Fettsäurestoffwechsel

Der Fettsäurestoffwechsel umfasst die Prozesse des Abbaus von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide zur Energiegewinnung (katabol) oder der Erzeugung von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide zur Speicherung oder Verwendung (anabol). Neben der Nutzung als Energiequelle können Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide auch für Zellmembranen oder Signalmoleküle genutzt werden. Synthese und Beta-Oxidation sind sehr ähnlich und laufen jeweils nahezu umgekehrt ab.  Die Synthese findet im Zytoplasma der Zelle statt, während die Oxidation in den Mitochondrien abläuft. Das Shuttle über Membranen innerhalb einer Zelle erfordert zusätzliche Prozesse, wie die Citrat- und Carnitin-Shuttles. In bestimmten physiologischen Zuständen kann eine gesteigerte Fettsäureoxidation zur Bildung von Ketonkörpern führen, die auch als Energiequelle, insbesondere im Gehirn und in der Muskulatur, genutzt werden können.

Aktualisiert: 05.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Einstufung

Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (FS) werden nach ihrer Kohlenstoffkettensättigung sowie deren Länge klassifiziert.

Sättigung:

  • Gesättigt: keine Doppelbindungen
  • Ungesättigt:
    • Einfach ungesättigt: 1 Kohlenstoff‒Kohlenstoff-Doppelbindung
    • Mehrfach ungesättigt: ≥ 2 Kohlenstoff‒Kohlenstoff-Doppelbindungen
    • Die meisten natürlich vorkommenden ungesättigten FS haben cis-Doppelbindungen (2 R-Gruppen befinden sich auf derselben Seite der Doppelbindung).

Länge:

  • Kurzkettig (2–6 Kohlenstoffatome)
  • Mittlere Ketten (8–12 Kohlenstoffe)
  • Lange Ketten (14–18 Kohlenstoffe)
  • Sehr lange Ketten (20–26 Kohlenstoffe)

Nummerierungssystem

  • Delta-Nummerierungssystem:
    • Kohlenstoffe werden von der Carboxylgruppe (COOH) zur Methylgruppe (CH3) nummeriert.
    • Generell von links nach rechts
  • Omega-Nummerierungssystem:
    • Kohlenstoffe werden von der CH3-Gruppe zur COOH-Gruppe gezählt.
    • Generell von rechts nach links
Delta- und Omega-Nummerierungssysteme für Fettsäuren

Vergleich der Delta- und Omega-Nummerierungssysteme für Fettsäuren:
Im Delta-Zahlensystem (grün) werden die Kohlenstoffe von der Carboxylgruppe (COOH) (links) bis zur Methylgruppe (CH3) (rechts) nummeriert. Das Gegenteil geschieht im Omega-Nummernsystem (rot).

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Funktion

FS werden verwendet als:

  • Speicher und alternative Energiequelle (als Triacylglyceride/Triglyceride)
  • Zellmembranen
  • Lipid-Signalmoleküle (z. B. Diacylglycerine, Ceramide, Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide)

Fettsäuresynthese

Umwandlung von Glukose

Glukose wird benötigt, um Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels zu produzieren, welches für die FS-Synthese benötigt wird.

Synthese von Palmitinsäure

Der Prozess der FS-Synthese setzt sich im Zytoplasma fort:

  • Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels + CO 2 → Malonyl-CoA (wichtiger Regulierungsschritt)
    • Enzym: Acetyl-CoA-Carboxylase
    • Erfordert:
      • Biotin
      • ATP
    • Aktiviert/induziert durch:
    • Inhibiert durch:
      • Glukagon
      • Palmitoyl-CoA (Rückkopplungshemmung)
  • Für Folgereaktionen wird Fettsäuresynthase benötigt.
  • CoA wird durch Acyl-Carrier Protein (ACP) ersetzt: Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels und Malonyl-CoA → Malonyl-ACP und Acetyl-ACP
  • Malonyl-ACP + Acetyl-ACP → 4-Kohlenstoff-Beta-Ketoacyl-Kette
    • Enzym: Beta-Ketoacyl-ACP-Synthase
    • Führt zu:
      • ACP-Gruppe
      • CO2
  • Reduktion des Ketons am Beta-Kohlenstoff
    • Enzym: Beta-Ketoacyl-ACP-Reduktase
    • NADPH → NADP
  • Wassermolekül wird durch 3-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase entfernt → Trans-Doppelbindung
  • Doppelbindung wird zu einer Einfachbindung reduziert → Fettsäuremolekül
    • Enzym: Enoyl-ACP-Reduktase
    • NADPH → NADP
  • Resultierendes Molekül ist um 2 Kohlenstoffe gewachsen → Prozess wiederholt sich bis maximal 16 Kohlenstoffe vorhanden sind (Palmitoyl-ACP)
  • Thioesterase hydrolysiert die Fettsäure-ACP-Bindung → Palmitinsäure
Synthese gesättigter Fettsäuren

