Fructosestoffwechsel

Chemische Eigenschaften der Fructose

Fructose (früher auch Laevulose für „linksdrehend“) mit der Summenformel C₆H₁₂O₆ gehört zu den Hexosen, den Zuckern mit 6 Kohlenstoffatomen. Des Weiteren besitzt sie eine Ketogruppe, definiert als ein Kohlenstoffatom mit einer Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom. Deshalb ist Fructose gleichzeitig eine Ketose. Da das Molekül optisch aktiv ist, kommt sie in zwei spiegelbildlichen Isomeren, den sogenannten Enantiomeren vor. Diese werden meistens in der Fischer-Projektion abgebildet. Dabei handelt es sich um eine offenkettige Darstellung, um die Raumstruktur von chiralen Verbindungen zu verbildlichen.

Der Stereodeskriptor D steht dabei für Dexter (lateinisch für rechts), da der horizontale Rest mit der höheren Priorität, also das in der Fischerprojektion unterste OH, nach rechts zeigt. Gegenteilig verhält es sich mit dem L (laevus, lateinisch für links). Das Enantiomer L-Fructose ist physiologisch allerdings ohne Bedeutung.

Daneben existiert noch die Haworth-Schreibweise, bei der das Molekül als ebener Ring gezeichnet wird. Bei der Fructose handelt es sich hier um eine Besonderheit, da sie in kristalliner Form als Sechsring (sogenannte Fructopyranose) und in gebundener Form als Fünfring (sogenannte Fructofuranose) vorliegt. Die α- und β-Anomere der jeweiligen Ringformen können in wässriger Lösung ineinander umgewandelt werden und stehen untereinander in einem Gleichgewicht.

Vorkommen von Fructose in Lebensmitteln

Fructose (von lateinisch fructis: Frucht) kommt natürlich als Monosaccharid, also Einfachzucker, vor allem in Kernobst (zum Beispiel 6g Fructose pro 100g Apfel) und Honig (40g pro 100g) vor. Den Hauptteil der Fructose wird allerdings in Form des Disaccharids Saccharose (von lateinisch saccharum: Zucker), umgangssprachlich Haushaltszucker, aufgenommen. Bei Saccharose handelt es sich um ein Molekül aus α-D-Glucose und β-Fructose, welche über eine α,β-1,2-glycosidische Bindung verbunden sind.

Zunehmend enthalten industriell gefertigte Lebensmittel aus Mais gewonnene Fructose in Form des high-fructose-corn syrups, in Deutschland als Glucose-Fructose-Sirup deklariert. Aufgrund des sehr süßen Geschmacks und der guten Wasserlöslichkeit wird dieser vor allem zum Süßen von Softdrinks genutzt.

Aufnahme der Fructose in die Zelle

Im oberen Dünndarm Dünndarm Dünndarm wird Saccharose zunächst durch das Enzym Saccharase in Glucose und Fructose gespalten. Die Resorption von Fructose aus dem Darmlumen des Dünndarms in die Enterocyten (lateinisch für Darmzellen) erfolgt im Gegensatz zur Glucose passiv, also energieunabhängig. Der Fructosetransporter GLUT5 (weniger auch andere Klasse II Zucker-Transporter wie GLUT7, 9 und 11) transportiert Fructose entlang ihres Konzentrationsgradienten in das Zellinnere.

Fructose wird demnach, wenn zwischen intra- und extrazellulär ein Gleichgewicht erreicht ist, nicht mehr aufgenommen und somit nie vollständig resorbiert. Dies bedeutet, dass Fructose, bei sehr hoher Aufnahme mit der Nahrung, im Darm osmotisch wirksam wird und vor allem bei Kleinkindern zu Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) führen kann.

Durch die basolaterale, also die der Blutbahn zugewandte, Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran der Darmzellen gelangt Fructose hauptsächlich mit Hilfe des GLUT2-Transporters. Dieses Transportprotein schleust ebenso Glucose und Galactose ins Blut. Über die Pfortader erfolgt anschließend der Blutfluss vom Dünndarm Dünndarm Dünndarm zur Leber Leber Leber.

