Exokrines Pankreaskarzinom

Bauchspeicheldrüsenkrebs, der hauptsächlich aus invasiven duktalen Adenokarzinomen des Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion (PDAC) besteht, entsteht aus den Gangzellen der exokrinen Bauchspeicheldrüse und ist die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland. Bauchspeicheldrüsenkrebs hat die höchste Sterblichkeitsrate unter den großen Krebsarten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 8–10 %. Die klinische Präsentation umfasst Symptome von Bauchschmerzen, Ikterus Ikterus Ikterus und Gewichtsverlust. Die Diagnose wird durch CT, MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) und endoskopischen Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) (EUS) gestellt. Die Behandlung durch chirurgische Resektion, in der Regel mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie, bietet die einzige Chance auf Heilung, wobei nur 15–20 % der Patient*innen zum Zeitpunkt der Diagnose eine resektable Erkrankung haben. Andere seltene maligne Tumore des exokrinen Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion sind das Azinuszellkarzinom und das Pankreatoblastom.

Aktualisiert: 17.04.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Klassifikation

  • 95 % mit Ursprung in der exokrinen Bauchspeicheldrüse; Großteil invasives duktales Adenokarzinom des Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion (PDAC):
    • Ursprung aus duktalen Epithelzellen
    • Höchste Sterblichkeitsrate aller größeren Krebsarten
    • 10–15 % Assoziation mit hereditären Syndromen
  • 1 % der Neoplasien der exokrinen Bauchspeicheldrüse: azinäre Karzinome
    • Ursprung aus den Azinuszellen
    • Produktion von Tryptase und Lipase möglich → metastasierende Fettnekrosen
  • < 1 % der Neoplasien der exokrinen Bauchspeicheldrüse: Pankreatoblastome (maligne)
    • Meist bei Kindern
    • Vielfältige Gewebedifferenzierungen

Epidemiologie

  • Jährliche Inzidenz von 18.400 Menschen, gleiche Geschlechtsverteilung
  • Vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland
  • Schlechte Überlebensrate: Nur 15–20 % der Patient*innen aufgrund der späten klinischen Präsentation
    • 5-Jahres-Überlebensrate: 30 % bei negativem Lymphknotenstatus
    • 5-Jahres-Überlebensrate: 10 % bei positivem Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Operation
  • Krebstodesfälle durch exokrines Pankreaskarzinom:
    • Männer*: 7,2 %
    • Frauen*: 8,6 %
  • Mittleres Erkrankungsalter:
    • Männer*: 72 Jahre
    • Frauen*: 76 Jahre

Ätiologie

  • Nicht erbliche Risikofaktoren:
    • Schwacher Zusammenhang zwischen Helicobacter-pylori -Infektion und Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • Vermindertes PDAC-Risiko: hoher Verzehr von Obst und Gemüse
  • Erbliche/genetische Faktoren bei 10–15 % aller Pankreaskarzinome:
Tabelle: Erbliche/genetische Faktoren des exokrinen Pankreaskarzinoms
Erbliche/genetische Faktoren Keimbahnmutationen Maximales erhöhtes Lebenszeitrisiko (ungefähr)
PJS STKII 132
Hereditäre Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis PRSS1, andere 53
FAMMM p16/ CDKN2A 38
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter (steigt mit der Zahl der Verwandten 1. Grades und bei Krebs < 55 Jahre) Unbekannt 32
Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom Mismatch Reparaturgene 30
Familiärer Brust-/Eierstockkrebs BRCA2 10
Familiärer Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs), andere PALB2 6
Ataxie-Teleangiektasien ATM Noch nicht bekannt
PJS: Peutz-Jeghers-Syndrom
FAMMM:Familiäres atypisches multiples Molelanom
Endokrine Zellen und exokrine Azinuszellen in der Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse hat viele Funktionen, die von den endokrinen Zellen in den Langerhans-Inseln und den exokrinen Azinuszellen erfüllt werden. Bauchspeicheldrüsenkrebs kann aus all diesen entstehen und jede ihrer Funktionen stören.

