Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme ist ein hochgradig malignes Astrozytom Astrozytom Astrozytom, ein aggressiver Hirntumor, der aus Astrozyten entsteht, mit noch ungeklärter Ursache und kaum verstandenen Risikofaktoren. Es gibt zwei Haupttypen: primär, eine aggressivere Form, die häufiger bei älteren Patient*innen auftritt, und sekundär, die sich aus Astrozytomen niedrigeren Grades entwickelt und häufiger bei Jüngeren auftritt. Glioblastome zeigen sich am häufigsten durch Kopfschmerzen, Krampfanfällen und neurologischen Defizite. Die MRT-Bildgebung ist der Goldstandard der Diagnostik und die chirurgische Resektion in Kombination mit Bestrahlung und Chemotherapie, vor allem mit Temozolomid die Therapie der Wahl. Die Prognose ist extrem schlecht, mit einer Überlebensrate von nur 1–5 Jahren bei Patient*innen, die eine aggressive Behandlung erhalten, und nur 3 Monaten bei Betroffenen ohne weitere Behandlung.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Therapie und Prognose

Differentialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Definition

Glioblastoma multiforme (GBM) ist ein aggressiver, schnell progressiver Hirntumor aus Astrozyten entstehend:

WHO-Klassifikation: Astrozytom Astrozytom Astrozytom Grad IV (ein hochgradiges malignes Gliom)
Gliazellen = Stützgewebe im Gehirn und Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen
Neuroepitheliale Tumore = Hirnparenchym betreffend
Astrozytome, einschließlich GBM, nur Durchführung von Grading Grading TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung, aber kein Staging

Klassifikation von Tumoren des Nervensystems

**Tabelle: Klassifikation von Tumoren des Nervensystems**
Kategorien	Spezifische Tumore
Neuroepitheliale Tumore im ZNS	Astrozytome, einschließlich GBM Oligodendrogliome Oligodendrogliome Oligodendrogliom Ependymome und Choroid-Plexus-Tumore Medulloblastome (embryonale Tumore)
Meningeale Tumore	Meningeome Hämangioblastome
Tumoren der Sellarregion	Kraniopharyngeome Hypophysenadenome Pinealome/Pinealoblastome
Primäres ZNS-Lymphom	Primäres ZNS-Lymphom
Metastasen im Gehirn (5x häufiger als primäre Hirntumore)	Am häufigsten durch: Lungen-, Brust- und Nierenzellkarzinome Melanome
Periphere Tumore	Schwannome, einschließlich Akustikusneurinome Neuroblastome

Epidemiologie

Häufigster bösartiger Hirntumor
Inzidenz:
- 3 pro 100.000 Einwohner/Jahr
- 15 % aller primären Hirntumore
- 60 % aller Astrozytome zum Zeitpunkt der Diagnose Grad IV (GBM)
Altersverteilung:
- In jeder Altersgruppe möglich
- Spitzeninzidenz: 45–70 Jahre
- Mittleres Alter bei Diagnose: ca. 55–60 Jahre
Häufiger bei Männern als bei Frauen
Kein Einfluss der ethnischen Herkunft
Mortalität: GBM mit schlechter Prognose
- 2-Jahres-Überleben 18,5 %
- 5-Jahres-Überleben 6,8 %

Klassifikation

2 Haupttypen von Glioblastomen:

Primäres Glioblastom:
- Aggressivere Form des GBM, als de-novo entstanden (kein Fortschreiten aus Astrozytomen niedrigeren Grades)
- Häufiger als sekundäre GBM
- Typischerweise bei älteren Patient*innen (> 50 Jahre)
- Kurze klinische Anamnese ohne Anzeichen einer vorbestehenden Läsion
Sekundäres Glioblastom:
- Langsamer wachsende Form des GBM über einen Zeitraum von 1–10 Jahren (im Durchschnitt 5 Jahre) aus einem niedrig-gradigen Astrozytom Astrozytom Astrozytom (z.B. Grad II oder III)
- Typischerweise bei jüngeren Patient*innen (< 45 Jahre)
- Längerfristige Symptome und Hinweise auf eine vorbestehende Läsion

Pathophysiologie

Risikofaktoren

Die Ursache von Glioblastomen ist unklar und es ist schwierig, eine einzelne Ursache zu identifizieren. Zu den Risikofaktoren, die zur Glioblastomentwicklung beitragen, gehören:

Frühere Exposition gegenüber therapeutischer Strahlung
Genetische Assoziationen:
- Li-Fraumeni-Syndrom (p53-Keimbahnmutationen)
- Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom
- Konstitutionelles Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom
Keine klare Assoziation zwischen der Nutzung von Mobiltelefonen und GBM in groß angelegten Studien

Pathogenese

Mehrere genetische Varianten sind mit Astrozytomen assoziiert:

Verlust der Heterozygotie auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 10q:
- In 60-90 % (sowohl primär als auch sekundär)
- Spezifisch für GBM (selten gefunden bei niedriggradigen Astrozytomen) → ein diagnostischer Marker für GBM
- Der Verlust der Heterozygotie plus 1 oder 2 zusätzliche Genvarianten sind wahrscheinlich Schlüsselfaktoren bei der Entwicklung von GBM.
Aktivierende Mutationen im Telomerase-Reverse-Transkriptase-(TERT)-Promotor:
- TERT = katalytische Untereinheit der Telomerase → aktivierende Varianten als Ursache für “Unsterblichkeit” der Tumorzellen
- Diagnostischer Marker für GBM
Aktivierende Genvarianten im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR):
- EGFR = Beiteiligung an der Kontrolle der Zellproliferation → durch aktivierende Genvarianten ↑ Proliferation
- Diagnostischer Marker für GBM
Genvarianten in der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH):
- IDH:
  - Katalyse der reversiblen oxidativen Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Isocitrat → α-Ketoglutarat (α-KG) im Tricarbonsäure (TCA)-Zyklus
  - Ein Hauptproduzent von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH) in den meisten Geweben, insbesondere im Gehirn
  - Auch beteiligt an der Milderung von oxidativen Schäden
- Genvarianten führen zur Produktion und zum Aufbau eines 2-Hydroxyglutarats (2-HG):
  - Hemmung der enzymatischen Funktion von α-KG-abhängigen Dioxygenasen (Beteiligung an DNA-Demethylierung) durch 2-HG
  - ↑ 2-HG als Ursache für epigenetische Dysregulation → Förderung der Tumorentwicklung
Methylierung (d.h. Stummschaltung) des O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotors:
- MGMT = Enzym mit Beteiligung an der DNA-Reparatur (einschließlich der DNA-Reparatur nach einer Chemotherapie mit Alkylantien)
- MGMT-Methylierung an der Promotorregion:
  - Keine Expression des Gens
  - Auftreten während der Tumorentwicklung → keine Reparatur von DNA-Schäden
  - Verbesserung des Ansprechens auf die Chemotherapie und des Gesamtüberlebens (unabhängig von anderen Risikofaktoren)
Inaktivierung von p53-Genvarianten
Überexpression von Platelet-derived Growth Factor Alpha (PDGF-α): häufig bei sekundären GBM

Pathophysiologie

Lokalisation: GBM treten normalerweise in den Großhirnhemisphären (d.h. im Parenchym) auf.
- Häufige Lokalisationen:
  - Frontallappen
  - Temporallappen
- Weniger häufige Lokalisationen:
  - Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm
  - Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum)
  - Rückenmark Rückenmark Rückenmark
Regionale Auswirkungen auf das Hirnparenchym umfassen:
- Kompression
- Invasion
- Destruktion
↑ Hirndruck ( ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)) durch folgende Ursachen möglich:
- Direkter Masseneffekt
- Ödeme im umgebenden Hirngewebe
- ↑ Blutvolumen
- ↑ Liquorvolumen/ Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern
Störungen der normalen Parenchymfunktionen sind zurückzuführen auf:
- Hypoxie
- Konkurrenz um Nährstoffe
- Freisetzung von Stoffwechselendprodukten:
  - Freie Radikale
  - Veränderte Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte
  - Neurotransmitter
- Freisetzung und Rekrutierung von zellulären Mediatoren (z.B. Zytokinen)

Klinik

Beginn

50 % der Fälle mit kurzer klinischer Anamnese (außer bei Entwicklung aus Astrozytomen niedrigeren Grades)
Fortschreiten der klinischen Symptome über Tage bis Wochen
Variation der Anzeichen und Symptome je nach Lokalisation des Tumors

Anzeichen und Symptome

Viele generalisierte Symptome sind auf einen Anstieg des ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP) zurückzuführen. Symptome können sein:

Allgemein (Symptome, die bei allen Tumoren unabhängig der Lokalisation auftreten können):
- Kopfschmerzen, meist morgens (50–60 % der Patient*innen)
- Übelkeit und/oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Kognitive Schwierigkeiten:
  - Gedächtnisprobleme
  - Stimmungs- oder Persönlichkeitsänderungen
- Papillenödem
Fokal (Symptome, die aufgrund von Tumoren an bestimmten Lokalisationen auftreten):
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter (20–50 % der Patient*innen)
- Aphasie
- Gesichtsfeldausfälle
- Motorische Schwäche
- Hemiparese
- Sensorische Anomalien

Diagnostik

Die Diagnose von Glioblastomen basiert hauptsächlich auf der Bildgebung, abhängig von der Anamnese/klinischen Präsentation. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine Biopsie erforderlich. Laboruntersuchungen sind bei der Diagnose von GBM nicht hilfreich.

