Glykolyse

Glykolyse-Schritte 1–5: Erster Abschnitt der Glykolyse, „Energieinvestitionsphase“

Der erste Abschnitt der Glykolyse verbraucht 2 Adenosintriphosphat-Moleküle (ATP) und dient dazu, die Hexose Glucose in 2 Triosen umzuwandeln. Der Prozess besteht aus 5 Schritten:

1. Glucose → Glucose-6-phosphat (G6P)
   • Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP auf C₆ der Glucose durch die Hexokinase (HK) mit Bildung von G6P
     • Magnesium Magnesium Elektrolyte (Mg²⁺) als Cofaktor notwendig
     • Verbrauch von einem Molekül ATP
   • In der Leber Leber Leber wird dieser Schritt durch die Glucokinase (einem Isoenzym der Hexokinase, aber mit geringerer Glucose-Affinität) katalysiert und hilft der Leber Leber Leber dabei, als Blutzuckerpuffer zu dienen.
2. G6P → Fructose-6-Phosphat (F6P)
   • Umwandlung von G6P in F6P durch die Glucose-6-phosphat-Isomerase
   • Isomerisierung der Aldose Glucose zu der Ketose Fructose
3. F6P → Fructose-1,6-biphosphat (FBP)
   • Phosphorylierung von F6P an C₁ durch die Phosphofructokinase 1 (PFK1) mit Entstehung von FBP
   • Mg²⁺ als Cofaktor nötig
   • Verbrauch von einem Molekül ATP
   • Dies ist eine geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der Glykolyse, weswegen sie auch reguliert ist.
4. FBP → Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) + Dihydroxyacetonphosphat (DHAP)
   • Das Enzym Aldolase-A spaltet die Hexose FBP in die Triosen GAP und DHAP. Die Isomere liegen im Gleichgewicht vor.
   • Aldolspaltung mit einem durch Mesomerie stabilisierten Enolatintermediat
5. DHAP → GAP
   • Das Enzym Triosephosphat-Isomerase (TIM) wandelt DHAP in GAP um, da nur GAP im zweiten Abschnitt der Glykolyse weiter verwertet wird.

Glykolyse-Schritte 6–10: Zweiter Abschnitt der Glykolyse, „Energiegewinnungsphase“

Im zweiten Abschnitt der Glykolyse wird die Triose GAP in Pyruvat umgewandelt, wobei 4 ATP und 2 Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) pro 2 GAP entstehen. Folglich zahlt sich der Energieverbrauch von 2 ATP in der ersten Hälfte der Glykolyse aus, da doppelt so viele ATP-Moleküle gewonnen werden. Bei bestimmten Zelltypen und -zuständen sind die folgenden 5 Schritte die vorherrschende ATP-Quelle:

6. GAP → 1,3-Bisphosphoglycerat (1,3-BPG)
   • Katalyse der Phosphorylierung und Oxidation von GAP durch die GAP-Dehydrogenase (GAPDH) mit Entstehung von 1,3-Biphosphoglycerat (1,3-BPG)
   • 1,3-BPG ist das erste energiereiche Zwischenprodukt der Glykolyse.
   • Reduktion von 2 NAD⁺ zu 2 NADH und Verbrauch von 1 Phosphation (P_i)
     • Unter aeroben Bedingungen wird bei der Oxidation von NADH in der Atmungskette NAD⁺ regeneriert und zusätzlich ATP produziert.
     • Unter anaeroben Bedingungen werden zusätzliche Reaktionen benötigt, um NAD⁺ zu regenerieren.
7. 1,3-BPG → 3-Phosphoglycerat (3-PG)
   • Umwandlung von 1,3-BPG in 3-Phosphoglycerat (3-PG) durch die Phosphoglyceratkinase (PGK)
   • Mg²⁺ als Cofaktor notwendig
   • Produktion von einem Molekül ATP
   • Die GAPDH- und die PGK-Reaktion sind aneinander gekoppelt, damit die energetisch ungünstige GAPDH-Reaktion durch die energieliefernde PGK-Reaktion angetrieben werden kann.
8. 3-PG → 2-Phosphoglycerat (2-PG)
   • Die Phosphoglycerat-Mutase (PGM) wandelt 3-PG in 2-P um, indem die funktionelle Phophatgruppe von C₃ auf C₂ übertragen wird.
   • Benötigung von 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) als Cofaktor
9. 2-PG → Phosphoenolpyruvat (PEP)
   • Dehydratisierung von 2-PG zu PEP durch die Enolase
   • PEP ist das zweite energiereiche Zwischenprodukt, das bei der Glykolyse gebildet wird.
10. PEP → Pyruvat (Pyr)
    • Umwandlung von PEP in Pyr durch die Pyruvatkinase (PK)
    • Pyr als Ableitung aus der Pyruvatsäure, die auch natürlich in einigen Nahrungsmitteln vorkommt (z.B. Brentztraubensäure)
    • Produktion von ATP durch Übertragung der Phosphatgruppe von PEP auf ADP