Bild : „2424 Exocrine and Endocrine Pancreasvon OpenStax College. Lizenz: CC BY 3.0

Vorstufen und Pathologie

Vorstufen von PDAC

  • Eine pankreatische intraepitheliale Neoplasie (PanIN) geht 90 % der PDACs voraus:
    • Verkürzung der Telomere in Zellen kleiner Ducti
    • Mutationen des Onkogens KRAS in > 90 % und Übergang in ein invasives PDAC
  • Zystische muzinöse Neoplasien:
    • 30 % Assoziation mit invasiver PDAC
    • 95 % bei Frauen*
    • Vor allem in der Cauda pancreati
    • Stroma vom Ovarialtyp
  • Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN):
    • Hauptsächlich in den größeren Hauptgängen des Pankreaskopfes
    • Männer* > Frauen*
    • Multifokal in 20 %
    • GNAS-Proto-Onkogen-Mutationen in 75 %

Pathologie

  • Standorthäufigkeiten:
    • 60 % Caput
    • 15 % Corpus
    • 5 % Cauda
    • 20 % gesamte Bauchspeicheldrüse
  • Mikroskopische Pathologie: Adenokarzinome mit Urspung aus normalem Gangepithel mit extremer Invasivität in peripankreatisches Gewebe und Organe, das Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum, perineurale Räume und Blutgefäße
  • Makropathologie:
    • Adenokarzinome mit Fähigkeit zum Hervorrufen einer intensiven fibrösen (desmoplastischen) Reaktion
    • Harte, sternförmige, grauweiße, schlecht definierte Massen
    • Wenn im Pankreaskopf: 50 % Obstruktion des distalen Hauptgallengangs → schmerzhafter obstruktiver Ikterus Ikterus Ikterus
  • Metastasen:
Chirurgisches Präparat von inoperablem Pankreaskarzinom und H&E-Färbung

Linkes Bild: Operationspräparat eines initial inoperablen Pankreaskarzinoms nach Radiochemotherapie
Rechtes Bild: Die H&E-Färbung zeigte die restlichen Krebszellen, die in dem mit der gestrichelten Linie eingekreisten Bereich vorhanden waren.

Bild : „Histopathological mapping on the macroscopic section at the plexus around the CA“ von Takano H, Tsuchikawa T, Nakamura T, Okamura K, Shichinohe T, Hirano S. Lizenz: CC BY 4.0

Klinik

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird aufgrund der retroperitonealen Lage der Bauchspeicheldrüse in der Regel spät entdeckt.

  • Wenn Lokalisation im Pankreaskopf, ggf. Verursachung von folgenden Symptomen:
  • Wenn Lokalisation im Corpus oder Cauda, ggf. Obstruktion der Milzvene:
  • Schmerzen:
    • Stark
    • Im Oberbauch mit Ausstrahlung in den Rücken
    • Spätes Symptom
  • Hyperkoagulopathien Hyperkoagulopathien Hyperkoagulopathien:
    • 30–50 % der PDACs, verglichen mit 10 % aller Krebsarten, aufgrund von:
      • Thrombozytenaktivierende Faktoren
      • Prokoagulanzien aus dem Karzinom
      • Nekrotische Produkte
    • Ursache von oberflächlicher Thrombophlebitis (Trousseau-Syndrom = Krebs-assoziierte Hyperkoagulationsstörung)
    • Ursache von tiefen Venenthrombosen (TVT) → Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) (häufige Todesursache)
  • Symptome einer fortgeschrittenen Erkrankung:

Diagnostik

Bildgebung und Biopsie sind bei Patient*innen mit Verdacht auf PDAC (Schmerzen, Gewichtsverlust, Ikterus Ikterus Ikterus) indiziert.

  • Bildgebung: Mehrphasen-CT mit Pankreaskarzinom-Protokoll
    • Wenn Raumforderung in der Bauchspeicheldrüse → Bewertung auf Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung mittels PET-Scan und/oder Multiphasen-CT-Scan von Thorax und Becken
    • Wenn keine Masse und keine Metastasen → endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder MRCP:
      • Wenn Masse oder Gallengangsstriktur sichtbar → Biopsie
      • Wenn keine Läsion identifizierbar → klinische Nachbeobachtung
  • Biopsie:
    • Histologische Diagnostik für molekulare Tests vor der Therapieeinleitung
    • Stanzbiopsie eines Tumors in der Bauchspeicheldrüse mittels:
    • Serum-Tumormarker Serum-Tumormarker Serum-Tumormarker als Verlaufsparameter, nicht zum Screening, außer bei Patient*innen mit erblichem Risiko:
      • CA 19–9
      • CEA
      • CA 125
  • Klinisches Staging:

Stadieneinteilung

Die Klassifikation der exokrinen Pankreastumore erfolgt auf der Basis des Tumor-Lymphknoten-Metastasen (TNM)-System und der Stadieneinteilung nach der American Joint Commission on Cancer (AJCC).