Bildgebung

MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT):
- Goldstandard-Bildgebungsverfahren für die Diagnose
- Mit und ohne Kontrastmittel
- T1-gewichtete Bilder: hypointense, unregelmäßig geformte, ringverstärkende Raumforderung mit einem Bereich zentraler Klärung (Hinweis auf eine zentrale Nekrose)
- T2-gewichtete Bilder: hyperintense, unregelmäßig geformte Läsion mit einer breiten umgebenden Ödemzone
CT:
- Indikation bei Personen mit einer Kontraindikation für ein MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) oder im Akutbereich (z.B. zum Ausschluss einer Blutung oder eines Schlaganfalls)
- Läsionen im Vergleich zu benachbartem Hirngewebe hypodens
- Mittellinienverschiebung bei mittelschwerem bis schwerem Ödem

MRI scan glioblastoma enhanced — MRT eines Glioblastoms:
Eine Anreicherung der Läsion mit zentraler Klärung weist auf eine zentrale Nekrose hin.
Bild : „Head-enhanced MRI images for patients G1 and G2″ von Zhu T, Li X, Luo L, Wang X, Li Z, Xie P, Gao X, Song Z, Su J, Liang G. Lizenz: CC BY 4.0 , bearbeitet von Lecturio.

Neuroimaging of glioblastoma multiforme — MRT eines Glioblastoms:
Eine Anreicherung der Läsion mit zentraler Klärung weist auf eine zentrale Nekrose hin.
Bild : „Head-enhanced MRI images for patients G1 and G2″ von Zhu T, Li X, Luo L, Wang X, Li Z, Xie P, Gao X, Song Z, Su J, Liang G. Lizenz: CC BY 4.0 , bearbeitet von Lecturio.

Biopsie

Zur endgültigen Diagnose ist eine histopathologische Sicherung durch Biopsie erforderlich. Zu den Erkenntnissen gehören:

Nekrosebereiche (wichtiges diagnostisches Merkmal, das GBM von Astrozytomen Grad III unterscheidet)
Bereiche der mikrovaskulären Proliferation
Unregelmäßige und verlängerte astrozytäre Zellen mit eosinophilen und hyperchromatischen Kernen
Ausgeprägte Kernpleomorphien und Atypien
Mehrere Mitosefiguren
Wichtige molekulare Tests:
- Immunhistochemische Färbung für IDH- und p53-Genvarianten
- Methylierungsassays oder PCR zur Beurteilung des Methylierungsstatus des MGMT-Promotors

Glioblastoma multiforme histopathologic evaluation — Glioblastoma multiforme (WHO-Astrozytom Grad IV):
Die histopathologische Untersuchung zeigt ein hyperzelluläres astrozytäres Neoplasma, das das umgebende Hirnparenchym infiltriert.
A: Reichlich mitotische Aktivität (Pfeile) und mikrovaskuläre Proliferation (mit V bezeichnet) ist vorhanden.
B: In der Probe ist eine Nekrose zu sehen, einschließlich einer Pseudopalisadennekrose (bezeichnet mit N).
Bild : „Complete clinical regression of a BRAF V600E-mutant pediatric glioblastoma multiforme after BRAF inhibitor therapy” von Robinson GW, Orr BA, Gajjar A. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Histopathology of glioblastoma showing nuclear pleomorphism — Glioblastoma multiforme (WHO-Astrozytom Grad IV):
Die histopathologische Untersuchung zeigt ein hyperzelluläres astrozytäres Neoplasma, das das umgebende Hirnparenchym infiltriert.
A: Reichlich mitotische Aktivität (Pfeile) und mikrovaskuläre Proliferation (mit V bezeichnet) ist vorhanden.
B: In der Probe ist eine Nekrose zu sehen, einschließlich einer Pseudopalisadennekrose (bezeichnet mit N).
Bild : „Complete clinical regression of a BRAF V600E-mutant pediatric glioblastoma multiforme after BRAF inhibitor therapy” von Robinson GW, Orr BA, Gajjar A. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Therapie und Prognose

Der wichtigste Behandlungsansatz ist ein chirurgischer Eingriff, gefolgt von Bestrahlung und Chemotherapie. Keine Behandlung ist kurativ und die Prognose bleibt selbst bei aggressiver Therapie schlecht.

