Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin

Aufbau und Funktion von Häm

Struktur

• Häm ist eine planare Struktur mit einem Porphyrinring und einem zentralen Eisenatom (Ferroprotoporphyrin).
• Häm ist vorhanden in:
  • Hämoglobin
  • Myoglobin
  • Cytochrom
  • Peroxidase
  • Katalase
  • Tryptophanpyrrolase
  • NO-Synthase
• Die 4 Haupttypen von Häm sind:
  • Häm A: Teil des Komplexes IV des Elektronentransportsystems
  • Häm B:
    • Häufigste Art in Hämoglobin
    • Vorkommen in Hämoglobin, Myoglobin, Peroxidase und Cyclooxygenase
  • Häm C: in Cytochrom-C-Proteinen vorhanden und über Cysteine verknüpft
  • Häm O: Funktionen in bakteriellen Oxidasen

Funktion

• Transport von O ₂ von der Lunge Lunge Lunge: Anatomie in das Gewebe
• In Cytochromen: Oxidation und Reduktion von Eisen Eisen Spurenelemente, das in der Elektronentransportkette Elektronentransportkette Atmungskette essenziell ist

Häm-Biosynthese

Häm wird in Normoblasten synthetisiert, nicht jedoch in reifen Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten. Die Biosynthese von Häm erfolgt in 8 Schritten.

Schritt 1

Schritt 1 ist die Synthese von Aminolävulinsäure.

• Succinyl-Coenzym A (CoA) und Glycin kondensieren (in Gegenwart von Pyridoxalphosphat) unter Bildung von Delta-Aminolävulinsäure:
  • Enzym: Aminolävulinsäure-Synthase (geschwindigkeitsbestimmender Schritt)
  • Lokalisation: Mitochondrien
  • Prozess gesteuert durch Anwesenheit von Fe²⁺-bindenden Proteinen
• Aufgrund der Beteiligung von Pyridoxalphosphat (einer aktiven Form von Vitamin B₆) an der Delta-Aminolävulinsäure-Synthese, kann eine Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen eine Manifestation eines Pyridoxinmangels sein.
• Mutationen in ALAS2 (Gen für die erythroide Aminolävulinsäure-Synthase) verursachen eine X-chromosomale sideroblastische Anämie Sideroblastische Anämie Sideroblastische Anämie (Eisenbildung aufgrund der verminderten Hämproduktion).

Schritt 2

Schritt 2 ist die Bildung von Porphobilinogen (PBG).

• Im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett kondensieren 2 Moleküle Aminolävulinsäure zu PBG, wobei 2 Moleküle Wasser entfernt werden:
  • Enzym: Aminolävulinsäure-Dehydratase oder PBG-Synthase
  • Lokalisation: Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
  • Die Aminolävulinsäure-Dehydratase ist empfindlich gegenüber Mg ²⁺ und dem pH-Wert und wird leicht durch Schwermetalle inaktiviert.
• Dieser Schritt ist bei einer Bleivergiftung betroffen (Aminolävulinsäure-Dehydratase wird durch Blei gehemmt)
• Ein Mangel des Enzyms, eine seltene genetische Erkrankung, führt zur Aminolävulinsäure-Dehydratase-Porphyrie.

Schritt 3

Schritt 3 ist die Bildung von Hydroxymethylbilan (HMB).

• 4 Moleküle PBG kondensieren zu HMB, einem linearen Tetrapyrol.
  • Enzym: PBG-Deaminase/HMB-Synthase
  • Lokalisation: Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
  • Moleküle sind durch ihre Aminringe verbunden.

• Eine verminderte Aktivität des Enzyms führt zu einer intermittierenden Porphyrie Porphyrie Porphyrie (bei der es zu einer Ansammlung von Porphyrin-Vorläufern kommt).

Schritt 4

Schritt 4 ist die Bildung von Uroporphyrinogen (UPG).

