Gerinnungsdiagnostik: klinische Relevanz

Gerinnungsdiagnostik

Die Gerinnungsdiagnostik ist eine Gruppe von hämatologischen Untersuchungen, die die Funktion von Blutgefäßen, Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren beurteilen, die im Zusammenspiel für die Hämostase sorgen. Sie werden typischerweise bei Patient*innen mit Blutungen oder Hyperkoagulationsstörungen durchgeführt.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

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Assays

Klinische Relevanz: Hypokoagulierbare Zustände

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Überblick

Definition

Die Gerinnungsdiagnostik ist eine Gruppe hämatologischer Untersuchungen, die die Funktion von Blutgefäßen, Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren widerspiegeln, die für die Hämostase zusammenwirken.

Indikationen für eine Gerinnungsdiagnostik

Bei klinisch manifester oder Verdacht auf eine Hämostasestörung
Präoperative Einschätzung
Kontrolle der Antikoagulationstherapie
Unterstützung während einer Reanimation während massiver Transfusionen

Phasen der Hämostase

Das Folgende ist eine Zusammenfassung der Hämostase:

Verengung des Blutgefäßes: schränkt den Blutfluss in den Bereich ein
Bildung des Thrombozytenpfropfens: der anfängliche, temporäre Pfropfen, der durch die folgenden Schritte gebildet wird
- Adhäsion: exponierter von Willebrand-Faktor (VWF) bindet an die Glykoprotein (Gp) Ib-Rezeptoren auf Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
- Aggregation: GpIIb/IIIa-Rezeptoren auf Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten binden Fibrinogen
- Sekretion: Es werden Substanzen freigesetzt, die die weitere Thrombozytenaktivierung und -aggregation stimulieren und die Gerinnungskaskade initiieren.
Aktivierung der Gerinnungskaskade: Bildung eines stabileren Fibringerinnsels
- Extrinsischer Pfad:
  - Hauptverantwortlich für die Initiierung der Kaskade
  - Beinhaltet (in der Reihenfolge): Tissue-Faktor, Faktor VII und Faktor X
- Intrinsischer Pfad:
  - Hauptsächlich an der Verstärkung der Kaskade beteiligt
  - Kann durch Gefäßverletzung direkt aktiviert werden
  - Beinhaltet (in der Reihenfolge): Faktoren XII, XI, IX, VIII und X
- Gemeinsamer Weg:
  - Der extrinsische und der intrinsische Weg verbinden sich, wenn Faktor X aktiviert wird, um den letzten gemeinsamen Weg zu bilden.
  - Beteiligt (in der Reihenfolge): Faktoren X, V, II (Thrombin), I (Fibrin) und XIII
Hemmung der Gerinnung und fibrinolytische Phase:
- Stoppt die Gerinnung und baut das Gerinnsel ab, sobald es nicht mehr benötigt wird
- Beinhaltet:
  - Plasma Plasma Transfusionsprodukte
  - Antithrombin Antithrombin Antikoagulanzien
  - Proteine Proteine Proteine und Peptide C und S

Bildung des temporären hämostatischen Stopfens — Bildung des temporären Thrombozytenpfropfes:
Die zerstörte endotheliale Oberfläche setzt den von Willebrand-Faktor (vWF) dem passierenden Blut aus. Thrombozyten binden über ihre GpIb-Rezeptoren an den vWF und werden aktiviert. Die Thrombozytenaktivierung veranlasst sie zur Sekretion von Adenosindiphosphat (ADP), das die Expression der GpIIb/IIIa-Rezeptoren auf den Thrombozyten stimuliert. Die GpIIb/IIIa-Rezeptoren binden an Fibrinogen, das an jedem Ende ein Thrombozyten binden kann, wodurch die Thrombozyten aggregieren. Wenn mehr Thrombozyten aneinander gebunden werden, wird der Blutplättchenpfropfen erzeugt. Wenn die Gerinnungskaskade aktiviert wird, wandelt Thrombin das schwächere Fibrinogen in das stärkere Fibrin um, wodurch ein viel stabileres Gerinnsel entsteht.
Bild von Lecturio.

Übersicht der Gerinnungskaskade
a: aktivierte Form
PF₃: Thrombozytenfaktor 3 (Phospholipide)
Bild von Lecturio.