Nettoreaktion: Glucose + 2 P_i + 2 ADP + 2 NAD⁺ → 2 Pyruvat + 2 ATP + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 H₂O

Aerobe und anaerobe Glykolyse

• Ablauf der aeroben Glykolyse bei Anwesenheit von Sauerstoff:
  • Bildung von Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels aus Pyruvat in der Pyruvatdehydrogenase-Reaktion
• Ablauf der anaeroben Glykolyse bei Sauerstoffmangel:
  • Umwandlung von nicht-verwertbarem Pyruvat zu Lactat unter Verbrauch von NADH + H⁺
  • Von großer Bedeutung bei Leistungssportlern

Glykolyse der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

• Lediglich Ablauf der anaeroben Glykolyse, da keine Mitochondrien vorhanden sind
• Große Produktion von 2,3-Biphosphoglycerat (Cofaktor und Stabilisation des Hämoglobinmoleküls mit Förderung der Sauerstoffabgabe)
• Vermehrte Produktion von 2,3-Biphosphoglycerat in Höhe aufgrund von Sauerstoffmangel und zudem geringere Energieproduktion

Regulation der Glykolyse

• Kontinuierlicher Ablauf der Glykolyse in den meisten Geweben, je nach Bedarf der Zelle und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit
• Zustände, die die Glykolyse fördern, sorgen zeitgleich für eine Hemmung der Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese (das Gegenteil der Glykolyse) und umgekehrt, da die Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese gegensätzlich reguliert wird.
• Insulin Insulin Insulin und Glucagon als wichtige Hormone Hormone Endokrines System: Überblick bei der Regulation der Glykolyse und Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese
• Eine optimale Regulation des Stoffwechsels wird durch die Regulation von Reaktionen mit einer großen negativen Änderung der freien Energie erreicht, von denen es drei in der Glykolyse gibt.

Hexokinase (HK)

• Beteiligt am ersten Glykolyseschritt
• Hemmung durch überschüssiges G6P und Kohlenhydratmangel
• Aktivierung durch Insulin Insulin Insulin und Kohlenhydratüberschuss
• Nicht relevant, wenn Glucose aus Glykogen gewonnen wird, da Glucose aus Glykogen als G6P freigesetzt wird

Phosphofructokinase 1

• PFK1 als primäres Schlüsselenzym der Glykolyse; verantwortlich für die dritte Reaktion
• Die Fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase) katalysiert in der Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese die gegensätzliche Reaktion der PFK1 und wird wechselseitig reguliert.
  • Verschiebung des Gleichgewichts von der Glykolyse zur Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese bei Hemmung der PFK1 und Aktivierung der FBPase
• Allosterische Hemmung der PFK1 durch ATP, einem Indikator für Energieüberfluss
• Hemmung durch Citrat und H⁺
• Allosterische Aktivierung der PFK1 durch Adenosinmonophosphat (AMP) und Adenosindiphosphat (ADP), Indikatoren für Energiemangel
• Aktivierung durch Kohlenhydratüberschuss, Fructose-6-phosphat und Insulin Insulin Insulin
• Starke allosterische Aktivierung der PFK1 durch Fructose-2,6-bisphosphat (F2,6bP)
  • Förderung der Glykolyse und Hemmung der Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese durch F2,6bP
  • Synthese und Abbau von F2,6bP durch ein bifunktionelles Enzym namens Phosphofructokinase 2/Fructose-2,6-Bisphosphatase (PFKFB), dessen Aktivität von vielen allosterischen Effektoren und Hormonen kontrolliert wird
  • F6P fördert die F2,6bP-Synthese und aktiviert die Glykolyse.
  • Bei Nahrungsaufnahme: Insulin Insulin Insulin stimuliert die Dephosphorylierung von PFKFB → Erhöhung der F2,6bP -Spiegel → Steigerung der Glykolyse
• Hemmung der glykolytischen Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme HK, PFK1, PFK2 (Produktion von Fructose-2,6-bisphosphat) und PK durch Katecholamine über zyklisches AMP (cAMP)
  • Induzieren der Synthese von Pyruvat-Carboxylase, PEP-Carboxykinase, FBPase und G6Pase