Der Prozess der Fettsäuresynthese:
Diese Reihe von Reaktionen wiederholt sich, wobei jeder Zyklus der wachsenden Fettsäurekette 2 Kohlenstoffe hinzufügt, bis das Maximum von 16 Kohlenstoffen erreicht ist (Palmitinsäure). Die Fettsäuresynthase ist der verantwortliche Multienzymkomplex.
(a): Acetyltransferase
(b): Malonyltransferase
(c): Beta-Ketoacyl-ACP-Synthase
(d): Beta-Ketoacyl-ACP-Reduktase
(e): 3-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase
(f): Enoyl-ACP-Reduktase
NADPH: reduziertes Nicotinamidadenindinukleotidphosphat
NADP +: oxidiertes Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat
ACP: Acyl-Trägerprotein

Bild: „Saturated Fatty Acid Synthesis“ von Hbf878. Lizenz: CC0 1.0

Elongation und Entsättigung

  • Elongation:
    • Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen werden im ER und in den Mitochondrien synthetisiert.
    • Der Prozess ist ähnlich (Malonyl-CoA liefert 2 Kohlenstoffeinheiten für die wachsende Kette).
  • Entsättigung:
Struktur der ungesättigten Fettsäure

Struktur einer ungesättigten Fettsäure. Es ist nicht möglich Doppelbindungen über Position Delta-9 hinaus zu bilden.

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Oxidation

Überblick

Die Beta-Oxidation beschreibt den Prozess des Fettsäureabbaus.

  • Kommt in Mitochondrien und Peroxisomen vor
  • Verarbeitet 2 Kohlenstoffe gleichzeitig
  • Erzeugt mehr ATP pro Kohlenstoff als Zucker
  • Prozess: ähnlich wie die Umkehrung der Fettsäuresynthese
Diagramm zum Vergleich der Fettsäuresynthese und -oxidation

Diagramm zum Vergleich der Fettsäuresynthese und -oxidation

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Vorbereitung zur Oxidation

Bevor die Oxidation stattfindet, müssen FS im Zytoplasma aktiviert und zum Mitochondrium transportiert werden.

  • Kurzkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide und mittelkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide diffundieren frei in die Mitochondrien.
  • Langkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide werden durch die Acyl-CoA-Synthetase aktiviert und benötigen Carnitin, um in die mitochondriale Matrix einzudringen („Carnitin-Shuttle“).
    • Fettsäure → FS-Acyl-CoA
      • ATP → Adenosinmonophosphat (AMP) + Pyrophosphat
      • Freisetzung von H 2 O
    • Fettsäure Acyl-CoA + Carnitin → Acyl-Carnitin (Enzym: Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I))
    • Acyl-Carnitin befindet sich nun im Zwischenmembranraum des Mitochondriums.
    • Eine Carnitin-Acylcarnitin-Translocase (CACT) hilft, Acyl-Carnitin durch die innere Membran zu bewegen.
    • Im Mitochondrium läuft der umgekehrte Prozess ab: Acyl-Carnitin → FS Acyl-CoA + Carnitin (Enzym: Carnitin-Palmitoyltransferase II (CPT II))
Transport von Fettacyl-CoA-Molekülen durch die Mitochondrienmembran

Diagramm zeigt den Transport von Fettacyl-CoA-Molekülen durch die Mitochondrienmembran über das Carnitin-Shuttle.

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Schritte der Beta-Oxidation

Ungesättigte FS-Oxidation

  • Beta-Oxidation wird durchgeführt, bis eine cis-Doppelbindung erreicht ist.
  • Enoyl-CoA-Isomerase ändert die Doppelbindung in eine trans-Konfiguration.
  • 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase kombiniert trans- und cis-Doppelbindungen zu einer einzelnen trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4.
  • Enoyl-CoA-Isomerase verschiebt die Doppelbindung zu den Kohlenstoffatomen 2 und 3.
  • Die Beta-Oxidation verläuft normal.
Oxidation ungesättigter Fettsäuren

Diagramm zeigt die Reaktionen, die für den Beginn der Oxidation ungesättigter Fettsäuren erforderlich sind.

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Langkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide

Für Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit > 20 Kohlenstoffen:

  • Die Oxidation beginnt in Peroxisomen.
  • Im 1. Schritt wird O 2 zur Herstellung von H 2 O 2 verwendet.
  • FADH2 wird nicht generiert.
  • Sobald sie kurz genug ist, wird die Fettsäure zur Beta-Oxidation in die Mitochondrien überführt.

Ungeradkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide

Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit einer ungeraden Kohlenstoffzahl produzieren Propionyl-CoA (3 Kohlenstoffe).

