Epigenetische Regulation

Überblick

Definition

Epigenetische Modifikationen sind Modifikationen der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA oder der DNA-Verpackung, die die Genexpression beeinflussen, ohne den genetischen Code (d. h. die Basensequenz) selbst zu verändern.

Eigenschaften der Modifikationen:

• Kontrolle der Verfügbarkeit von DNA-Regionen für die Transkription
• In der Regel reversibel
• Beeinflussung durch Umweltfaktoren
• Vererbbar (d. h. epigenetische Muster bleiben während der Zellteilung erhalten)

Überblick zur epigenetischen Regulation

• Epigenetische Faktoren:
  • Veränderung des Phänotyps ohne Veränderung des Genotyps
  • Beeinflussung von Genexpression in verschiedenen Altersstufen
  • Wesentlicher Beitrag zur differentiellen Genexpression in verschiedenen Geweben
• Zielstrukturen der epigenetischen Modifikationen:
  • DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (z. B. DNA-Methylierung)
  • DNA-bindende Proteine Proteine Proteine und Peptide (z. B. Histonmodifikation)
  • Chromatinstrukturen höherer Ordnung
• Die epigenetische Regulation spielt eine Rolle bei:
  • Zelluläre Differenzierung
  • X-Chromosom-Inaktivierung bei Frauen
  • Krankheitsprozesse:
    • Imprinting-Erkrankungen: Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (PWS), Angelman-Syndrom Angelman-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (AS)
    • Krebs
  • Anpassungen an die Umgebung:
    • Stress
    • Hunger oder Fettleibigkeit
    • Exposition gegenüber Toxinen, Umweltverschmutzung und/oder endokrin wirksamen Chemikalien

Überblick zur DNA-Verpackung in Chromatin

Die Grundeinheit der DNA-Verpackung ist das Nukleosom. Die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA wickelt sich 2¼ mal um einen Kern aus acht Histonproteinen und bildet ein Nukleosom.

• Nukleosomen:
  • Der Histonkern besteht aus jeweils zwei der folgenden Histone: H2A, H2B, H3 und H4.
  • H1 ist das neunte beteiligte Histon und befindet sich direkt außerhalb des Nukleosoms.
  • Um jedes Nukleosom sind ungefähr 146 Basenpaare der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA gewunden.
  • Zwischen den Nukleosomen befinden sich ungefähr 20 – 60 Basenpaare freier DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA.
  • Die um Nukleosomen gewundene DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA hat das Aussehen einer Perlenschnur.
• Sekundärstruktur von Chromatin:
  • Solenoid-Modell: spiralförmige Anordnung der Nukleosomen, bei der sechs Nukleosomen eine Windung bilden
  • Zick-Zack-Modell: unregelmäßigere Anordnung der Nukleosomen
• Weitere Verdichtung von Chromatin:
  • Weitere Spiralisierung der Nukleinsäurekette zu einer Supercoil-Struktur
  • Vollständige Kondensation des Chromatins zu Chromosomen während der Zellteilung
• Euchromatin versus Heterochromatin:
  • Euchromatin: Chromatin, das für die Transkription verfügbar ist (abgewickelte oder locker gewickelte DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA)
  • Heterochromatin: Chromatin, das für die Transkription nicht verfügbar ist, weil es zu fest gewunden ist

Epigenetische Modifikationen

Zu den wichtigsten Formen der epigenetischen Modifikation zählen die direkte Methylierung der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA, Modifikationen der Histonproteine und andere Chromatinmodifikationen.

DNA-Methylierung

• Anfügen und Entfernen von Methylgruppen zur DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
• Typische Lokalisation:
  • Cytosinbasen in der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
  • Promotor- und Enhancer-Regionen eines Gens
• Methylierung verhindert die Transkription eines Gens:
  • Bindung regulatorischer Proteine Proteine Proteine und Peptide an die methylierten Cytosine → Verhinderung des Zugangs der Transkriptionsmaschinerie zur DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA → Verhinderung der Genexpression
  • Entfernen von Methylgruppen → ermöglicht Transkription → Aktivierung der Genexpression
• An der Methylierung beteiligte Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme:
  • DNA-Methyltransferasen: Methylierung der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
  • DNA-Demethylasen: Entfernen der Methylgruppen aus der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA

Histonmodifikationen

• Die Windung der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA um Histonproteine beeinflusst, welche Gene transkribiert werden können:
  • Eng gewickelte DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA ist für die Transkriptionsmaschinerie unzugänglich.
  • Der Verpackungsgrad von DNA-Sequenzen macht Gene für die Transkriptionsmaschinerie mehr oder weniger zugänglich.
• Histonmodifikationen:
  • Veränderung der Affinität der Histonproteine zur DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
  • Rekrutierung weiterer Proteine Proteine Proteine und Peptide, die die Chromatinstruktur beeinflussen
• Die Wirkung der Histonmodifikationen (z. B. Verstärkung oder Unterdrückung der Transkription) ist abhängig von verschiedenen Aspekten:
  • Modifizierte Histon-Untereinheiten
  • Modifizierte Aminosäuren innerhalb dieser Untereinheiten
  • Art der Modifikationen (z. B. Methylierung versus Acetylierung)
• Histonmodifikationen sind eine Art posttranslationaler Modifikation der Histonproteine.