Pyruvatkinase (PK)

• Regulation des Glykolyse-Schritts 10
• Allosterische Aktivierung durch Fructose-1,6-biphophat (Hinweis auf Akkumulation von darauffolgenden Zwischenprodukten der Glykolyse)
• Aktivierung durch Insulin Insulin Insulin
• Allosterische Hemmung durch ATP, einem Indikator für ausreichende Energieversorgung
• Hemmung durch Kohlenhydratmangel und Citrat
• Allosterische Hemmung in der Leber Leber Leber durch Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, einer Vorstufe der Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese

Pyruvatdehydrogenase-Komplex

• Allosterische Aktivierung durch Dephosphorylierung ( Insulin Insulin Insulin, Pyruvat, Mg2, ADP, CoA, NAD⁺ als Induktoren bei Energiemangel) und allosterische Hemmung durch Phosphorylierung (ATP, NADH+H⁺, Insulin Insulin Insulin und Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels als Induktoren bei ausreichender Energieversorgung) des Komplexes

Überschuss an Kohlenhydraten

• Umwandlung überschüssiger Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate in Fette
• Verstärkung der Glykolyse durch Aktivierung der notwendigen Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme aufgrund eines Kohlenhydratüberschusses
• Anstieg von Pyruvat und Umwandlung in Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels durch die Pyruvatdehydrogenase

Hunger: Mangel an Kohlenhydraten

• Kompensation von Hunger und von Überschuss an Nährstoffen als wichtige Schutzmechanismen
• Nicht alle Gewebe sind auf die Versorgung mit Kohlenhydraten angewiesen, z. B. die Leber Leber Leber und Muskeln.
• Fettsäure-Oxidation (β-Oxidation) als Kompensationsmechanismus
  • Transport von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide aus dem Blutstrom u. a. zur Leber Leber Leber
  • Abbau der Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide zu Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels und dann entweder Einschleusung in den Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels oder Umwandlung in Ketonkörper Ketonkörper Ketonstoffwechsel durch die Leber Leber Leber

