Glykogenstoffwechsel

Glykogen ist ein verzweigtes Polymer und die Speicherform von Kohlenhydraten im menschlichen Körper. Hauptspeicherorte sind die Leber Leber Leber und die Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur. Glykogen ist die Hauptenergiequelle während des Fastens oder zwischendurch. Glykogen liefert bis zu 18 Stunden Energie, danach wird der Energiebedarf durch Fettsäureoxidation gedeckt. Die 2 Stoffwechselwege von Glykogen sind Glykogenese (Glykogensynthese) und Glykogenolyse (Glykogenabbau). Die wichtigsten regulatorischen Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme in diesen Prozessen sind Glykogen-Synthase (bei der Glykogenese) und Glykogen-Phosphorylase (bei der Glykogenolyse). Diese Stoffwechselwege verlaufen in Abhängigkeit vom Energiebedarf der Zellen, der im Allgemeinen durch hormonelle und allosterische Regulatoren moduliert wird. Eine abnormale Akkumulation von Glykogen tritt bei Enzymmangel auf, der verschiedene Arten von Glykogenspeicherstörungen verursacht.

Aktualisiert: 05.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Struktur

  • Glykogen ist ein stark verzweigtes Polymer der Alpha-d-Glucose.
    • Das tierische Analogon zur Stärke
    • Die geraden Ketten sind Alpha-1,4-glykosidisch und die verzweigten Ketten sind Alpha-1,6-glykosidisch verbunden.
  • Die Verzweigung erfolgt alle 8–10 Einheiten, wodurch es kugelförmiger wird und weniger Platz benötigt. Ebenfalls wird dadurch eine erhöhte Löslichkeit und eine schnellere Metabolisierung ermöglicht.
Structure of glycogen

Struktur von Glykogen:
Glykogen besteht aus einem Kernprotein, welches von 30.000–50.000 Glukoseeinheiten umgeben wird.

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Funktionen

  • Die Speicherform von Glukose, welche wichtig ist, wenn der Blutzuckerspiegel (BZ) sinkt
  • Das wichtigste Speicherkohlenhydrat im menschlichen Körper
  • Muskelglykogen:
  • Das Leberglykogen ist für die Aufrechterhaltung des BZ-Spiegels verantwortlich, insbesondere während des Fastens oder beim Sport.

Vorkommen (Glykogenspeicher)

Stoffwechselwege

Es gibt 2 Hauptstoffwechselwege von Glykogen:

  1. Glykogenese: Synthese von Glykogen
  2. Glykogenolyse: Abbau von Glykogen

Glykogenese

Definition

  • Die Synthese von Glykogen, welches überschüssige Glukose speichert
  • Der Prozess umfasst nicht die De-novo-Synthese von Glykogen.
  • Glykosylreste werden an bereits vorhandene Glykogenmoleküle geknüpft.

Schritt 1

Isomerisierung von Glukose-6-Phosphat zu Glukose-1-Phosphat:

  • Die Glukose-Addition an Glykogen wird durch die Phosphorylierung von Glukose zu Glukose-6-Phosphat initiiert.
    • Umwandlung von Glukose in Glukose-6-Phosphat durch:
      • Hexokinase im Muskel
      • Glukokinase in der Leber Leber Leber
    • Quelle der Phosphatgruppe: Adenosintriphosphat (ATP)
  • Glukose-6-Phosphat wird dann durch das Enzym Glukosephosphat-Mutase in Glukose-1-Phosphat umgewandelt.
  • Glukose + ATP → Glukose-6-Phosphat → Glukose-1-Phosphat

Schritt 2

Aktivierung von Glukose-1-Phosphat mit Uridintriphosphat (UTP) zu UDP-Glukose:

  • Glukose-1-Phosphat reagiert mit UTP, um eine aktive Form von Glukose zu bilden, die als Uridindiphosphat-Glukose (UDP-Glukose) bekannt ist.
    • Enzym: Glukose-1-Phospat-UTP-Transferase
    • Bei der Reaktion wird anorganisches Pyrophosphat freigesetzt.
  • Glukose-1-Phosphat + UTP → UDP-Glukose + Pyrophosphat (PP)
Glykogensynthese