Assays

Die folgenden Assays können bei der Diagnose von Problemen im Zusammenhang mit der Hämostase helfen.

Thrombozytäre Assays

Thrombozytenzahl:

Thrombozytenzahl/-konzentration messen
Normaler Bereich: 150.000–450.000
↑ bei Thrombozytose, die verursacht werden kann durch:
- Akuter Blutverlust/ Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie
- Metastasiertes Krebsleiden
- Entzündungen:
  - Rheumatologische Erkrankungen
  - Entzündliche Darmerkrankung
  - Kawasaki-Syndrom Kawasaki-Syndrom Kawasaki-Syndrom
  - Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom
- Infektionen
- Traumata und Verbrennungen Verbrennungen Verbrennungen
↓ bei Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie:
- Immunthrombozytopenische Purpura
- Thrombotische thrombozytopenische Purpura Thrombotische thrombozytopenische Purpura Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
- Gestationsthrombozytopenie
- HIV HIV Retroviren: HIV
- Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Blutungszeit (BT):

Misst die Zeit bis zum Stillstand der Blutung nach einem Lanzettenschnitt
Indirekte Messung der Thrombozytenfunktion
Normalbereich: 2–7 Minuten
Verlängert bei:
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
- Von-Willebrand-Krankheit (VWD)
- Bernard-Soulier-Krankheit
- Glanzmann Thrombasthenie
- Nierenversagen
- Anwendung von NSAR und/oder Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika

Plasmatische Gerinnungsassays

Diese Verfahren werden verwendet, um die Zeit zu beurteilen, die das Plasma Plasma Transfusionsprodukte benötigt, um zu gerinnen, wenn verschiedene Substanzen hinzugefügt werden.

PT (Prothrombinzeit):
- Misst die Zeit, die das Plasma Plasma Transfusionsprodukte benötigt, um zu gerinnen, wenn es dem Tissue Faktor ausgesetzt ist
- Misst die Funktion des Extrinsischen und des gemeinsamen Wegs
- Normaler Bereich: ca. 11–13 Sek.
- Verlängert bei:
  - Marcumar-Therapie
  - Vitamin-K-Mangel Vitamin-K-Mangel Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
  - Faktormangel: II, V, VII oder X
  - Lebererkrankungen
  - DIC
- Wird meist als Quick-Wert oder als INR-Wert angegeben
- Quick:
  - Ergebnis wird in Prozent angegeben.
  - 100 % ist der Mittelwert der Normalpopulation.
INR (international normalized ratio):
- Ein Verhältnis, das die PT von Patient*innen mit einem von der WHO festgelegten Referenz-PT vergleicht
- Misst die Funktion des extrinsischen und gemeinsamen Weges
- Normaler Bereich: ca. 0,8–1,1
aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit):
- Misst die Zeit, die das Plasma Plasma Transfusionsprodukte benötigt, um zu gerinnen, wenn es einer negativ geladenen Substanz ausgesetzt wird (die den intrinsischen Signalweg aktiviert):
  - Celite
  - Kieselsäure
- Misst die Funktion des intrinsischen und des gemeinsamen Weges
- Normaler Bereich: 25–40 Sek.
- Verlängert bei:
  - Heparintherapie
  - Hämophilie-Erkrankungen (veränderter Faktor VIII oder IX)
  - Von Willebrand-Krankheit Von Willebrand-Krankheit Von-Willebrand-Krankheit
  - Lebererkrankungen
  - DIC
TT:
- Zeit für die Gerinnung des Plasmas nach Thrombinexposition
- Misst den letzten Schritt im gemeinsamen Weg: die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin
- Normaler Bereich: 14–19 Sek.
- Verlängert bei:
  - ↓ Fibrinogen
  - Anwendung von Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien, die Thrombin hemmen: Heparin, direkte Thrombinhemmer (z. B. Argatroban)
  - DIC
  - Lebererkrankungen

Beurteilung der Gerinnungskaskade
Bild von Lecturio.

Hemostasis laboratory evaluation — Faktoren, die an den intrinsischen, extrinsischen und gemeinsamen Signalwegen beteiligt sind
Bild von Lecturio.

Einzelfaktorbestimmung

Gerinnungsfaktoren werden hauptsächlich getestet, um spezifische Mängel an Faktoren zu diagnostizieren. Die Tests dienen der Beurteilung der Konzentration bzw. des Aktivitätsniveaus einzelner Faktoren.