Therapieherausforderungen

Herausforderungen bei der Behandlung von GBM:

Lage des Tumors
Schlecht definierte Tumorränder → Schwierigkeit der kompletten Resektion
Eingeschränkte Fähigkeit von Medikamenten bei der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie
Gestörte Blutversorgung innerhalb des Tumors → Medikamentenabgabe noch weniger effektiv
Neurotoxizität der Therapien
Tumorbedingte Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter

Primärtherapie

Operation:
- Ziel = maximale Resektion
- Effekte der chirurgischen Resektion:
  - Reduzierte Tumorbelastung (dadurch effektivere Strahlen- und Chemotherapie)
  - Linderung von ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)
  - Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität
- Präoperative Bildgebung zur Bestimmung der Lage und Ausdehnung des Tumors
Strahlentherapie:
- Verbesserung der Überlebensrate
- Postoperativ
Chemotherapie:
- Primäres Chemotherapeutikum: Temozolomid:
  - Alkylanz
  - Postoperativ für 6 Zyklen
- Andere Chemotherapeutika:
  - Carmustin-Polymer (BCNU)-Wafer (Implantation zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion und dann verzögerte Freisetzung des Zytostatikums Carmustin)
  - Cisplatin
  - Tyrosinkinase-Inhibitoren: Erlotinib Erlotinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Gefitinib Gefitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien
  - Bevacizumab Bevacizumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien + Irinotecan (bei rezidivierendem GBM)
Alternativer Einsatz elektrischer Wechselfelder (TTFields):
- Verwendung niedrigfrequenter elektrischer Wechselfelder mit Zwischenfrequenzen zum selektiven Angriff von sich teilenden Zellen
- Indikationen:
  - In Kombination mit Temozolomid als Initialtherapie
  - Rezidivierende GBM

Supportive Maßnahmen

Prophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT): bei nicht ambulanten und hospitalisierten Patient*innen
Antikonvulsive Therapie: bei Patient*innen mit Krampfanfällen in der Anamnese (prophylaktische antikonvulsive Therapie bisher umstritten)
Kortikosteroide (z.B. Dexamethason Dexamethason Antiemetika): entzündungshemmende Eigenschaften und somit Reduktion des Effekts der Tumormasse und Schwellungen

Prognose

Ohne Therapie überleben Patient*innen in der Regel nicht länger als 3 Monate.
Bei optimaler Therapie: mediane Überlebenszeit von 12‒15 Monaten
- 1-Jahres-Überlebensrate: 38–50 %
- 5-Jahres-Überlebensrate: 5-10 %
Faktoren mit Einfluss auf die Prognose:
- Alter
- MGMT-Methylierung und IDH-Mutationsstatus
- Grad der Funktionstüchtigkeit
- Resektionsausmaß in der Operation

Differentialdiagnosen

Bei Patient*innen mit neurologischen Defiziten sollten die folgenden Bedingungen bei der Differentialdiagnose des Glioblastoma multiforme berücksichtigt werden.

