisch verwendet:
    • Caspofungin
    • Micafungin
    • Anidulafungin
  • Hauptvorteile von Echinocandinen gegenüber anderen antimykotischen Wirkstoffklassen (z. B. Azole Azole Azole und Amphotericin B):
    • Geringe Nieren- oder Lebertoxizität
    • Nur wenige schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen

Chemische Struktur und Pharmakodynamik

Chemische Struktur

  • Große zyklische Peptide Peptide Proteine und Peptide
  • Der große Ring ist mit einer langen Fettsäurekette verbunden, die als Anker fungiert und das Medikament in der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran des Pilzes fixiert.
  • Große Moleküle → geringe Konzentrationen in Liquor und Auge und geringe Auflösung im Urin

Wirkmechanismus

Echinocandine hemmen die Produktion von Pilzzellwänden, indem sie die Synthese von β-Glucan, einem wichtigen Strukturenzym, stören.

  • Die Zellwand von Pilzen besteht aus drei primären Schichten (von außen nach innen geordnet):
  • Echinocandine hemmen die β-Glucan-Synthase, das Enzym, das β-Glucan synthetisiert. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu:
    • Beeinträchtigung der Fähigkeit des Pilzes, seine Zellwand zu bilden und/oder zu erhalten
    • Bedeutende Zunahme der Anfälligkeit der Pilzzelle gegenüber osmotischen Kräften → fungizide Wirkung
  • Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik:
    • Schlüsseluntereinheiten der β-Glucan-Synthase werden in den FKS1- und FKS2-Genen kodiert.
    • Mutationen in diesen Genen können zu einer Resistenz gegen Echinocandine führen.
  • β-Glucan und β-Glucan-Synthase existieren nicht in menschlichen Zellen → deutlich geringere Toxizität als einige andere Antimykotika (z. B. Amphotericin B)
  • Echinocandin-Aktivität ergänzt die antimykotische Wirkung anderer Wirkstoffklassen → Eignung für eine Kombinationstherapie
Antimykotika und Wirkmechanismen

Antimykotika und deren Wirkmechanismen

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Pharmakokinetik

Gemeinsamkeiten

Gemeinsame Merkmale aller drei Arzneimittel dieser Klasse:

  • Schlechte orale Aufnahme → nur IV-Gabe
  • Hohe Proteinbindung
  • Geringe Konzentrationen in:
    • Augen
    • ZNS
  • Werden weder von Cytochrom P450 (CYP450) signifikant metabolisiert noch sind sie Induktoren/Inhibitoren von Cytochrom P450
  • Keine Dosisanpassungen bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung erforderlich
  • Nicht dialysierbar

Caspofungin

Caspofungin weist eine komplizierte, dreiphasige, nicht-lineare Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf.

  • Absorption und Verteilung:
    • Eine signifikante Gewebeverteilung führt zu einem anfänglich schnellen Abfall der Plasmaspiegel.
    • Als nächstes erfolgt eine erneute Freisetzung des Arzneimittels aus dem extravaskulären Gewebe.
    • Starke Protein-Bindung
  • Metabolisierung:
    • Langsame, aber umfangreiche Verstoffwechslung in der Leber Leber Leber (bei jüngeren Personen etwas schneller)
    • Interagiert mit Cyclosporin (erhöht das Risiko einer Leberschädigung)
  • Elimination:
    • Halbwertszeit:
      • Verteilung: ca. 10 Stunden
      • Terminal: 40 ‒ 50 Stunden
    • Urin (40 %), hauptsächlich als Metaboliten
    • Fäzes (35 %), hauptsächlich als Metaboliten
  • Klinische Relevanz der Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Caspofungin: erfordert eine Initialdosis gefolgt von einer niedrigeren einmal täglichen Dosis

Micafungin

Micafungin weist eine besser vorhersagbare, lineare Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf.

  • Metabolisierung:
    • Langsame, aber umfangreiche Verstoffwechslung in der Leber Leber Leber (bei jüngeren Personen etwas schneller)
    • Geringfügige Hydroxylierung durch CYP3A
    • Beeinflusst die Verstoffwechslung von Sirolimus und Cyclosporin
  • Elimination:
    • Halbwertszeit: 11 ‒ 21 Stunden
    • Hauptsächlich über Fäzes (71 %)

Anidulafungin

Anidulafungin weist eine besser vorhersagbare, lineare Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik auf.

  • Metabolisierung:
    • Keine Verstoffwechslung in der Leber Leber Leber
    • Langsame chemische Hydrolyse
  • Elimination:
    • Halbwertszeit: 40 ‒ 50 Stunden
    • Fäzes (30 %)

Indikationen

Echinocandine sind hinsichtlich ihrer Aktivität und Indikationen im Allgemeinen gegeneinander austauschbar.