Gerinnselbasierte Assays verwenden PT- oder aPTT-Assays, die für einzelne Faktoren kalibriert sind.
Chromogene Assays verwenden die Spaltung eines chromogenen (farbigen) Substrats, um die Faktoraktivität zu messen.
Antigenassays: ELISAs werden verwendet, um die Gerinnungsfaktorspiegel zu messen.
Fibrinogenbestimmung:
- Die Vorstufe von Fibrin
- Ungewöhnlich niedrige Werte können das Blutungsrisiko erhöhen.
- Normalbereich: 200–400 mg/dL
- Abnorme Blutungen treten typischerweise bei Konzentrationen < 100 mg/dl auf.

Mischdiagnostik

Mischassays werden verwendet, um eine Verlängerung der Gerinnung, einschließlich einer verlängerten PT, aPTT oder TT, weiter zu differenzieren.

Kann feststellen, ob eine pathologische PT/aPTT auf Folgendes zurückzuführen ist:
- Ein Faktormangel ODER
- Vorhandensein von Inhibitoren:
  - Autoantikörper gegen einen bestimmten Faktor
  - Heparine
  - Ein erhöhtes C-reaktives Protein
Misst die Gerinnungszeit des Patient*innenplasmas bei Serienverdünnung mit normalem Plasma Plasma Transfusionsprodukte
Das normale Plasma Plasma Transfusionsprodukte:
- Enthält alle Faktoren
- Enthält nicht genügend Faktoren, um das Vorhandensein von Inhibitoren zu überwinden
Befunde: Die Gerinnungszeit wird entweder durch die Zugabe von normalem Plasma Plasma Transfusionsprodukte korrigiert oder nicht korrigiert.
- Wenn die Gerinnungszeit (PT oder aPTT) korrigiert wird:
  - Diagnose: Faktormangel
  - Nächster Schritt: Identifizierung den spezifischen Faktor mit einem Gerinnungsfaktor-Assay
- Wenn die Gerinnungszeit (PT oder aPTT) nicht korrigiert wird:
  - Diagnose: Vorhandensein eines Faktorinhibitors
  - Nächste Schritte:
    - Konsultation der Hämatologie
    - Überprüfung der Medikamente auf mögliche Ursachen
    - Bestimmung des Titers des vorhandenen Antikörpers mit weiteren Verdünnungsreihen

Weitere Untersuchungen

Thrombophiliediagnostik:
- APC-Resistenz
- Faktor-VII-Aktivität
- Protein C
- Protein S
- Antithrombin Antithrombin Antikoagulanzien
- Faktor-V-Mutation
- Prothrombin-g20210A-Mutation
- Antiphospholipidantikörper
HIT-Diagnostik: verschiedene Assays zur Abklärung bei Verdacht auf heparininduzierte Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
D-Dimere: bei Verdacht auf Thrombose oder Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) (hohe Sensitivität, niedrige Spezifität)

Klinische Relevanz: Hypokoagulierbare Zustände

Hypokoagulierbare Zustände sind eine Gruppe von Krankheiten, die zu einer abnormalen Hämostase führen. Sie manifestieren sich mit leichten Blutungen (Petechien, mukokutane Blutungen) oder schwereren inneren Blutungen (Hämarthrosen, intrakranielle Blutungen).

Störungen der Bildung der primären Homöstase

Patient*innen mit diesen Störungen haben höchstwahrscheinlich eine verlängerte Blutungszeit, aber normale PT und aPTT.

Glanzmann-Thrombasthenie Glanzmann-Thrombasthenie Hypokoagulopathien: ein autosomal-rezessives Blutungssyndrom, gekennzeichnet durch einen Mangel des GpIIb/IIIa-Rezeptors, der zu einer fehlenden Thrombozytenaggregation führt.
Bernard-Soulier-Syndrom: ein autosomal-rezessives Blutungssyndrom, gekennzeichnet durch einen Mangel des GpIb-Rezeptors, was zu einem Versagen der Thrombozytenadhäsion führt. Das Bernard-Soulier-Syndrom kann mit einem Ristocetin-Assay diagnostiziert werden. Ristocetin aktiviert VWF, um die Bindung an den Thrombozyten-GpIb-Rezeptor zu ermöglichen; beim Bernard-Soulier-Syndrom haften die Blutplättchen jedoch nicht mit dem Assay.
Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie: Bei niedrigen Thrombozytenwerten kann die Bildung des Thrombozytenpfropfens beeinträchtigt sein. Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie wird normalerweise mit einem Blutbild mit Thrombozytenzahl und Morphologiediagnostik diagnostiziert. Ursachen können immunthrombozytopenische Purpura (ITP), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), HIV HIV Retroviren: HIV, arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie oder andere Erkrankungen des Knochenmarks (einschließlich malignen Neoplasien) sein.