• HMB (eine lineare Verbindung) wird in UPG III umgewandelt:
  • Enzym: UPG III-Synthase (UROS)
  • Lokalisation: Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
  • Die Zyklisierung des linearen HMB bildet UPG III, das erste zyklische Zwischenprodukt des Reaktionswegs.
  • HMB kann auch spontan zu UPG I (nicht physiologisch) zyklisieren, was eine Umwandlung von UROS in UPG III erfordert.
• Bei einem Enzymmangel liegt das Krankheitsbild der autosomal-rezessiv vererbten angeborenen erythropoetischen Porphyrie Porphyrie Porphyrie vor.

Schritt 5

Schritt 5 ist die Synthese von Koproporphyrinogen (englisches Akronym: CPG) III.

• Beinhaltet die Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von UPG III zu CPG III unter Eliminierung von 4 CO ₂ -Molekülen:
  • Acetatgruppen werden zu Methylgruppen decarboxyliert.
  • Enzym: Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD)
  • Lokalisation: Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett
• UROD-Mutationen verursachen familiäre Porphyria cutanea tarda und hepatoerythropoetische Porphyrie Porphyrie Porphyrie.

Schritt 6

Schritt 6 ist die Synthese von Protoporphyrinogen (PPG).

• Oxidation von CPG III zu PPG IX:
  • Für diese Reaktion wird molekularer Sauerstoff benötigt.
  • 2 propionische Seitenketten werden zu Vinylgruppen decarboxyliert.
  • Enzym: CPG-Oxidase (CPOX)
  • Lokalisation: Mitochondrien
• Eine reduzierte Menge an CPG III-Oxidase führt zu einer hereditären Koproporphyrie.

Schritt 7

Schritt 7 ist die Erzeugung von Protoporphyrin (PP).

• PPG IX wird durch Oxidation in PP IX umgewandelt:
  • Methylenbrücken werden zu Methenylbrücken oxidiert.
  • Enzym: PPG-Oxidase (PPOX)
  • Lokalisation: Mitochondrien
• Porphyria variegata wird durch Mutationen der PPOX verursacht.

Schritt 8

Schritt 8 ist die Erzeugung von Häm.

• Anlagerung von Eisenionen an PP:
  • Das Eisen Eisen Spurenelemente(II)-Ion wird in die Mitte des Porphyrinrings eingefügt.
  • Enzym: Ferrochelatase (FECH)/Häm-Synthase
  • Enzym erleichtert auch die Chelatbildung von PP mit Zink Zink Spurenelemente (Zn), wodurch Zn PP gebildet wird.
  • Lokalisation: Mitochondrien
• Mutationen, die FECH betreffen, können zu einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) führen.
• Blei hemmt die FECH

Zusammenfassung der Hämsynthese

Regulation der Hämsynthese

• Die Hämsynthese findet hauptsächlich im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese (> 80 %) und in der Leber Leber Leber statt.
• Die Synthesegeschwindigkeit hängt von der Expression des ALAS -Gens (für Aminolävulinsäure-Synthase) ab:
  • ALAS2 reguliert die Aminolävulinsäure-Synthase im Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten.
  • ALAS1 hat eine Haushaltsfunktion bei der Bereitstellung von Häm für nichterythroide Zellen.
• Andere Faktoren:
  • Eisenverfügbarkeit (↓ Eisen Eisen Spurenelemente, ↓ ALAS2-Translation)
  • Die Hämsynthese muss mit der Globinsynthese koordiniert werden, um Hämoglobin zu produzieren.
• ↓ Hämsynthese:
  • Überschüssiges Häm führt zu einer negativen Rückkopplung auf die ALAS -Genexpression → ↓ Synthese von ALA-Synthase
  • Hämin:
    • Wird hergestellt, wenn Eisen Eisen Spurenelemente(II) in Gegenwart von überschüssigem freiem Häm zu Eisen Eisen Spurenelemente(III) oxidiert wird
    • ↓ Aminolävulinsäure-Synthase-Synthese und mitochondrialer Transport
  • ↑ Zelluläre Glukosekonzentration:
    • Verhindert die Induktion der Aminolävulinsäure-Synthase
    • Die Grundlage für die Gabe von Glukose bei einem akuten Porphyrie-Anfall
• ↑ Hämsynthese:
  • Niedriges intrazelluläres Häm (z. B. wenn die hepatische Häm-Oxygenase Häm abbaut) → stimuliert die Synthese der Aminolävulinsäure-Synthase
  • Ein niedriger Sauerstoffgehalt veranlasst die Niere, Erythropoietin (EPO) freizusetzen, wodurch die Erythrozytenproduktion und die Hämoglobinsynthese stimuliert werden.
• Medikamente und andere Einflüsse:
  • Blei hemmt die durch Ferrochelatase und Aminolävulinsäure-Dehydratase katalysierten Schritte.
  • Isoniazid verringert die Verfügbarkeit von Pyridoxalphosphat.
  • Arzneimittel, die über Cytochrom P450 (enthält Häm) metabolisiert werden, wie Barbiturate, induzieren die Hämsynthese.