Glykogensynthese—Herstellung des Substrats:
Bildung von UDP-Glukose, der aktivierten Form des Glukose-1-Phosphats

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Schritt 3

Bildung einer glykosidischen Bindung:

  • In diesem Schritt erfolgt die Anlagerung der UDP-Glukose an die Hydroxylgruppe am freien C4-Ende einer Glykogenkette.
    • Enzym: Glykogensynthase (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Glykogenese)
    • Glykogenin:
      • Klassifiziert als Glykosyltransferase
      • Kernprotein des bereits existierenden Glykogenmoleküls, an das sich Glukose (aus UDP-Glukose) anlagert
      • Wirkt als Primer für die Synthese von Glykogen
  • Dabei wird UDP freigegeben.
  • Die Kette wird über alpha-1,4-glykosidische Bindungen verknüpft.
Wachstum der Glykogenkette

Wachstum der Glykogenkette—Schritt 3 der Glykogenese:
Uridindiphosphat-Glukose (UDP-Glukose) wird an die Hydroxylgruppe einer bereits bestehenden Glykogenkette gebunden; dabei wird UDP freigesetzt. Die Reaktion wird durch die Glykogensynthase katalysiert, das wichtigste regulatorische Enzym der Glykogenese.

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Schritt 4

Verzweigung von Glykogen:

  • Wenn eine Kette ungefähr 8–10 Glukoseeinheiten enthält, wird eine Verzweigungsstelle eingefügt (Entfernung der wachsenden Kette vom nichtreduzierenden Ende der Kette).
  • Neuverknüpfung der unverzweigten Kette an das Kohlenstoffatom 6 (alpha-1,6-glykosidische Bindung) einer Nachbarkette
    • Enzym: Amylo-1,4-1,6-Transglykosylase
      • Auch Braching-Enzyme genannt
      • Ähnlich der Glukosyltransferase-Aktivität und ermöglicht eine Kettenverlängerung durch Verzweigung
    • Glykogenketten wachsen, wenn die Glykogensynthase Glukosereste hinzufügt und zusätzliche Verzweigungen gebildet werden.
Verzweigung der Glykogenkette durch das Verzweigungsenzym

Verzweigung der Glykogenkette durch das Verzweigungsenzym

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Glykogenolyse

Definition

Glykogenolyse ist der Abbau von Glykogen zur Energiefreisetzung zwischen den Mahlzeiten oder nach dem Abbau von Glukose.

Schritt 1

Abbau von Glykogen in Glukose-1-Phosphat:

  • Glykogen wird durch die Glykogenphosphorylase (Coenzym Pyridoxalphosphat (PALP)) zu Glukose-1-Phosphat abgebaut.
    • Enzym: Glykogenphosphorylase (regulatorisches Schlüsselenzym bei der Glykogenolyse)
    • Die katalysierte Reaktion ähnelt der Hydrolyse, es wird jedoch anstelle von Wasser eine Phosphatgruppe verwendet, um Bindungen zu spalten.
  • Alpha-1,4-glykosidische Bindungen werden vom terminalen Ende aufgebrochen, um Glukose-1-Phosphat freizusetzen.
  • Produkt: Glukose-1-Phosphat
Glykogenabbau

Glykogenabbau:
Umwandlung von Glykogen in Glukose-1-Phosphat durch das Enzym Glykogen-Phosphorylase

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Schritt 2

Entfernung von alpha-1,6-glykosidischen Bindungen (Verzweigungen):

  • Da Glykogen ein stark verzweigtes Polymer ist, folgen weitere Prozesse, um die Verzweigungen aufzubrechen.
  • Die Glykogenphosphorylase hydrolysiert alpha-1,4-glykosidische Bindungen, bis nur noch 4 Glukosereste vor der alpha-1,6-Verzweigung übrig sind.
  • Der weitere Abbau erfolgt durch das Debranching-Enzym (mit einer Transferase- und Glukosidase-Aktivität).
    • Drei der vier Glukosereste werden entfernt; es verbleibt ein Molekül Glukose.
    • Die Drei-Glukose-Molekülkette (aus der Verzweigung) wird wieder an das nichtreduzierende Ende der linearen Kette angehängt, katalysiert durch die Alpha-1,4-alpha-1,4-Glukantransferase.
    • Das einzelne verbleibende Molekül (in der Verzweigung) mit der alpha-1,6-glykosidischen Bindung wird von der Alpha-1,6-Glukosidase durch Hydrolyse entfernt.
  • Produkt: freie Glukose
Glykogenolyse (Aufspaltung von Bindungen und Entzweigung).png