Fructose-Abbau in den Leberzellen

Da die Fructoseaufnahme in die Zellen insulinunabhängig ist, wurde Fructose lange Zeit für sogenannte Diätprodukte für Diabetiker als Süßungsmittel genutzt. Seit 2010 sind solche Produkte allerdings nicht mehr erhältlich.

• D-Fructose wird in den Zellen der Leber Leber Leber, denHepatozyten, durch das Enzym Fructokinase (auch Ketohexokinase genannt) in D-Fructose-1-phosphat umgewandelt, so kann sie die Zelle nicht mehr verlassen. Diese Reaktion ist ATP-abhängig.
• Fructose-1-Phosphat wird durch Aldolase B in Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd gespalten. Dihydroxyacetonphosphat ist ein Zwischenprodukt der Glycolyse und wird zur Energiegewinnung weiter verstoffwechselt.
• Glycerinaldehyd wird durch die Triosekinase ATP-abhängig zu Glycerinaldehyd-3-Phosphat phosphoryliert und kann so in die Glykolyse Glykolyse Glykolyse oder die Triglyceridsynthese eintreten und als Depotfett angelagert werden.

Fructose Biosynthese aus Glucose

Über den sogenannten Polyolweg ist eine Biosynthese von Fructose aus Glucose im extrahepatischen Gewebe möglich. Dies erfolgt insbesondere testosteronabhängig in den Glandulae vesiculosae, den Samenblasen, des Mannes*. Fructose ist dann zu einem hohen Anteil in der Samenflüssigkeit enthalten und dient den Spermien im Ejakulat als Nährstoff. Mit dem Fructolyse-Test wird der Fructosegehalt des frischen Ejakulats bestimmt. Ist der Gehalt erniedrigt, spricht dies für eine Unterfunktion der testosteronproduzierenden Leydig-Zellen in den Hoden Hoden Hoden.

• Die Aldosereduktasereduziert zunächst die Aldehydgruppe am C-Atom 1 der Glucose zu einer -CH₂OH-Gruppe. Die entstehende Verbindung heißt Sorbitol (oder kurz Sorbit).
• Danach wird Sorbitol am C-Atom 2 durch die Sorbitoldehydrogenase oxidiert. Es entsteht Fructose.

Für die Aldolasereduktase dient NADPH als Cosubstrat, welches zu NADP oxidiert. Im zweiten Schritt wird NAD+ durch die Sorbitoldehydrogenase zu NADH reduziert. Netto führt dies zu einer Umwandlung von NADPH zu NADH, was für Langzeitfolgen eines dauerhaft erhöhten Blutzuckerspiegels verantwortlich gemacht wird. Dies ist darauf zurückzuführen, dass NADPH antioxidativ wirkt und dem Körper als Substrat fehlt. Außerdem kann bei Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus eine erhöhte Fructose-Konzentration in der Augenlinse über den Polyolweg zur Ausbildung eines Katarakts, dem grauen Star, führen. Sorbitol und Glucose wirken stark osmotisch und führen zur Quellung der Augenlinse.

Klinische Relevanz

Die essentielle Fructosämie und Fructosurie

Der essentiellen Fructosämie und Fructosurie liegt ein Defekt der Fructokinase der Hepatozyten Hepatozyten Leber zugrunde. Dieser Enzymausfall führt zur Anhäufung von Fructose im Blut (Fructosämie) und im Urin (Fructosurie). Diese seltene Erkrankung hat keinen pathologischen Wert und ist somit nicht behandlungsbedürftig. Die Patient*innen haben keine Symptome und die essentielle Fructosämie bzw. -urie ist in den meisten Fällen eine Zufallsdiagnose.