Katabolismus von Häm

Häm wird abgebaut, was zu Gallenpigmenten als Endprodukte führt, wobei Bilirubin über die Galle ausgeschieden wird.

• Der Abbau beginnt in den Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems der Milz Milz Milz und Leber Leber Leber, die alternde und geschädigte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten aus dem Kreislauf entfernen (Lebensdauer von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten ca. 120 Tage).
• Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden vom retikuloendothelialen System aufgenommen und setzen bei Lyse Hämoglobin frei.
  • Der Globinteil wird in die einzelnen Aminosäuren der Peptidketten zerlegt. → Wiederverwendung der Aminosäuren für die Sythese anderer Proteine Proteine Proteine und Peptide
  • Freisetzung des Eisenions
  • Häm wird durch Hämoxygenase zu Biliverdin oxidiert.
  • Biliverdin wird dann durch die Biliverdin-Reduktase zu Bilirubin reduziert.
• Bilirubin wird zur Leber Leber Leber transportiert und mit Glucuronsäure konjugiert.
• Konjugiertes Bilirubin wird über den Gallengang in den Dünndarm Dünndarm Dünndarm und dann in den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis transportiert.
• Bilirubin wird durch bakterielle Reduktion in Urobilinogen umgewandelt:
  • Ein kleiner Teil wird resorbiert und renal ausgeschieden (Urobilin verursacht die gelbe Farbe des Urins)
  • Im Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis wird Urobilinogen in Stercobilinogen umgewandelt, das weiter zu Stercobilin oxidiert wird (Stercobilin verursacht die braune Stuhlfarbe)
• Der enterohepatische Kreislauf beinhaltet die Rückresorption von Urobilinogen aus dem Darm und die Rückführung in die Leber Leber Leber durch das Pfortaderblut.

Eisenstoffwechsel

Eisenaufnahme und -transport

Eisenaufnahme:

• Eisenquellen:
  • Nahrung
  • Abbau eisenhaltiger Produkte (z. B. Hämoglobin)
  • Freigabe aus retikuloendothelialen Speichern
• Nahrungseisen wird von den Enterozyten des Duodenums und des proximalen Jejunums aufgenommen.
  • Eisen Eisen Spurenelemente im dreiwertigen Zustand (Fe³⁺) wird durch die Ferrireduktase, die auf der Oberfläche von Enterozyten vorhanden ist, in den zweiwertigen Zustand (Fe²⁺) reduziert.
  • Ascorbinsäure begünstigt die Reduktion von Eisen Eisen Spurenelemente(III) in den Eisen Eisen Spurenelemente(II)-Zustand.
  • Der zweiwertige Metalltransporter (englisches Akronym: DMT1) transportiert Fe²⁺ (nicht Fe³⁺) von der apikalen Oberfläche der Enterozyten in das Zellinnere.
  • Andere Transporter umfassen Endosomen und Häm-Transporter.
  • Damit Eisen Eisen Spurenelemente in den Kreislauf gelangt, hilft Ferroportin beim Export von Eisen Eisen Spurenelemente aus der Darmzelle.