Glykogenolyse (Aufspaltung von Bindungen und Entzweigung):
Alpha-1,4-glykosidische Bindungen werden vom terminalen Ende her aufgebrochen, katalysiert durch die Glykogenphosphorylase. Die Bindungen zwischen Glukoseresten (blau) werden hydrolysiert, wodurch Glukose-1-Phosphat freigesetzt wird. Glykogenphosphorylase hydrolysiert alpha-1,4-glykosidische Bindungen, bis nur noch vier Glukosereste (orange) vor der Alpha-1,6-Verzweigung übrig sind. Das Debranching-Enzym (mit Transferase- und Glukosidase-Aktivität) wirkt dann auf die verbleibenden verknüpften Reste. Drei der vier Glukosereste (orange) werden entfernt; es verbleibt ein Molekül. Die drei-Glukose-Molekülkette (aus der Verzweigung) wird wieder an das nichtreduzierende Ende einer linearen Kette angehängt, katalysiert durch Glukantransferase. Das einzelne verbleibende Molekül (in der Verzweigung) wird von der Alpha-1,6-Glukosidase durch Hydrolyse entfernt, wodurch Glukose-1-Phosphat freigesetzt wird. Der Phosphorylase/Debranching-Prozess wird wiederholt, um Glukose-1-Phosphat für die Energienutzung zu erzeugen.

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Schritt 3

Umwandlung des freigesetzten Glukose-1-Phosphats in Glukose-6-Phosphat:

  • Glukose-1-Phosphat wird in Glukose-6-Phosphat umgewandelt.
  • Enzym: Phosphoglukomutase
  • Schicksal von Glukose-6-Phosphat:
    • In der Leber Leber Leber:
      • Der Glykogenabbau erfolgt, um den BZ aufrechtzuerhalten.
      • Durch eine durch Glukose-6-Phosphatase katalysierte Reaktion wird Glukose aus Glukose-6-Phosphat freigesetzt, wobei anorganisches Phosphat Phosphat Elektrolyte freigesetzt wird.
    • Im Muskel:
      • Die Glykogenolyse liefert Energie für die Muskelkontraktion.
      • Glukose-1-Phosphat wird in Glukose-6-Phosphat umgewandelt, das zur Glykolyse Glykolyse Glykolyse führt.
      • Da im Muskel keine Glukose-6-Phosphatase vorhanden ist, trägt Glykogen aus dem Muskel nicht zur Aufrechterhaltung des BZ bei.
  • Glykogen wird auch in Lysosomen (über Alpha-Glukosidase) abgebaut.
Glykogenabbau — Glykogenphosphorylase

Glykogenabbau—Glykogenphosphorylase:
Umwandlung von Glukose-1-Phosphat in Glukose-6-Phosphat durch das Enzym Phosphoglukomutase

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Regulierung des Glykogenstoffwechsels

  • Der Glykogenstoffwechsel wird durch allosterische ( Proteine Proteine Proteine und Peptide ändern ihre Konformation bei Anlagerung von bestimmten Metaboliten, findet im Glykogenstoffwechsel nur im Muskel statt) und hormonelle Regulation (im Muskel und der Leber Leber Leber) gesteuert.
  • Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und verschiedene Effektoren wirken zusammen, um den Stoffwechsel effektiv zu steuern.
  • Der wichtigste Regulationsmechanismus ist die Phosphorylierung von Proteinen, welche vor allem durch zwei Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme gesteuert wird:
    • Glykogenphosphorylase (aktiviert durch Phosphorylierung)
    • Glykogensynthase (aktiviert durch Dephosphorylierung)
  • Zu den regulierenden Hormonen gehören:
    • Insulin Insulin Insulin (fördert die Glykogenese)
    • Glukagon und Adrenalin (fördern die Glykogenolyse)

Regulierung des Glukagonabbaus

Glucagon und Adrenalin aktivieren über G-Proteine die Adenylatcyclase in der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran.