Synthese von Succinyl-CoA aus Propionyl-CoA

Diagramm zeigt die Reaktionen, die für die Synthese von Succinyl-CoA aus Propionyl-CoA erforderlich sind. Succinyl-CoA ist ein Zwischenprodukt im Citratzyklus.

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Ketonkörper

Synthese

Tritt ein:

Prozess:

Syntheseweg der Ketonkörper

Syntheseweg der Ketonkörper

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Verwertung:

  • Leber Leber Leber kann Ketonkörper Ketonkörper Ketonstoffwechsel nicht verwerten → setzt sie ins Blut frei
  • Wird von mehreren Geweben aufgenommen, einschließlich:
    • Muskeln
    • Niere
    • Gehirn (bei hohen Blutspiegeln, wie z.B. bei Hungerzuständen)
  • Dort können sie zu Energie oxidiert werden:
    • 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase oxidiert Beta-Hydroxybutyrat → Acetoacetat + NADH (NADH kann weiter ATP produzieren)
    • Acetoacetat + Succinyl-CoA → Acetoacetyl-CoA + Succinat
    • Thiolase spaltet Acetoacetyl-CoA → 2 Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels (kann in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) eintreten, um 20 ATP zu produzieren)

Klinische Relevanz

  • Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide: Diese Signalmoleküle werden durch Oxidation von Arachidonsäure synthetisiert, die aus Linolsäure (einer essentiellen Fettsäure) gewonnen wird. Es gibt verschiedene Familien von Eicosanoiden, darunter Prostaglandine, Thromboxane, Prostacyclin, Lipoxine und Leukotriene. Die Moleküle spielen eine wichtige Rolle bei den Entzündungs- und Gerinnungskaskaden sowie bei der Thrombozytenadhäsion.
  • Diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma (DKA): Das Fehlen von Insulin Insulin Insulin kann durch den Einfluss von Glucagon die Beta-Oxidation von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide erhöhen. Ein Überschuss an Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels führt zur Bildung von Ketonkörpern, was zu einer metabolischen Azidose führt. Personen mit DKA können einen süßlich riechenden Atem haben, der auf die Ansammlung von Aceton zurückzuführen ist, das während der Atmung freigesetzt wird.
  • Störungen des Fettsäurestoffwechsels: eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die durch Störungen der Beta-Oxidation oder des Carnitin-Transportweges verursacht werden. Aufgrund der Unfähigkeit des Körpers, Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide abzubauen, sammeln sich diese Fette in der Leber Leber Leber und anderen inneren Organen an. Die klinischen Erscheinungsbilder jeder Störung variieren, umfassen jedoch häufig Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie, Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich, Enzephalopathie, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Myopathie und Leberfunktionsstörungen. Ein Screening von Neugeborenen kann diese Krankheiten erkennen, und in der Regel wird eine DNA-Sequenzierung durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen. Die Therapie umfasst eine Ernährungsumstellung oder eine Substratergänzung.
  • Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom: Eine seltene angeborene Peroxisomenstörung, die durch die Verringerung oder Abwesenheit funktioneller Peroxisomen gekennzeichnet ist, die den Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide verhindert, was zu ihrer Akkumulation in den Membranen neuronaler Zellen und einer Störung der physiologischen Funktion führt. Die Symptome sind vom Zeitpunkt der Geburt an vorhanden und umfassen Hypotonie Hypotonie Hypotonie, schlechte Nahrungsaufnahme, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und bestimmte charakteristische körperliche Merkmale, insbesondere Gesichtsmerkmale und Skelettfehlbildungen. Das Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom ist nicht heilbar.

Quellen

  1. Botham, KM, & Mayes, PA. (2018). Biosynthesis of fatty acids and eicosanoids. In Rodwell, VW, et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31. Auflage. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1163593486
  2. Botham, KM., & Mayes, PA. (2018). Oxidation of fatty acids: Ketogenesis. In Rodwell, V. W., et al. (Eds.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 31. Auflage. New York, NY: McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1160192486
  3. Lovera, C, et al. (2012). Sudden unexpected infant death (SUDI) in a newborn due to medium-chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency with an unusual severe genotype. Italian Journal of Pediatrics. 38, 59. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23095120/
  4. Turner, N, et al. (2014). Fatty acid metabolism, energy expenditure, and insulin resistance in muscle. Journal of Endocrinology.  220(2), T61-T79. https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/220/2/T61.xml
  5. DiTullio, D, & Dell’Angelica, EC. (Eds.). (2019). Lipid metabolism. In Fundamentals of Biochemistry: Medical Course & Step 1 Review. McGraw Hill. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2492&sectionid=204926092
  6. Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L. (2013). Der Fettsäurestoffwechsel. In: Stryer Biochemie. Springer Spektrum, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-8274-2989-6_22

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