Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin

Zusätzlich zu den 3 Hauptklassen von Antimykotika ( Azole Azole Azole, Polyene Polyene Polyene und Echinocandine Echinocandine Echinocandine) werden weitere klinisch wichtige Antimykotika verwendet, darunter Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin. Jedes Medikament hat einen eigenen Wirkmechanismus und spezifische Eigenschaften und Indikationen. Flucytosin ist ein Pyrimidin-Analogon, das die DNA- und RNA-Synthese von Pilzen stört. Flucytosin wird in Kombination mit anderen Antimykotika verwendet, da es positive synergistische Effekte aufweist. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Kryptokokkenmeningitiden eingesetzt. Sowohl Griseofulvin als auch Terbinafin wirken im Stratum corneum der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und werden zur Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Haare und Nägel verwendet. Griseofulvin ist in Deutschland nicht mehr verfügbar und wurde durch neuere Medikamente ersetzt.

Aktualisiert: 21.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Klassifikation und Chemische Struktur

Klassifikation

Zusätzlich zu den 3 Hauptklassen von Antimykotika ( Azole Azole Azole, Polyene Polyene Polyene und Echinocandine Echinocandine Echinocandine) gibt es weitere klinisch wichtige Antimykotika. Zu diesen Medikamenten gehören:

  • Flucytosin (auch bekannt als 5-Fluorcytosin (5-FC))
  • Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)
  • Terbinafin

Chemische Struktur

  • Flucytosin: ein Pyrimidin-Analogon
  • Griseofulvin: eine Oxaspiro-Verbindung (eine zyklische Struktur, in der eine der Ringkomponenten ein Sauerstoffmolekül ist)
  • Terbinafin:
    • Ein Allylamin: enthält ein Stickstoffatom und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
    • Enthält eine funktionelle Alkinylgruppe (Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung)

Pharmakodynamik: Wirkmechanismen

Flucytosin

Flucytosin ist ein Pyrimidin-Analogon, das sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese stört.

  • Tritt in Pilzzellen über ein Protein ein (Cytosinpermease)
  • In der Pilzzelle wird Flucytosin durch das Enzym Cytosindeaminase in seine aktive Form 5-Fluorouracil (5-FU) umgewandelt:
    • Säugetieren fehlt Cytosindeaminase → selektive Wirkung auf mikrobielle Zellen
    • Es wird angenommen, dass die Umwandlung in 5-FU durch die Darmflora für die Toxizität beim Menschen verantwortlich ist.
  • 5-FU:
  • Kann je nach Organismus fungistatische oder fungizide Wirkungen haben
  • Synergistische Effekte mit Amphotericin B und Azolen
  • Resistenzen:
    • Primäre/intrinsische Resistenz: aufgrund von Mutationen in der Cytosinpermease → ↓ 5-FC-Aufnahme in Pilzzellen
    • Sekundäre/erworbene Resistenz:
      • Aufgrund von Mutationen in der Cytosindesaminase
      • Resistenz kann sich bei Verwendung von Flucytosin als Monotherapie entwickeln
    • Resistenz bei C. albicans: ca. 10 %
Antimykotika und Wirkmechanismen

Antimykotika und ihre Wirkmechanismen

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Griseofulvin

Die genauen Mechanismen von Griseofulvin sind nicht vollständig verstanden. Es werden 2 allgemeine Wirkmechanismen angenommen:

  • Bindet an Keratin in sich neu bildender Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und macht neue humane Zellen resistent gegen Invasion
    • Verhindert die Infektion neuer Hautstrukturen → fungistatisches Mittel
    • Im Laufe der Zeit (Wochen bis Monate) werden die neuen, nicht infizierten Haar-/Haut-/Nagelstrukturen die alten, infizierten ersetzt haben.
  • Hemmt die Zellreplikation bei Dermatophyten:
    • Bindet an Tubulin und hemmt den Mikrotubuli-Aufbau
    • Führt zur Hemmung der Bildung der Mitosespindel → Verhinderung der Mitose in der Metaphase

Terbinafin

Terbinafin wirkt durch die Zerstörung der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran von Pilzen, indem es die Produktion von Squalenepoxid, einem Vorläufer von Ergosterol, hemmt.