Eisentransport:

• Damit Ferroportin das Eisen Eisen Spurenelemente aus der Zelle transportieren kann, muss Fe³⁺ an Transferrin (Eisentransportprotein, das in der Leber Leber Leber synthetisiert wird) gebunden vorliegen (im Kreislauf).
• Fe²⁺ wird mithilfe von Hephaestin (einem kupferhaltigen Membranprotein, welches Ferrooxidase-Aktivität besitzt) zu Fe³⁺ oxidiert.
• Fe³⁺ wird an Transferrin gebunden in den Kreislauf abgegeben.
• Eisen Eisen Spurenelemente wird dann zu den Geweben transportiert.
• Transferrin bindet an Transferrinrezeptoren, die in Zellen mit hohem Eisenbedarf (z. B. rotes Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese) signifikant exprimiert werden.

Eisenspeicher

• Transferrin transportiert Eisen Eisen Spurenelemente für:
  • Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
  • Die Eisenspeicherung in der Leber Leber Leber (Hauptspeicherort) und anderen Organen
  • Zelluläre Prozesse, welche Eisen Eisen Spurenelemente benötigen
• Speicherformen von Eisen Eisen Spurenelemente:
  • Ferritin:
    • Haupt-Eisenspeicherprotein
    • 4500 Eisenatome (bei voller Beladung)
• Hämosiderin: ↑ Eisen Eisen Spurenelemente → Ferritin bildet Hämosiderin-Granula (Hämosiderin-Pigment = Aggregate von Ferritin-Micellen)

Eisenregulation

• Regulation auf molekularer Ebene über das auf-Eisen-reagierende-Element (englisches Akronym IRE, für Iron-response-element) und IRE-Bindungsproteine (IRBPs) oder Eisen-Regulatorische Proteine Proteine Proteine und Peptide (englsiches Akronym: IRPs):
  • Beteiligt an der posttranskriptionellen Regulation von eisenbezogenen Genen
  • Kontrolliert die zelluläre Eisenaufnahme, -speicherung und -freisetzung
  • IRE: Teil der untranslatierten Region (UTR) der mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA der Zielgene (z. B. Ferritin, Transferrinrezeptor und andere eisenmetabolisierende Proteine Proteine Proteine und Peptide)
    • Ferritin und Ferroportin haben die IREs in der 5′ UTR.
    • Der Transferrin-Rezeptor (TfR) hat IREs in der 3′-UTR (wo die Bindung von IRBP vor Nukleaseabbau schützt).
  • IRBPs: entweder ein translationaler Enhancer oder ein translationaler Inhibitor binden an Eisen Eisen Spurenelemente oder IRE, je nach erforderlicher Regulation
• Bei Eisenmangel:
  • Ferritin:
    • Ferritin oder Eisen Eisen Spurenelemente zur Lagerung wird nicht benötigt, da wenig Eisen Eisen Spurenelemente für die Verwendung vorhanden ist.
    • IRBPs binden Ferritin-IREs an der 5′ UTR und unterbrechen die Initiation der Translation.
    • Weniger Ferritin setzt Eisen Eisen Spurenelemente für die Zellen frei.
  • TfR:
    • Da Transferrin benötigt wird, binden IRBPs IREs von TfR und erzeugen eine andere Wirkung.
    • Die Bindung von IRBP an IREs auf der 3′-UTR stabilisiert die mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA (schützt vor Endonukleasen).
    • Diese Binfung ermöglicht eine erhöhte Translation von TfR, wodurch die Eisenaufnahme verbessert wird.
• Bei Eisenüberfluss:
  • Ferritin:
    • Ferritin wird benötigt, um überschüssiges Eisen Eisen Spurenelemente zu binden.
    • Eisen Eisen Spurenelemente bindet die IRBPs (verhindert die Bindung von IREs) und ermöglicht die Translation von Ferritin.
  • TfR:
    • Erhöhtes Eisen Eisen Spurenelemente bindet die IRBPs.
    • Die Dissoziation von IRBPs von den IREs an der 3′-UTR setzt die Transkripte Endonukleasen aus, was den mRNA-Abbau erhöht.
    • Dadurch wird die Eisenaufnahme gehemmt.