Arten von Histonmodifikationen

• Methylierung:
  • Im Allgemeinen ist Methylierung mit einer Inaktivierung der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (d. h. Verhinderung der Transkription) verbunden.
  • Histon-Methyltransferasen: Seitenkettenmethylierung an Lysinen
  • Histon-Demethylasen: Entfernen der Methylgruppen
• Acetylierung:
  • Im Allgemeinen „entpackt“ die Acetylierung die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und ermöglicht die Transkription.
  • Histon-Acetyltransferasen (HATs): Seitenkettenacetylierung an Lysinen
  • Histon-Deacetylasen (HDACs): Entfernen der Acetylgruppen
  • Diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme sind in der Regel Zink-abhängig.
• Andere Arten von Histonmodifikationen:
  • Ubiquitylierung
  • Phosphorylierung
  • Isomerisierung von Prolin Prolin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren
  • ADP-Ribosylierung von Glutaminsäuren

Chromatin-Remodellierung

Die Remodellierung des Chromatins und/oder der Nukleosomen ist eine weitere Möglichkeit der Zelle, die Genexpression auf epigenetischer Ebene zu regulieren. Die Chromatin-Remodellierung ist in der Regel energieabhängig. Formen der Chromatin-Remodellierung:

• Verschieben von Nukleosomen entlang des DNA-Strangs
• Umgestaltung der Nukleosomenstruktur
• Vorübergehendes Entfernen von Nukleosomen
• Austausch von Histonen

Imprinting

Überblick

Das Imprinting (genomische Prägung) umfasst spezifische epigenetische Modifikationen, die in geschlechtsspezifischen Gameten auftreten (d. h. die Modifikationen treten nur in Spermien oder Eizellen auf).

• Einige Gene werden nur von den Chromosomen eines Elternteils transkribiert und nicht von denen des anderen.
• Diese Transkription ist auf eine spezifische DNA-Methylierung des Gens (Gen-Silencing) auf dem Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik eines Elternteils zurückzuführen.
• Klinische Relevanz: Gendeletionen in diesen Bereichen verursachen bei den Nachkommen unterschiedliche Phänotypen, je nachdem, ob die Mutation von der Mutter oder dem Vater vererbt wurde.
• Das imprintete Gen ist das methylierte, inaktivierte Gen.
• Klassische Beispiele für Imprinting-Erkrankungen:
  • Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (PWS)
  • Angelman-Syndrom Angelman-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom (AS)
• Die mit PWS und AS assoziierten Gene befinden sich beide auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 15q11-13. Es handelt sich allerdings nicht um dieselben Gene.

Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

• Die Gen-Sequenz von Prader-Willi:
  • Transkription nur vom paternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik
  • Methylierung (d. h. Gen-Silencing) auf dem maternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik
• Deletionen auf dem paternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik führen zum PWS.
• Klinik:
  • Hyperphagie mit früh einsetzender Fettleibigkeit
  • Hypogonadismus Hypogonadismus Hypogonadismus
  • Leichte Entwicklungsverzögerung
  • Kraniofaziale Dysmorphie
  • Kleinwüchsigkeit mit kleinen Händen und Füßen

Angelman-Syndrom Angelman-Syndrom Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

• Die Gen-Sequenz von Angelman:
  • Transkription nur vom maternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik
  • Methylierung (d. h. Gen-Silencing) auf dem paternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik
• Deletionen auf dem maternalen Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik führen zum AS.
• Klinik: „happy puppet“:
  • Mikrozephalie mit Krampfanfällen
  • Schwere Entwicklungsverzögerungen
  • Stark eingeschränktes Sprachvermögen

Klinische Relevanz

• Krebs: Alle Krebsarten weisen Anomalien in der epigenetischen Regulation auf. Es wurden einige gemeinsame epigenetische Modifikationen bei bestimmten Krebsarten entdeckt. Dazu gehören eine allgemeine Hypomethylierung, die zur Aktivierung von Onkogenen (z. B. Ras) führt, und DNA-Methylierungen an Promotorsequenzen, die Tumorsuppressorgene inaktivieren. Darüber hinaus können Mutationen auch andere Histonmodifikationen beeinflussen.
• Histon-Deacetylase-Inhibitoren: Die Histon-Acetylierung aktiviert die Genexpression. HDACs entfernen die Acetylgruppen. Daher erhöhen HDAC-Inhibitoren die Genexpression. Zu den HDAC-Inhibitoren gehören Romidepsin, Panobinostat und Vorinostat, die zur Behandlung von T-Zell-Lymphomen verwendet werden. Darüber hinaus weist Valproinsäure Valproinsäure Antikonvulsiva der ersten Generation (ein Antiepileptikum) ebenfalls eine HDAC-Inhibitor-Aktivität auf und wird daher auf mögliche Anwendungen abseits der Kontrolle von Krampfanfällen untersucht.
• Alzheimer-Krankheit: neurodegenerative Erkrankung, die zu Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen führt. Es wird angenommen, dass der Alzheimer-Krankheit die Akkumulation fehlgefalteter und/oder abnormal modifizierter Proteine Proteine Proteine und Peptide zugrunde liegt. Zu diesen Proteinen gehören β-Amyloide und Tau-Proteine. Exogene Faktoren und epigenetische Modifikationen sind ebenfalls an der Pathogenese beteiligt. Die genauen Mechanismen sind allerdings noch unbekannt. Betroffene leiden unter einer fortschreitenden Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen.
• Hutchinson-Gilford-Syndrom (Englisches Akronym: HGPS): autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch frühzeitige Alterungsprozesse (Progerie) gekennzeichnet ist. Ursächlich ist ein seltener genetischer Defekt in Laminin A, das für die Stabilisierung der Kernmembran entscheidend ist. Ohne funktionelles Laminin A liegt das Heterochromatin desorganisiert und instabil vor, sodass die Gentranskription fehlreguliert wird. Betroffene mit HGPS zeigen bereits im Alter von zwei Jahren multiple progeroide Symptome, unter anderem Gedeihstörungen und dermatologische, muskuloskeletale, neurologische, audiologische, ophthalmologische und lebenslimitierende kardiovaskuläre Anomalien.