  • Ergosterol-Synthese:
    • Squalen wird durch das Enzym Squalenepoxidase in Squalenepoxid umgewandelt.
    • Squalenepoxid wird in Lanosterol umgewandelt.
    • Lanosterol wird durch das Enzym Lanosterol-14-α-Demethylase in Ergosterol umgewandelt (14-α-Demethylase wird durch Azole Azole Azole gehemmt).
  • Terbinafin hemmt nicht-kompetitiv die Squalenepoxidase.
  • Effekte umfassen:
    • ↓ Squalenepoxid-Produktion → ↓ Ergosterol
    • Pilze sind ohne Ergosterol nicht in der Lage, ihre Zellmembranen zu synthetisieren oder zu erhalten.
    • ↑ Permeabilität der Pilzzellmembran → Zelllyse
  • Terbinafin hat bei Dermatophyten eine fungizide Wirkung.

Pharmakokinetik

Tabelle: Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der drei Antimykotika/strong>
Medikament Flucytosin Griseofulvin Terbinafin
Absorption
  • Gut absorbierbar
  • Bioverfügbarkeit: 75‒90 %
  • Wird topisch nicht resorbiert
  • Sehr schlechte Wasserlöslichkeit
  • Verbesserte orale Aufnahme mit fetthaltigen Lebensmitteln
  • Gut absorbierbar
  • Bioverfügbarkeit: 40 % (aufgrund des 1st-Pass-Effekts)
Distribution
  • Minimale Proteinbindung
  • Dringt gut in alle Körperflüssigkeitskompartimente ein, einschließlich Liquor
  • Stratum corneum
  • Proteinbindung: > 99 %
Stoffwechsel Wird intrazellulär in seine aktive Form 5-FU umgewandelt
  • Umfangreicher Leberstoffwechsel
  • CYP450-Induktor (Arzneimittel-Wechselwirkungen)
  • Lebermetabolismus über CYP450-Enzyme zu inaktiven Metaboliten
  • Mäßiger Inhibitor von CYP2D6
Ausscheidung
  • Elimination:
    • Stuhl (33 %)
    • Schweiß
  • T 1/2 : 9‒24 Stunden
CYP450: Cytochrom P450
5-FU: 5-Fluorouracil
T 1/2 : Halbwertszeit
Hautschichten

Hautschichten:
Griseofulvin und Terbinafin verteilen sich im Stratum corneum

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Flucytosin

Indikationen

Flucytosin hat ein schmales Wirkungsspektrum. Aufgrund der nachgewiesenen Synergie mit anderen Antimykotika und des hohen Risikos einer sekundären Resistenz bei Anwendung als Monotherapie, wird Flucytosin nicht als Einzelwirkstoff angewendet.

Nebenwirkungen

Flucytosin wird häufig zusammen mit dem stark nephrotoxischen Wirkstoff Amphotericin B verabreicht. Eine Amphotericin B-induzierte Nierenfunktionsstörung kann zur Akkumulation von 5-FC (das renal ausgeschieden wird) und direkter 5-FC-Toxizität führen, die Folgendes umfasst:

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Flucytosin (absolute Kontraindikation)
  • Mit äußerster Vorsicht anwenden bei Patient*innen mit:
    • Knochenmarkdepression
    • Leberfunktionsstörung
    • Nierenfunktionsstörung
  • Vermeiden der Anwendung als Monotherapie

Kontrollparameter

  • Blutbild mit Differenzialblutbild: zur Überwachung auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität
  • Leberfunktionsdiagnostik: zur Überwachung auf Anzeichen einer Hepatotoxizität
  • BUN und Kreatinin: zur Überwachung auf Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung, die eine Dosisanpassung erforderlich machen kann
  • Flucytosinkonzentrationen im Serum: enges therapeutisches Fenster

Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)

Indikationen

Griseofulvin wird hauptsächlich zur Behandlung von Dermatophyteninfektionen der Haare, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder Nägel verwendet. Griseofulvin wurde jedoch für viele seiner Indikationen durch neuere Wirkstoffe wie Terbinafin oder Itraconazol ersetzt.

  • Aktiv gegen:
    • Trichophyton spp.
    • Microsporum spp.
    • Epidermophyton floccosum
  • Klinische Indikationen:
    • Tinea pedis: „Fußpilz“
    • Tinea cruris: „Jock-Juckreiz“, der typischerweise die Leiste betrifft
    • Tinea corporis: „Ringerflechte“, überall am Körper
    • Tinea barbae: eine Infektion des Bartes und der schnurrbärtigen Gesichtspartien, die typischerweise bei erwachsenen Männern auftritt
    • Tinea capitis: Infektion der Kopfhaut und des Haarschafts
      • Die Wirksamkeit wird verbessert, wenn es mit einem Shampoo mit Selensulfid kombiniert wird.
    • Tinea unguium (Onychomykose): Infektion der Nägel
  • Hinweis: Griseofulvin ist zur Behandlung von Tinea versicolor nicht wirksam.