Aktivitätsspektrum

Klinische Relevanz

Echinocandine werden am häufigsten bei Personen mit Neutropenie Neutropenie Neutropenie oder Candida- Infektionen verwendet.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Echinocandine sind im Allgemeinen sehr gut verträglich und haben im Vergleich zu anderen Antimykotika eine geringe Toxizität. Potentielle Nebenwirkungen sind:

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Echinocandine
  • Verdacht auf hereditäre Fructoseintoleranz (da Zubereitungen mit Anidulafungin Fructose enthalten)

Resistenzentwicklung

  • Resistenzen bei den meisten Candida Candida Candida/Candidose spp. sind selten, aber möglich.
  • Ausnahme ist C. glabrata:
    • Häufig vorkommende Resistenz bei einigen Stämmen, die auch gegen Fluconazol und Voriconazol resistent sind
    • Die Resistenz kann bis zu 12 % betragen.
  • Primärer Resistenzmechanismus ist eine Mutation im FKS-Gen → ↓ Affinität der Echinocandine zu ihrem Target, der β-Glucan-Synthase

Vergleich antimykotischer Medikamente

Tabelle: Vergleich antimykotischer Medikamente
Wirkstoffklasse (Beispiele) Wirkmechanismus Klinische Relevanz
Azole Azole Azole (Fluconazol, Voriconazol) Hemmt die Produktion von Ergosterol (einem entscheidenden Bestandteil der Pilzzellmembran) durch Blockieren des Enzyms Lanosterol-14-α-Demethylase
  • Weit verbreitete Antimykotika mit relativ breitem Wirkspektrum
  • Viele Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beeinflussung des CYP450-Systems
  • Hepatotoxizität
  • Insgesamt weniger toxisch als Amphotericin B
Polyene Polyene Polyene (Amphotericin B, Nystatin) Bindet an Ergosterol in der Pilzzellmembran unter Bildung künstlicher Poren in der Membran → führt zum Austritt von Zellbestandteilen und führt zur Zelllyse (Tod) Amphotericin B:
  • Lebensbedrohlichen Pilzinfektionen vorbehalten
  • Breites Wirkspektrum
  • Relativ hohe Toxizität (insbesondere Nephrotoxizität)

Nystatin:
Echinocandine (Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin) Hemmt die β-Glucan-Synthase (das Enzym, das β-Glucan synthetisiert, das ein wichtiger struktureller Bestandteil der Pilzzellwand ist) → geschwächte Zellwand → Zelllyse
  • Behandelt Candida- und Aspergillus- Infektionen bei kritisch kranken und neutropenischen Patienten
  • Minimale Toxizität
  • Minimale Arzneimittelwechselwirkungen
Griseofulvin Griseofulvin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin
  • Bindet an das Keratin der sich neu bildenden Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und macht die menschlichen Zellen resistent gegen das Eindringen → mit der Zeit ersetzen die neuen, nicht infizierten Haar-/Haut-/Nagelstrukturen die alten, infizierten Strukturen
  • Hemmt den Aufbau von Mikrotubuli in Dermatophyten → hemmt die Replikation von Pilzzellen
Terbinafin Terbinafin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin Hemmt das Enzym Squalenepoxidase → blockiert die Produktion von Squalenepoxid (einem Vorläufer von Ergosterol), das ein entscheidender Bestandteil der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran ist
  • Behandelt Dermatophyteninfektionen von Haaren, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Nägeln
  • Mittel der Wahl bei Onychomykose
  • Relativ geringe Toxizität
Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin Ein Pyrimidin-Analogon mit Metaboliten:
  • Wird immer in Kombination mit anderen Mitteln verwendet aufgrund von:
    • Positiven Synergieeffekten
    • ↑ Resistenzen bei Monotherapie
  • Hauptindikationen:
    • Kryptokokkenmeningitis
    • Chromoblastomykose
  • Toxizität: Myelosuppression

Quellen

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology (12th Ed., pp. 855).
  2. Lewis, R.E. (2020). Pharmacology of echinocandins. In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. (Zugriff am 22.07.2021)
  3. https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-echinocandins 
  4. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020; 41, 158-174. https://www.medscape.com/viewarticle/924712_5 (Zugriff am 22.07.2021)
  5. Fotsing, L.D. (2021). Caspofungin. StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/45651/ (Zugriff am 22.07.2021) 
  6. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. (Zugriff am 22.07.2021)
    1. Caspofungin, https://www.uptodate.com/contents/caspofungin-drug-information 
    2. Micafungin, https://www.uptodate.com/contents/micafungin-drug-information 
    3. Anidulafungin, https://www.uptodate.com/contents/anidulafungin-drug-information

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

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Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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