Familiäre adenomatöse Polyposis

Überblick

Definition

Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die mit der Entwicklung zahlreicher kolorektaler Adenome einhergeht.

Epidemiologie

• Prävalenz zwischen 1 : 15.000 und 1 : 50.000
• Zweithäufigste Form des hereditären kolorektalen Karzinoms
• 15 – 20 % der Fälle sind Neumutationen.
• Beginn der Polyposis durchschnittlich ab dem 15. Lebensjahr
• Entwicklung von kolorektalen Karzinomen durchschnittlich ab dem 40. Lebensjahr
• Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.

Ätiologie

Pathogene Mutationen im APC-Tumorsuppressor-Gen (Adenomatöses Polyposis Coli Gen) auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 5 auf Bande 5q21:

• Nonsense-Mutation oder Leserastermutation
• Synthese eines nicht-funktionellen, verkürzten APC-Proteins

Pathophysiologie

• Das APC-Gen codiert für ein Tumorsuppressorprotein.
• Nicht-funktionelles APC-Protein → verminderte Apoptose von Dickdarmzellen → intrazelluläre Akkumulation des β-Catenin-Proteins → Stimulation von Zellwachstum → unkontrolliertes Zellwachstum → Entwicklung adenomatöser Polypen → maligne Entartung (Adenom-Karzinom-Sequenz)

Klinik

Anamnese

• Meist asymptomatisch bis zur Karzinomentwicklung
• Bedeutung des präsymptomatischen Screenings: In etwa 80 % der Fälle liegt eine Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter mit Polyposis und/oder frühzeitigen Auftreten kolorektaler Karzinome vor.
• Unspezifische Symptome:
  • Ungeklärte rektale Blutungen (Hämatochezie)
  • Diarrhoe
  • Bauchschmerzen

Körperliche Untersuchung

• Endoskopie des Gastrointestinaltrakts:
  • > 100 adenomatöse Polypen im Gastrointestinaltrakt
  • Kolorektale Karzinome meist im Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis descendens
• Fundoskopie:
  • Flache, lokalisierte pigmentierte Läsionen der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges (keine visuellen Symptome)
  • Kongenitale, gutartige Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (Englisches Akronym: CHRPE)
  • Charakteristisch für die FAP
  • Diagnostik mit der Spaltlampenuntersuchung
  • Häufig multiple, beidseitige Läsionen
• Kopf:
  • Osteome im Unterkiefer oder Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion
  • Hirntumore (z. B. Medulloblastom Medulloblastom Medulloblastom)
  • Zahnanomalien (z. B. Unregelmäßigkeiten von Zahnform oder Zahnanzahl)
• Hals:
  • Schilddrüsenknoten Schilddrüsenknoten Schilddrüsenknoten
  • Papilläres Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom
• Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Weichteilgewebe:
  • Epidermoidzysten auf Kopfhaut, Gesicht und Rücken (junge Patienten)
  • Fibrome an Rumpf, Rücken und Extremitäten
• Abdomen:
  • Eine tastbare Masse bei rektaler Untersuchung bei einer Person unter 40 Jahren ist ein Hinweis für eine FAP.
  • Desmoidtumor: bindegewebige Raumforderungen in Bauchdecke oder Bauchraum
  • Polypen im Magen Magen Magen und Duodenum Duodenum Dünndarm
  • Hepatomblastom
  • Weitere Tumore: Pankreaskarzinom, Nebennierenkarzinom

Risiko FAP-assoziierter Tumore:

• Lebenszeitrisiko kolorektales Karzinom: 100 %
• Polypen im Magen Magen Magen: bis zu 90 %
• Adenokarzinom der Ampulla vateri: 10 %
• Desmoidtumor: 20 %
• Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom: 2 %
• Hepatoblastom Hepatoblastom Seltene maligne Lebertumore: 1 %

Varianten

Im Zusammenhang mit der Keimbahnmutation im APC -Gen können 4 Syndrome entstehen:

• FAP
• Gardner-Syndrom:
  • Stark ausgeprägte Polyposis im Kolon
  • Osteome (am häufigsten am Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion und Unterkiefer)
  • Zahnanomalien
  • Weichteiltumore
• Turcot-Syndrom:
  • Polyposis im Kolon
  • ZNS-Tumore ( Medulloblastom Medulloblastom Medulloblastom)
• Attenuierte adenomatöse Polyposis coli (AAPC):
  • Mildere Form der FAP mit weniger Dickdarmpolypen Dickdarmpolypen Dickdarmpolypen
  • Ausbildung der Polyposis in einem späteren Alter (durchschnittlich ab dem 31. Lebensjahr)
  • Polypen meist im Colon Colon Colon, Caecum und Appendix vermiformis ascendens

Diagnostik

Diagnostik

• Vorsorgeuntersuchungen:
  • Bei positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von FAP
  • Beginn ab dem 10. – 15. Lebensjahr
  • Jährliche Koloskopie
• Diagnosestellung bei einem Befund von > 100 Polypen