  • 3′,5′-zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP):
    • Wird gebildet, wenn Adenylatcyclase ATP in cAMP umwandelt
    • Aktiviert Proteinkinase A (PKA)
  • PKA:
    • Phosphoryliert die Glykogensynthase unter ATP Verbrauch (Glykogensynthase phosphoryliert inaktiv), wodurch die Glykogensynthese verringert wird
    • Phosphoryliert Phosphorylase-Kinase → Aktivierung von Glykogen-Phosphorylase b zu Phosphorylase a (Glykogenphosphorylase phosphoryliert aktiv) → Erhöhung der Glykogenolyse
  • Im Muskel (die Metabolite signalisieren einen Energiemangel):
    • Calcium (Ca²⁺): aktiviert die Phosphorylase-Kinase (die Phosphorylase b zu a aktiviert)
    • Adenosinmonophosphat (AMP):
      • Während der Muskelkontraktion: ATP → ADP → AMP
      • ↑ AMP stimuliert die Glykogenolyse, indem es Phosphorylase b in Phosphorylase a umwandelt

Regulierung der Glykogensynthese

  • Nach einer Mahlzeit → ↑ Insulin Insulin Insulin, ↓ Glukagon
    • Insulin Insulin Insulin senkt den cAMP-Spiegel der Zellen (die Proteinkinase A (PKA) ist inaktiv).
    • Insulin Insulin Insulin aktiviert Proteinphosphatase 1 (PP1):
      • Dephosphoryliert Phosphorylasekinase (keine Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase mehr) und Glykogenphosphorylase a, wodurch diese inaktiv werden
      • Dephosphoryliert die Glykogensynthase: Das Enzym wird aktiviert und somit die Glykogensynthese erhöht.
    • Aktivierung der Proteinkinase B (PKB):
      • Phosphoryliert die Glykogensynthase-Kinase 3 (die damit inaktiv wird) → die Glykogensynthase bleibt dephosphoryiert (also aktiv)
  • Im Muskel:
    • Nach einer Mahlzeit: ↓ cAMP, AMP und Ca²⁺
    • Insulin Insulin Insulin erleichtert auch den Transport von Glukose in die Muskelzellen und erhöht die Glykogensynthese.

Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und Glykogenstoffwechsel

Tabelle: Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und Glykogenstoffwechsel
Hormon Glykogenese Glykogenolyse Serumglukose
Insulin Insulin Insulin Aktivierung Hemmung Sinkt
Glukagon Hemmung Aktivierung Steigt
Adrenalin Hemmung Aktivierung Steigt

Glykogenstoffwechsel und Regulationsmechanismen

Tabelle: Effekte des Glykogenstoffwechsels und Regulationsmechanismen
Effektoren Glykogenolyse Glykogenese
cAMP
PKA
AMP (Muskel)
Kalzium Kalzium Elektrolyte/Muskelkontraktion
cAMP: zyklisches Adenosinmonophosphat
PKA: Proteinkinase A
AMP: Adenosinmonophosphat
Tabelle: Hormone Hormone Endokrines System: Überblick des Glykogenstoffwechsels und Regulationsmechanismen
Hormone Hormone Endokrines System: Überblick Glykogenolyse Glykogenese
Insulin Insulin Insulin
Glukagon
Adrenalin
Tabelle: Regulatorisches Enzym des Glykogenstoffwechsels und Regulationsmechanismen
Regulatorisches Enzym Glykogenolyse Glykogenese
Glykogensynthase Aktiviert (Enzym ist phosphoryliert) Inaktiviert
Glykogensynthase Inaktiviert Aktiviert (Enzym wird dephosphoryliert)
Diagramm des Glykogenstoffwechsels

Glykogenstoffwechsel und regulatorische Faktoren:
Adrenalin, Glukagon und AMP aktivieren die Glykogenphosphorylase, wodurch die Glykogenolyse gefördert wird und Glukose für den Energieverbrauch produziert wird. Insulin aktiviert die Glykogensynthase und erleichtert so den Glykogenaufbau.