Die hereditäre Fructoseintoleranz

Die Inzidenz dieser seltenen, autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung liegt je nach Quelle bei 1:20.000 bis 1:130.000. Ursächlich ist ein Defekt des Enzyms Aldolase B, welches normalerweise Fructose-1-phosphat in den Hepatozyten Hepatozyten Leber zu Dihydroxyacetenphosphat und Glycerinaldehyd spaltet. Aldolase A, ein Enzym der Glykolyse Glykolyse Glykolyse, ist von diesem Defekt nicht betroffen. Die Aldolase A verstoffwechselt Fructose-1-phosphat allerdings 50-mal langsamer als ihr eigentliches Substrat Fructose-1,6-bisphosphat.

Hierdurch kommt es zu einer Ansammlung von Fructose-1-phosphat in den Hepatozyten Hepatozyten Leber. Dort hemmt es Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Glykolyse Glykolyse Glykolyse und Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese wie zum Beispiel die Fructose-1,6-bisphosphatase und die Glycogenphosphorylase. In Hungerperioden kommt es so zu lebensgefährlichen Hypoglykämien, da keine Glucose aus Glykogen synthetisiert werden kann. Zudem bildet sich eine Hepatomegalie mit fortschreitender Zerstörung der Leber Leber Leber bis hin zur Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose aus.

Die ersten Symptome treten meist mit dem Beginn des Zufütterns von Babybreien, die Obst enthalten auf, da Muttermilch fructosefrei ist. Bei milden Formen hat das Kind oft eine Aversion gegen Fruchtsäfte und andere fructosehaltige Nahrungsmittel, gedeiht schlecht und weint viel. Bei schweren Verläufen werden die Säuglinge hypoglykämisch mit Symptomen der adrenergen Gegenreaktion wie Schwitzen, Zittern, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Krampfanfällen bis hin zum Koma Koma Koma. Da die Aldolase B auch in der Niere vorhanden ist, führt die hereditäre Fructoseintoleranz auch zur Nierenschädigung mit Proteinurie (der vermehrten Ausscheidung von Eiweißen im Urin).

Die Diagnostik erfolgt mit molekulargenetischen Tests, welche die 3 häufigsten Mutationen (A149P, A174D and N334K) der Aldose B abdecken. Einer dieser drei Mutationen ist bei 90 % der Betroffenen nachzuweisen. Das Neugeborenen-Screening erfasst die hereditäre Fructoseintoleranz nicht.

Wie bei den meisten angeborenen Stoffwechselstörungen ist die einzig effektive Therapie das komplette Meiden von fructosehaltiger Nahrung. Bei Kleinkindern sollten Vitamine, die in Obst und Gemüse enthalten sind, zugeführt werden. Als Verlaufsparameter dient die partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Antithrombin Antithrombin Antikoagulanzien III, da diese Gerinnungsparameter bzw. -faktoren bereits bei geringem Leberschaden pathologisch auffallen.

Besondere Vorsicht ist bei Sorbit-Infusionen geboten. Diese werden nur noch selten aufgrund ihrer osmotischen Wirksamkeit zur Hirndrucksenkung genutzt. Auch Sorbitol kann bei der hereditären Fructoseintoleranz nicht abgebaut werden und zu denselben Symptomen bis hin zum Tod führen.

Die intestinale Fructoseintoleranz

Wesentlich häufiger als die hereditäre Fructoseintoleranz ist die intestinale Fructoseintoleranz. Etwa ein Drittel der Menschen leidet unter einer Fructosemalabsorption, was bedeutet, dass im Dünndarm Dünndarm Dünndarm nur eine geringe Menge an Fructose resorbiert wird und so ein erheblicher Teil in den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis gelangt. Im Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis erhöht Fructose den osmotischen Druck und entzieht dem Darm so Flüssigkeit.