Untersuchungen

• Laboruntersuchung:
  • Meist keine Auffälligkeiten
  • Großes Blutbild bei Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie aufgrund von Polypenblutungen
  • Alpha-Fetoprotein (AFP)-Untersuchung für Kinder bis zum Alter von 5 Jahren zum Screening auf Hepatoblastom Hepatoblastom Seltene maligne Lebertumore
• Gentest:
  • Genetische Beratung vor Durchführung der genetischen Untersuchung
  • Bestätigung der klinischen Diagnose
  • In jungen Jahren nicht zu empfehlen
• Es stehen drei Gentests zur Verfügung:
  • In-vitro-Proteinsynthese-Assay:
    • Untersuchung der Wahl
    • Detektion des verkürzten APC-Genprodukts
    • Hohe Sensibilität beim Nachweis von Genträgern in einer Familie
  • Gensequenzierung:
    • Genaueste Untersuchung
    • Hoher Aufwand
    • Durchführung nur für Forschungszwecke
  • Kopplungsanalyse:
    • Identifikation von Mutationsträgern mithilfe von DNA-Markern in der Nähe oder im APC-Locus
    • Für die Untersuchung müssen mindestens zwei Familienmitglieder betroffen sein.

Therapie

Beobachtung

• Jährliche Sigmoidoskopie / Koloskopie
• Ösophagogastroduodenoskopie wird bei manifester Polyposis des Kolons und bei Betroffenen ab dem 20. Lebensjahr empfohlen:
  • Das Duodenum Duodenum Dünndarm ist die zweithäufigste Lokalisation FAP-assoziierter maligner Entartungen.
  • Empfohlen alle 1 – 3 Jahre

• Weitere Vorsorgeuntersuchungen:
  • Schilddrüsenultraschall (erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome)
  • Leberuntersuchung und Lebersonographie bis zum Alter von 5 Jahren bei positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter eines Hepatoblastoms
  • CT-Abdomen (z. B. bei positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von Desmoidtumoren)
  • Röntgenuntersuchung des Schädels bei Gardner-Variante
  • Barium-Röntgenuntersuchung des Verdauungstrakts zur Identifikation von Polypen

Operative Therapie

• Prophylaktische Kolektomie mit oder ohne Proktektomie
• Indikationen:
  • Elektiv
  • Verdacht auf kolorektales Karzinom
  • Vorhandensein von Dickdarmdysplasie oder Neoplasie
  • Signifikantes Polypenwachstum
  • Unzureichende endoskopische Überwachung aufgrund von multiplen, kleinen Polypen

Prognose

• Haupttodesursache: kolorektales Karzinom
• Verbesserte Prognose nach Kolektomie
• Steigendes Risiko FAD-assoziierter Komplikationen mit zunehmendem Alter

Differentialdiagnosen

• Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom (CS): Autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Tumorsuppressorgen PTEN verursacht wird und durch die Entwicklung multipler, benigner Hamartome gekennzeichnet ist. Es handelt sich um eine Genodermatose mit pathognomischen Hautveränderungen. Typisch ist zudem eine Makrozephalie. Die Therapie erfolgt symptomatisch und beinhaltet die Kontrolle und operative Entfernung der Hamartome.
• Hereditärer non-polypöses kolorektales Karzinom (Englisches Akronym: HNPCC): Auch als Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom bekannt. Es handelt sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) verursacht wird. Charakteristisch ist das frühe Auftreten kolorektaler Karzinome sowie ein erhöhtes Risiko für weitere Tumorerkrankungen. Die Behandlung erfolgt durch eine prophylaktische Kolektomie und regelmäßige Endoskopie.
• Juvenile Polyposis: Autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch das Wachstum hyperplastischer, hamartomatöser Polypen im Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis gekennzeichnet ist. Die juvenile Polyposis wird häufig mit Mutationen in den SMAD4- und BMPR1A-Genen in Verbindung gebracht. Kriterien für die Diagnosestellung sind das Auftreten von > 5 juvenilen Polypen, multiple juvenile Polypen in anderen Teilen des Verdauungstrakts oder ein juveniler Polyp bei positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter. Die Behandlung umfasst eine intensive Beobachtung, Polypektomie und in schweren Fällen eine komplette Kolektomie.
• Kolorektales Karzinom (KRK): Zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen und dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland. Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom ist eine heterogene Erkrankung, der genetische und epigenetische Anomalien sowie das Einwirken exogener Umweltfaktoren zugrunde liegen. Meistens handelt es sich um Adenokarzinome. Da viele Fälle asymptomatisch verlaufen, sind regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen wichtig. Die Diagnose wird mittels Koloskopie gestellt. Die Therapie erfolgt in erster Linie chirurgisch.
• Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom: Maligne Entartung der Follikelzellen der Schilddrüse Schilddrüse Schilddrüse oder der Calcitonin-produzierenden C-Zellen. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom ist häufig mit der FAP assoziiert. Zudem gelten die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und Jodmangel als Risikofaktoren. Die Diagnostik erfolgt durch Messung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH), Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) und eine Schilddrüsenbiopsie. Die Therapie erfolgt chirurgisch.