TNM-Stadieneinteilung

Tabelle: T-Klassifikation
Stadium Beschreibung
TX Tumor nicht beurteilbar
T0 Kein Anhalt für Tumor
TiS Carcinoma in situ
T1 Tumor begrenzt auf Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion, 3 cm oder weniger in größerer Ausdehnung.
T2 Tumor begrenzt auf Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion, mehr als 2 cm in größerer Ausdehnung.
T3 Tumor breitet sich jenseits des Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion aus, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior.
T4 Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior.
T: Tumor
Tabelle: N-Klassifikation
Stadium Beschreibung
NX Regionäre Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem nicht beurteilbar
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen vorhanden
N: Lymphknoten
Tabelle: M-Klassifikation
Stadium Beschreibung
MX Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen vorhanden
M: Metastasen

AJCC-Stadien des Pankreaskarzinom

Tabelle: AJCC-Stadien des Pankreaskarzinom
Stadium Primärtumor Lymphknotenstatus Metastasen
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T1–3 N1 M0
III T4 alle N M0
IV alle T alle N M1
AJCC: American Joint Commission on Cancer
T: Tumor
N: Lymphknoten
M: Metastasen

Therapie und Prognose

Operative Verfahren bei exokrinem Pankreaskarzinom

Therapieempfehlungen je nach Krankheitsstadium und Prognose

Ungefähr 80–85 % der PDAC-Tumoren sind zum Zeitpunkt der klinischen Präsentation nicht resezierbar.

  • 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate: 8–10 %
  • Chirurgisch resektable Erkrankung: keine Gefäßinvasion oder Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung
    • Etwa 15–20 % der Patient*innen operabel
    • Vorgehensweise abhängig von der Lokalisation:
      • Im Processus uncinatus → klassische Whipple-Operation (partielle Duodenopankreatektomie) oder pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie (pp-Whipple)
      • Im Corpus oder Cauda → distale Pankreatektomie
    • Neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie
    • Medianes Überleben: 18–23 Monate
  • Lokal fortgeschrittene Erkrankung: Gefäße betroffen, aber keine Fernmetastasen
    • Chemotherapie alleinig oder Chemoradiotherapie
    • Medianes Überleben: 6–10 Monate
  • Fernmetastasen:
    • Systemische Chemotherapie
    • Medianes Überleben: 8–13 Monate
  • Chemotherapeutika und andere potenzielle Faktoren mit Einfluss auf das Überleben:
    • Generelles Therapieansprechen < 20 %
    • Erstlinientherapie: Leucovorin, Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (englisches Akronym: FOLFIRINOX)
    • Aktivsten Einzelwirkstoffe: Gemcitabin und 5-Fluorouracil
    • Zur Teilnahme an klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien → molekulare Tests zum Nachweis bestimmter genomischer Veränderungen:
      • Mikrosatelliten-Instabilität/Mismatch-Reparatur-Mangel
      • BRCA-Mutationen
      • NTRK-Genfusionen
  • Palliativmedizin bei nicht resezierbarer Erkrankung:
    • Bei Ikterus Ikterus Ikterus und Lebenserwartung > 6–7 Monate:
      • Endoskopische Platzierung eines Gallengangstents
      • Möglicher chirurgischer Bypass aufgrund von Komplikationen im Zusammenhang mit Stents
    • Schmerzkontrolle:
    • Keine Linderung des Pruritus durch Stent oder Bypass: orales Cholestyramin
    • Nahrungsergänzung mit Pankreasenzymen: nach Bedarf bei exokriner Insuffizienz
    • Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus: Behandlung zur Kontrolle der Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus
    • Prävention bei Patient*innen mit erblichen PDAC-Typen:
Pankreatikoduodenektomie nach Whipple

Whipple-Operation (partielle Pankreatikoduodenektomie): Der distale Magen, das Duodenum, die Gallenblase und ein Teil der Gallenwege sowie der Pankreaskopf werden resektiert. Der distale Magen wird dann mit einem distalen Abschnitt des Dünndarms End-zu-Seit reanastomisiert. Das blinde Ende des proximalen Dünndarms wird mit dem restlichen Pankreas und den Gallenwegen anastomisiert.


Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Differenzialdiagnosen

  • Azinuszellkarzinom: ein seltener primärer maligner exokriner Drüsentumor, der exokrine Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme wie Trypsin und Lipase produziert. Die Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme können durch Lipase-Freisetzung im Kreislauf ein metastasierendes Fettnekrose-Syndrom verursachen. Solche Malignome können bei Kindern auftreten und haben eine bessere Prognose als PDACs.
  • Pankreatoblastom: ein seltener primärer maligner Tumor der exokrinen Drüse, der hauptsächlich bei Kindern auftritt. Die Histologie zeigt mehrere Differenzierungslinien (azinär, duktal, mesenchymal, neuroendokrin) und Plattenepithelnestern gemischt mit azinären Zellen. Die Prognose ist relativ gut.
  • Neuroendokrine Pankreastumore ( PanNETs PanNETs Neuroendokrine Tumore des Pankreas (PanNETs), Inselzelltumoren): entstehen aus der endokrinen Bauchspeicheldrüse. Neuroendokrine Pankreastumoren machen 2 % aller Pankreasneoplasien aus und ähneln anderen neuroendokrinen Tumoren im Verdauungstrakt. Die Tumoren können einzeln oder mehrfach und gutartig oder bösartig sein, können Pankreashormone (z. B. Insulin Insulin Insulin, Glucagon, Gastrin) produzieren oder nicht funktionsfähig sein.
  • Schmerzhafter obstruktiver Ikterus Ikterus Ikterus: normalerweise im Zusammenhang mit Gallensteinen mit Gallenganginfektion und Fieber Fieber Fieber, während schmerzloser obstruktiver Ikterus Ikterus Ikterus tendenziell mit einem Tumor im Pankreaskopf zusammenhängt, zumindest zu Beginn seines Verlaufs.
  • Chronische Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis: kann mit ähnlichen Symptomen wie PDAC auftreten, obwohl PDAC mit Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis in Verbindung gebracht werden kann. Klinisch-radiologische Befunde helfen bei der Diagnose, aber eine EUS mit Stanzbiopsie kann erforderlich sein.
  • Metastasen der Bauchspeicheldrüse: können sich mit ähnlichen klinischen und radiologischen Merkmalen wie Bauchspeicheldrüsenkrebs präsentieren. Metastasen sind in der Regel im ganzen Körper mehrfach vorhanden, und der primäre Ort ist normalerweise bekannt oder auf primären Lungenkrebs zurückzuführen. Bei unsicherer Diagnose kann eine EUS mit Biopsie erforderlich sein.
  • Kongenitale Zyste: einseitige, dünnwandige Zyste aufgrund einer anomalen Entwicklung des Pankreasgangs. Die Größen reichen von mikroskopisch bis 5 cm. Angeborene Zysten sind mit quaderförmigem oder abgeflachtem Epithel Epithel Epithel: Definition, Arten und Funktion – Histologie ausgekleidet und mit klarer seröser Flüssigkeit gefüllt. Die Zysten können sporadisch auftreten oder Teil von Erbkrankheiten wie der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (englisches Akronym: PKD) und der Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) sein.
  • Neoplastische Pankreaszyste: eine mit Epithel Epithel Epithel: Definition, Arten und Funktion – Histologie ausgekleidete Zyste, die mit seröser oder muzinöser Flüssigkeit gefüllt ist und PDAC imitieren kann. Dreißig Prozent der muzinösen Zysten sind mit PDAC assoziiert. Die Diagnose wird durch endoskopische Ultraschalluntersuchung mit Feinnadelpunktion gestellt.

Quellen

  1. Maitra, A. (2020). In Kumar, V, Abbas, AK., & Aster, JC (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 10. Auflage. S. 890–893 und 1112–1114. Elsevier.
  2. Fernandez-del Castillo, C, & Jimenez, RE. (2021). Clinical manifestations, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer (Zugriff 18.07.2021)
  3. Von Hoff, DD. (2018). Pancreatic Cancer. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine 20. Auflage. Band 1. S. 591–595. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192016042
  4. Nguyen, M. (2021). Pancreatic cancer. In MSD Manual Professional Edition. https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/tumors-of-the-gastrointestinal-tract/pancreatic-cancer (Zugriff 18.07.2021)
  5. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). (2022). Ständige Kommission Leitlinien. (S3) Leitlinie “Ekokrines Pankreaskarzinom”. AWMF-Registriernummer 032-010OL. https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-010OLl_Exokrines-Pankreaskarzinom_2022-12.pdf (Zugriff am 01.03.2023)
  6. Onkopedia leitlinien. (2018). Pankreaskarzinom. DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/pankreaskarzinom/@@guideline/html/index.html (Zugriff am 06.03.2023)
  7. Universitätklinikum Ulm. (2023). Pankreaskarzinom. https://www.uniklinik-ulm.de/navigation/fusszeile/impressum.html (Zugriff am 06.03.2023)

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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