Klinische Relevanz

• Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus: Eines der Anzeichen für einen Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus (oder einen Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus renalis) stellt die Melliturie, also der Nachweis von Zucker im Harn, dar. Normalerweise resorbieren die Nieren Nieren Niere den Zucker zuvor. Im Falle eines Diabetes mellitus Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus liegt die Glucosurie als eine Form der Melliturie vor. Es liegt ein Insulinmangel vor, der dazu führt, dass Glucose nicht mehr in die Zellen transportiert werden kann, wodurch es zu Hyperglykämien und folglich einem Überschreiten der Nierenschwelle kommt. Der Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus renalis entsteht aufgrund einer renalen Dysfunktion und führt zur Glucosurie ohne vorherige Hyperglykämie Hyperglykämie Diabetes Mellitus.
• Galactosämie: eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die aufgrund eines Mangels an Galactose-1-phosphat-Uridyltransferase einen gestörten Galactose-Metabolismus verursacht. Die Galactosämie präsentiert sich bei Säuglingen mit Symptomen wie Lethargie, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), akutem Leberversagen und Anfälligkeit für diverse bakterielle Infektionen (v. a. E. coli). Die Therapie beinhaltet eine lebenslange lactose- und galactosefreie Diät. Zu den schwerwiegenden neurologischen Komplikationen zählen sprachliche und motorische Defizite.
• Hereditäre Fructoseintoleranz: autosomal-rezessiver Mangel an Fructose-1-phosphat-Aldolase. Die Symptome beginnen nach der Einnahme von Fructose (Fruchtzucker) oder Saccharose und treten daher später im Leben auf (z. B. beim Umstellen von Muttermilch auf saccharosehaltige Säuglingsmilch). Symptome sind eine fehlende Gewichtszunahme, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Schwitzen, Blässe, Hypoglykämien, Leberfunktionsstörungen und Nierendefekte. Die Therapie beinhaltet eine absolute Karenz von Fructose, Saccharose und Sorbitol (Umwandlung zu Fructose in der Leber Leber Leber).
• Fructose-1,6-biphosphatasemangel: führt zu einer gestörten Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese. Symptome sind Hypoglykämien, Fastenunverträglichkeit und Hepatomegalie. Die Behandlung von hypoglykämischen Episoden mit intravenösen Glucoselösungen, Verzicht auf Fructose und die Vermeidung vom Fasten sind die Grundpfeiler der Therapie. In schweren Fällen kann eine Glucosesubstitution erforderlich sein, um Hypoglykämien zu vermeiden.
• Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten: Mangel an Enzymen, die für den Glykogenstoffwechsel Glykogenstoffwechsel Glykogenstoffwechsel verantwortlich sind. Je nachdem, welches Enzym betroffen ist, können diese Krankheiten die Leber Leber Leber, die Muskeln oder beides betreffen. Es gibt mehrere klinisch signifikante Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten mit unterschiedlichem Erscheinungsbild. Die Wichtigsten werden im Folgenden genannt:
  • Glykogenose Typ I (Von-Gierke-Krankheit): Es kommt hierbei zu einem Mangel an Glucose-6-Phosphatase (Typ Ia), wodurch weniger Glykogen abgebaut, sondern mehr gespeichert wird. Das führt zu Hypoglykämien und einem stellvertretendem Lipidabbau, der zu Azidosen führt. Symptome sind unter anderem Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Entwicklungsstörungen, Ketonurie, Hyperurikämie Hyperurikämie Gicht (Hyperurikämie), Hyperlipidämie, Hepatomegalie und ein aufgetriebenes Abdomen. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.
  • Glykogenose Typ III (Cori-Krankheit): Die Cori-Krankheit kennzeichnet sich durch einen autosomal-rezessiv vererbten Mangel an Amylo-1,6-Glucosidase (Glykogen-Debranching-Enzym) in der Leber Leber Leber und den Muskeln. Der Mangel führt dazu, dass das Glykogen nicht mehr gespaltet werden kann und daher in den verzweigten Glykogenmolekülen abgelagert wird, wovon Leber Leber Leber und Muskeln betroffen sind. Betroffene entwickeln eine Hepatomegalie und später eine Myopathie.
  • Glykogenose Typ V (McArdle-Krankheit): Autosomal-rezessiv-vererbte Krankheit, die zu einem Defekt der Glykogenphosphorylase führt, die im Muskel für den Glykogenabbau verantwortlich ist. Es folgt vor allem bei intensiver Belastung eine ausgeprägte Muskelschwäche, die sich durch Schmerzen, Steifigkeit und Krämpfen auszeichnet. Die Krankheit macht sich im Kindes- oder Jugendalter bemerkbar. Nach eine Pause kommt es zu einer Besserung der Symptome und der Sport kann weiter betrieben werden. Betroffene haben nach dem Sport aufgrund der Schäden an der Muskulatur einen dunklen Urin (Myoglobinurie).

• Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel ( G6PD-Mangel G6PD-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel): eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die fast ausschließlich bei Männern auftritt und hauptsächlich rote Blutkörperchen betrifft. Sie verursacht nach einer akuten Erkrankung oder nach Einnahme oxidativ wirksamer Substanzen (Antibiotika, Malariamedikamente, Saubohnen) eine Hämolyse und hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Zu den Symptomen gehören Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Müdigkeit, Tachykardie, dunkler Urin, Blässe und Ikterus Ikterus Ikterus.

Im Folgenden sind Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Glykolyse aufgeführt, die an angeborenen enzymatischen Defekten beteiligt sein können:

• Pyruvatkinase-Mangel (am häufigsten)
• Erythrozyten-spezisfische Hexokinase
• Glucosephosphat-Isomerase
• Phosphofructokinase

Diese angeborenen enzymatischen Defekte führen zu einer hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen.

Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: eine Form der Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, die auf die Zerstörung oder den vorzeitigen Abbau von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten zurückzuführen ist. Anomalien der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten führen zur extravasalen Hämolyse in der Milz Milz Milz bzw. im retikulohistiozytären System (RHS). Der chronische Abbau von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten kann sich in Form eines Ikterus Ikterus Ikterus, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Cholelithiasis Cholelithiasis Cholelithiasis, Hämaturie und Anämiesymptomen ( Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Müdigkeit, Synkopen und Tachykardie) äußern.