Nebenwirkungen

Insgesamt weist Griseofulvin eine relativ geringe Toxizität auf. Zu den Nebenwirkungen können gehören:

Kontraindikationen

Terbinafin

Indikationen

  • Dermatophyteninfektionen, insbesondere Onychomykose
  • Wirksamer als Griseofulvin oder Itraconazol bei Onychomykose
  • Erhältlich in oraler und topischer Form (im Gegensatz zu Griseofulvin, das nur als orales Medikament erhältlich ist)

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in der Regel mild und selbstlimitierend.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder andere Allylamine (z. B. Naftifin)
  • Chronische oder aktive Lebererkrankung
  • Bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anwenden.

Vergleich der antimykotischen Medikamente

Tabelle: Vergleich der antimykotischen Medikamente
Wirkstoffklasse (Beispiele) Wirkmechanismus Klinische Relevanz
Azole Azole Azole (Fluconazol, Voriconazol) Hemmt die Produktion von Ergosterol (einem essenziellen Bestandteil der Pilzzellmembran) durch Blockieren des Lanosterol-14-α-Demethylase-Enzyms
  • Weit verbreitete Antimykotika mit relativ breitem Wirkungsspektrum
  • Viele Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Wirkungen auf das CYP450-System
  • Hepatotoxizität
  • Insgesamt weniger toxisch als Amphotericin B
Polyene Polyene Polyene (Amphotericin B, Nystatin) Bindet an Ergosterol in der Pilzzellmembran unter Bildung künstlicher Poren in der Membran → führt zum Austritt von Zellbestandteilen und führt zur Zelllyse Amphotericin B:
  • bei lebensbedrohlichen Pilzinfektionen
  • Breites Wirkungsspektrum
  • Relativ toxisch (insbesondere Nephrotoxizität)

Nystatin:
Echinocandine Echinocandine Echinocandine (Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin) Hemmt die β-Glucansynthase (das Enzym, das β-Glucan synthetisiert und ein wichtiger struktureller Bestandteil der Pilzzellwand ist) → geschwächte Zellwand → Zelllyse
  • Bei Candida- und Aspergillus- Infektionen bei kritisch kranken und neutropenischen Patient*innen
  • Minimale Toxizität
  • Minimale Arzneimittelwechselwirkungen
Griseofulvin (in Deutschland nicht verfügbar)
  • Bindet an das Keratin der sich neu bildenden Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und macht die menschlichen Zellen resistent gegen das Eindringen → mit der Zeit ersetzen die neuen, nicht infizierten Haar-/Haut-/Nagelstrukturen die alten, infizierten Strukturen
  • Hemmt den Aufbau von Mikrotubuli in Dermatophyten → hemmt die Replikation von Pilzzellen
  • Bei Dermatophyteninfektionen von Haaren, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Nägeln
  • Nur orale Medikamente (nicht topisch aktiv)
  • Beeinflusst das CYP450-System (viele Arzneimittelwechselwirkungen)
  • Weitgehend ersetzt durch neuere Wirkstoffe (z. B. Terbinafin)
Terbinafin Hemmt das Enzym Squalenepoxidase → blockiert die Produktion von Squalenepoxid, einem Vorläufer von Ergosterol und ein essenzieller Bestandteil der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran
  • Bei Dermatophyteninfektionen von Haaren, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Nägeln
  • Mittel der Wahl bei Onychomykose
  • Relativ geringe Toxizität
Flucytosin Ein Pyrimidin-Analogon mit Metaboliten:
  • Wird immer in Kombination mit anderen Mitteln verwendet aufgrund von:
    • Positiven Synergieeffekten
    • ↑ Resistenzen bei Monotherapie
  • Hauptindikationen:
    • Kryptokokkenmeningitis
    • Chromoblastomykose
  • Toxizität: Myelosuppression

Quellen

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 852‒853, 855‒856.
  2. Drew, R.H. (2020). Pharmacology of flucytosine (5-FC). In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-flucytosine-5-fc (Zugriff am 23. Juli 2021).
  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020, 41, 158-174. https://www.medscape.com/viewarticle/924712_7 (Zugriff am 23. Juli 2021).
  4. Padda, I. (2021). Flucytosine. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/21829/ (Zugriff am 23. Juli 2021).
  5. Olson, J. (2020). Griseofulvin. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22435/ (Zugriff am 23. Juli 2021). 
  6. Maxfield, L. (2021). Terbinafine. In StatPearls. https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/42970/ (Zugriff am 23. Juli 2021).
  7. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. (Zugriff am 23. Juli 2021):

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Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

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Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

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