Regulierung der Eisenverfügbarkeit

Bestimmte Bedingungen erfordern eine Verringerung oder Erhöhung der Eisenaufnahme und des zirkulierenden Eisens. Dieser Stoffwechselweg wird durch Hepcidin reguliert:

• Aus der Leber Leber Leber gewonnenes Peptid, das die Eisenkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte reguliert
• Wirkungen (durch Bindung von Ferroportin):
  • Hemmt die Eisenaufnahme im Darm
  • Hemmt die Freisetzung von Eisen Eisen Spurenelemente aus Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems mit alten Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
• Erfassung der Eisenkonzentration wird durch verschiedene Proteine Proteine Proteine und Peptide vermittelt:
  • HFE (hereditäres Eisen Eisen Spurenelemente) Protein
  • TfR2
  • Hämojuvelin
• Beeinflusst durch:
  • ↑ Eisen Eisen Spurenelemente: ↑ Hepcidin zur Eisenreduzierung
  • ↑ Entzündung Entzündung Entzündung: ↑ Hepcidin zur Begrenzung der Eisenverfügbarkeit für Mikroorganismen
  • ↑ Erythropoietin: ↓ Hepcidin zur Erhöhung des Eisengehalts bei Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Klinische Relevanz

• Hereditäre Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose: autosomal-rezessive Erkrankung, die am häufigsten mit Mutationen des HFE -Gens verbunden ist. In mehreren Organen wie Leber Leber Leber, Herz, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion kommt es zu einer erhöhten Eisenaufnahme und darüber hinaus zu Eisenablagerungen im Darm. Die klinische Präsentation umfasst eine Trias aus Zirrhose, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus und bräunlicher Hautverfärbung. Die Diagnostik besteht aus Labordiagnostik der Eisenwerte, die in der Regel eine Erhöhung von Transferrin und Ferritin zeigt. Für Familienmitglieder wird ein genetisches Screening empfohlen. Die Therapie erfordert eine Phlebotomie (oder in einigen Fällen eine Eisenchelat-Therapie), um ein Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Das Vorliegen einer Leberfibrose ist ein schlechter prognostischer Faktor.
• Porphyrien: Gruppe von Stoffwechselstörungen, die durch eine Störung der Hämsynthese verursacht werden. In den meisten Fällen wird die Porphyrie Porphyrie Porphyrie durch einen erblichen Enzymdefekt verursacht. Die Krankheitsbilder unterscheiden sich je nach betroffenem Enzym und die Varianten der Porphyrie Porphyrie Porphyrie lassen sich klinisch zwischen akuten und nicht akuten Formen unterscheiden. Patient*innen mit Porphyrie Porphyrie Porphyrie zeigen lichtempfindliche Hautausschläge und manchmal systemische Symptome wie Bauchschmerzen und Neuropathien. Porphyrien werden durch Vermeidung von Auslösern wie Sonneneinstrahlung und Alkoholkonsum behandelt. Wenn Schübe auftreten, zielt die Therapie auf eine Linderung der Symptome ab.
• Ikterus Ikterus Ikterus: pathologische Gelbfärbung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und/oder der Skleren, die durch die Ansammlung von Bilirubin verursacht wird. Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen wird entweder durch eine Erhöhung der Bilirubinproduktion oder eine Verringerung der hepatischen Aufnahme, Konjugation oder Ausscheidung von Bilirubin verursacht. Ätiologien betreffen häufig die Leber Leber Leber und können prähepatisch, intrahepatisch oder posthepatisch sein. Andere Symptome einer Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen sind beispielsweise Pruritus, heller Stuhl und dunkler Urin. Die Diagnose wird anhand von Leberfunktionstests und bildgebenden Verfahren gestellt. Die Therapie konzentriert sich auf die Behandlung der Grunderkrankung.