Störungen der Gerinnungskaskade

Hämophilie Hämophilie Hämophilie: eine seltene Blutgerinnungsstörung, bei der dem Körper Blutgerinnungsfaktoren fehlen (Faktor VIII bei Hämophilie Hämophilie Hämophilie A und Faktor IX bei Hämophilie Hämophilie Hämophilie B). Betroffene Personen stellen sich mit anormalen Blutungen vor, die spontan oder nach einem leichten Trauma aufgetreten sind. Patient*innen können in Gelenkspalten bluten und lebensbedrohliche innere Blutungen entwickeln. Gerinnungsassays zeigen typischerweise eine verlängerte aPTT aufgrund der Anomalien im intrinsischen Signalweg, aber die PT- und Thrombozytenzahlen sind normal.

Mischerkrankungen, die sowohl Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten als auch Gerinnungsfaktoren betreffen

Von-Willebrand-Krankheit (VWK): die am häufigsten vererbte Störung der Hämostase, die durch einen qualitativen oder quantitativen Mangel an VWF verursacht wird. Die drei primären Arten der VWK unterscheiden sich im Schweregrad, neigen jedoch alle zu Blutungsanomalien. Der Von-Willebrand-Faktor wird sowohl für die anfängliche Thrombozytenadhäsion benötigt als auch zur Stabilisierung des Faktors VIII im intrinsischen Weg. Der Test zeigt eine normale Thrombozytenzahl, aber die aPTT kann verlängert sein (je nach Verringerung der Faktor-VIII-Aktivität). Ein VWF-Antigentest, spezifische Funktionstests und Gentests können bei der Diagnose helfen.
Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung: eine schwerwiegende Erkrankung, bei der die Gerinnungskaskade systemisch aktiviert wird, was zu multiplen Gerinnseln führt, die zu dauerhaften Endorganschäden führen können und dabei Gerinnungsfaktoren verbraucht werden. Die disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung hat immer eine sekundäre Ursache. Infektionen, Verbrennungen Verbrennungen Verbrennungen und Malignome gehören zu den häufigsten Ursachen, aber DIC kann auch während schwerer postpartaler Blutungen auftreten. Laborbefunde umfassen Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, Verlängerung der PT und aPTT und Erhöhung des D-Dimers.
Zirrhose: Die Leber Leber Leber ist der Hauptsyntheseort für die meisten Gerinnungsfaktoren. Zusätzlich zu einer gestörten Synthese von Gerinnungsfaktoren kann eine Zirrhose aufgrund der Absonderung von Blutplättchen durch die Milz Milz Milz und einer verminderten Thrombopoietinproduktion unabhängig auch zu einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie führen. Die Blutplättchen selbst können ebenfalls dysfunktional sein. Die Thrombozytenzahl kann niedrig sein und sowohl die PT als auch die aPTT können verlängert sein.

Quellen

Longo, D., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Jameson, J., Loscalzo, J. Harrison’s Manual of Medicine, 18th ed. McGraw-Hill Professional, 2012, pp 2159–2238.
Zehnder, J. (2020). Clinical use of coagulation tests. In Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-coagulation-tests (Zugriff am 08.03.2021).
Arnold, D.M. (2021). Diagnostic approach to the adult with unexplained thrombocytopenia. In Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-approach-to-the-adult-with-unexplained-thrombocytopenia (Zugriff am 30.03.2021).
Isermann, B., Hoffmann, J. (2018). Labordiagnostik: Gerinnungsdiagnostik. In: e.Medpedia. Springer-Medizin. https://www.springermedizin.de/emedpedia/dgim-innere-medizin/labordiagnostik-gerinnungsdiagnostik?epediaDoi=10.1007%2F978-3-642-54676-1_225 (Zugriff am 31.01.2023).