Außerdem fermentieren die Bakterien der Colonflora die Fructose zu Kohlenstoffdioxid, kurzkettigen Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide und Methan. Hierdurch kann es zu  Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) und Meteorismus kommen, einer intestinaler Fructoseointoleranz. Unter dieser leiden wiederum etwa ein Drittel der Menschen mit Fructosemalabsorption.

Die Ursachen für die Fructosemalabsorption sind vielfältig, so kann zum Beispiel eine unterdurchschnittliche Anzahl oder Leistung von GLUT5 ursächlich sein, aber auch eine schnelle Dünndarmpassage des Speisebreis. Es ist durchaus möglich, dass es sich bei der Fructoseintoleranz ähnlich wie bei der Lactoseintoleranz viel mehr um eine Normvariante als um eine Krankheit handelt.

Sekundär kann eine intestinale Fructoseintoleranz auch auf dem Boden einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, die den Dünndarm Dünndarm Dünndarm betrifft, entstehen. Beim Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn wird die Dünndarmschleimhaut beispielsweise so stark zerstört, dass Fructose nicht mehr resorbiert werden kann. Wie bei der hereditären Fructosetoleranz besteht die einzig effektive Therapie aus Meiden von Fructose, Sorbitol und anderen Oligo- (Mannit, Xylit) oder Dissacchariden, da auch diese oft dieselben Symptome auslösen.

Warum die meisten Fructoseintoleranten trotzdem Saccharose vertragen, liegt am GLUT2-Trasportprotein. Auch in der apikalen Membran der Dünndarmzellen befindet sich GLUT2, welches schnell in die Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran eingebaut wird, wenn das Transportprotein SGLT1, ein ATP-abhängiger Natrium-Glucose-Cotransporter, Glucose transportiert. GLUT2 schleust dann Glucose als auch Fructose unabhängig von GLUT5 in die Enterocyten. Die deutsche Gesellschaft für Ernährung rät daher nicht zu einer Diät ohne Obst und fructosehaltiges Gemüse, sondern zu Früchten, welche in etwa gleichen Anteilen Glucose und Fructose enthalten.

Fructose als Krankheitsauslöser

Mehrere Studien, unter anderem eine Studie vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung, belegen einen Zusammenhang zwischen vermehrter Fructoseaufnahme und  Adipositas Adipositas Adipositas. Fructose steigert nicht nur die Lipogenese, sondern führt auch zu einem gesteigerten Hungergefühl, da kein Insulin Insulin Insulin ausgeschüttet wird, welches auch ein Sättigungshormon ist.

Zudem führt eine fructosereiche Ernährung zu einem Anstieg der Plasmalipide und zur Insulinresistenz. Fructose wirkt also dauerhaft diabetogen und das stärker als Glucose. Insgesamt steigert Fructose also die Inzidenz für das Auftreten eines metabolischen Syndroms, welches als das gemeinsame Auftreten von Adipositas Adipositas Adipositas, Dyslipoproteinämie, gestörter Glucosetoleranz und arterieller Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie definiert ist.

Andere Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen Fructoseaufnahme und nicht-alkoholischer Fettleber (Steatosis hepatis) auf, welche eine Vorstufe der Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose ist.
Auch das Risiko für  Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie) wird vor allem durch mit Fructose gesüßte Softdrinks stark erhöht, wie prospektive Studien mit mehreren tausend Patienten belegen. Ursache ist der Verbrauch von ATP beim Abbau von Fructose. Es fällt IMP an, das über den Purinabbau die Konzentration der Harnsäure ansteigen lässt.

Neusten Studien zu Folge steigt selbst das Risiko von Krebserkrankungen wie zum Beispiel des Pankreas-Carcinoms durch eine fructoselastige Diät. Fructose trägt sie zur Synthese von Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren bei, was die Proliferation von Krebszellen begünstigt.

Aus diesen Gründen empfiehlt die Food and Agriculture Organization of the United States, die tägliche Aufnahme an freien Zuckern wie Fructose auf weniger als 10 % der Gesamtenergiemenge zu reduzieren.