Andere Hirntumore

Anaplastisches Astrozytom Astrozytom Astrozytom: Grad-III-Astrozytome, die typischerweise innerhalb von 2 Jahren zu einer sekundären GBM fortschreiten. Die klinische Präsentation ähnelt der von GBM. Die Diagnose wird durch Bildgebung und Biopsie gestellt, wobei der Hauptunterschied darin besteht, dass anaplastische Astrozytome keine Nekrose und keine mikrovaskuläre Proliferation aufweisen. Die Behandlung besteht in einer chirurgischen Resektion mit Bestrahlung und Chemotherapie.
Oligodendrogliom: ZNS-Tumor, der aus Oligodendrozyten entsteht. Oligodendrogliome Oligodendrogliome Oligodendrogliom entwickeln sich am häufigsten in der Großhirnhemisphäre, normalerweise im Frontallappen, und präsentieren sich ähnlich wie GBM. Ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zwischen Oligodendrogliome Oligodendrogliome Oligodendrogliom und GBM ist der Nachweis der 1p/19q-Kodeletion in der Biopsie, die typischerweise bei Oligodendrogliomen vorhanden ist, aber bei GBM fehlt. Die Behandlung umfasst eine chirurgische Resektion, die möglicherweise von einer Bestrahlung und/oder Chemotherapie begleitet wird.
Primäres ZNS-Lymphom: seltene Variante des Non-Hodgkin-Lymphoms mit Beteiligung des Gehirns, der Leptomeningen, der Augen oder des Rückenmarks, ohne Anzeichen einer systemischen Erkrankung. Immunschwäche, einschließlich einer HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS, ist ein primärer Risikofaktor. Die klinische Präsentation hängt von der Lokalisation des Tumors ab und ähnelt der des GBM. Die Diagnose wird durch Bildgebung (typischerweise MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)), Biopsie und möglicherweise Liquoruntersuchung gestellt. Die Behandlung umfasst typischerweise eine Chemotherapie, möglicherweise eine Bestrahlung des gesamten Gehirns und bei Patient*innen mit HIV HIV Retroviren: HIV/ AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS eine antiretrovirale Therapie.
Metastatischer Tumor: neoplastische Zellen, die sich von Primärtumoren an anderer Stelle im Körper auf das Gehirn ausgebreitet haben. Metastasen sind die häufigsten Neoplasien im Gehirn. Die neuronale Bildgebung zeigt oft mehrere Herde des Karzinoms, was auf einen Ursprung außerhalb des Gehirns schließen lässt. Die klinische Präsentation hängt vom Primärtumor sowie vom Ort und Ausmaß der Hirnmetastasierung ab. Die Behandlung richtet sich nach der zugrunde liegende Neoplasie und kann eine chirurgische Resektion, Strahlentherapie und Chemotherapie umfassen.

Nichtneoplastische Prozesse

Intrakranielle Blutung: lebensbedrohliche Blutung im Schädel Schädel Schädelknochen: Anatomie des Schädels, Aufbau und Funktion; zweithäufigste Schlaganfallursache. Blutungen können auf Bluthochdruck, gerissene Aneurysmen oder blutende Gefäßfehlbildungen zurückzuführen sein. Betroffene stellen sich normalerweise mit Anzeichen eines erhöhten ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP) und/oder neurologischen Defiziten vor. Die Diagnose erfolgt aufgrund der Klinik und Bildgebung (oft ein CT-Scan in der Akutversorgung). Die Therapie umfasst eine dringende medizinische und chirurgische Behandlung.
Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis: Entzündung Entzündung Entzündung des Hirnparenchyms aufgrund einer Infektion. Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis zeigt sich mit Fieber Fieber Fieber, Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Müdigkeit und Krampfanfällen. Der Zustand wird durch Bildgebung, Liquoranalyse, Labortests und EEG diagnostiziert. Die Behandlung ist supportiv und umfasst entzündungshemmende Medikamente und, wenn die Ätiologie viral ist, antivirale Medikamente.
Hirnabszess Hirnabszess Hirnabszess: Infektiöse Abkapselung im Gehirn, die sich als Reaktion auf eine Infektion oder ein Trauma entwickelt, das sich klinisch mit Fieber Fieber Fieber, Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter manifestiert. Ein Hirnabszess Hirnabszess Hirnabszess wird durch die Klinik, Labortests und Bildgebung des Gehirns diagnostiziert. Die Therapie umfasst eine Antibiose und eine Operation zur Drainage des Abszesses.

Quellen

Prabhu, V. C. (2021). Glioblastoma multiforme. American Association of Neurological Surgeons. https://www.aans.org/en/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Glioblastoma-Multiforme (Zugriff am 21. Mai 2021).
Bruce, J. N., Kennedy, B. C. (2019). Glioblastoma multiforme. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/283252-overview (Zugriff am 21. Mai 2021).
Hanif, F., et al. (2017). Glioblastoma multiforme: A review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment. Asian Pac J Cancer Prev. 18(1), 3–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5563115/
Dietrich, J. (2021). Clinical presentation, diagnosis, and initial surgical management of high-grade gliomas. In Eichler, A. F. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-surgical-management-of-high-grade-gliomas (Zugriff am 21. Mai 2021).
Batchelor, T. (2021). Initial treatment and prognosis of newly diagnosed glioblastoma in adults. In Eichler, A. F. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/initial-treatment-and-prognosis-of-newly-diagnosed-glioblastoma-in-adults (Zugriff am 21. Mai 2021).
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. (S2k) Leitlinie “Gliome”. AWMF-Registriernummer 030-099. https://register.awmf.org/assets/guidelines/030-099l_S2k_Gliome_2021-07.pdf (Zugriff am 29. Dezember 2022).