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Klinische Relevanz

Glykogenosen ( Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten): eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch Anomalien im Glykogenstoffwechsel gekennzeichnet sind. Diese führen zu einer pathologischen Ansammlung von Glykogen im Gewebe. Typischerweise äußern sie sich durch muskuläre Symptome (Schmerzen, Schwäche) oder durch Veränderungen der Leber Leber Leber (Hepatomegalie, Zirrhose)

Tabelle: Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten
Typ Krankheiten Enzymmangel Klinik
0 Lewis-Krankheit Glykogensynthase
Von Gierke-Krankheit Glukose-6-Phosphatase
  • Glykogenakkumulation in Leber- und Nierentubuluszellen
  • Hepatomegalie
  • Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie
  • Laktatazidose
  • Ketose
  • Hyperlipidämie (HLD)
Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten Lysosomale Alpha-1,4-Glukosidase (saure Maltase)
Forbes-Cori-Krankheit Amylo-1,6-Glukosidase (Glykogen-Debranching-Enzym)
Morbus Andersen Morbus Andersen Glykogenspeicherkrankheiten Branching-Enzym (Amylo-1,4-1,6-Transglykosylase)
  • Ansammlung von pathologischem Glykogen
  • Hepatosplenomegalie
  • Neuromuskuläre Symptomatik
  • Tod durch HF oder Leberversagen
McArdle-Krankheit Glykogenphosphorylase (Abbau Glykogen zu Glukose im Muskel)
Hers-Krankheit Leberphosphorylase
Tarui-Krankheit Muskelphosphofruktokinase (PFK)
Mangel an hepatischer Phosphorylasekinase Leber-Phosphorylase-Kinase
Phosphorylase-Kinase-Mangel Phosphorylase-Kinase-Mangel Glykogenspeicherkrankheiten Leber- und Muskelphosphorylasekinase
PGAM-Mangel Phosphoglyceratmutase
ⅩI Mangel an Laktatdehydrogenase A Lactatdehydrogenase A
XII Aldolase-A-Mangel Aldolase-A-Mangel Glykogenspeicherkrankheiten Aldolase A
XIII Beta-Enolase-Mangel Beta-Enolase-Mangel Glykogenspeicherkrankheiten (Muskel) Beta-Enolase
XIV Phosphoglukomutase I-Mangel (Muskel) Phosphoglukomutase I
XV Glykogenin-I-Mangel (Muskel) Glykogenin I
  • Arrhythmien
  • Muskelschwäche
Fanconi-Bickel-Syndrom GLUT2
PGAM: Phosphoglycerat-Mutase
GLUT2: Glukosetransporter 2

Quellen

  1. Berg, JM, Tymoczko, JL & Stryer, L. (Hrsg.). (2002). Glycogen Metabolism. In Berg, JM et al. (Hrsg.), Biochemie (5. Aufl.). WH Freeman.
  2. Craigen, W, Darras, B. (2019). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. UpToDate. Zugriff am 30.10.2021 von https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism
  3. Le, T, Bhushan, V, & Sochat, M. (Hrsg.). (2021). Biochemistry—metabolism. In Le, T, et al. (Hrsg.), First Aid for USMLE Step 1 (S. 86–87).
  4. Murray, R, Granner, D, Rodwell, V. (2006).  Metabolism of glycogen. In Murray, R., et al. (Hrsg.), Harper’s Illustrated Biochemistry (27. Aufl., S. 159–166).
  5. Swanson, T, Kim, S, & Glucksman, M. (2010). Glycogen metabolism. In Swanson, T. et al. (Hrsg.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics (5. Aufl., S. 97–104). Lippincott, Williams & Wilkins.
  6. Duale Reihe Biochemie. Rassow J, Netzker R, Hauser K, Hrsg. 5. vollständig überarbeitete Auflage. Stuttgart: Thieme; 2022. doi:10.1055/b000000425.
  7. Herold G. Innere Medizin. Gerd Herold Verlag, Köln 2021.

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