Harnstoffzyklus

Überblick über den Stickstoffstoffwechsel

• Der Abbau von Aminosäuren (AS) beinhaltet Transaminierungs- und Desaminierungsreaktionen, die zur Freisetzung von Ammoniak (NH ₃) führen.
• Die Regulierung des Stickstoffgehalts im Körper ist aufgrund der Toxizität von Ammoniak von entscheidender Bedeutung.
• Überschüssiger Stickstoff in Form von Ammoniak wird dann über Transaminierungsreaktionen an AS gebunden und zu Leber Leber Leber und Niere transportiert.
  • Die wichtigsten AS beim Stickstofftransport sind Glutamat und Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren.
• In den Nieren Nieren Niere werden Ammoniumionen durch Desaminierung von Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren freigesetzt und direkt mit dem Urin ausgeschieden.
• Innerhalb der Leber Leber Leber werden die Aminogruppen von Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und Glutamat durch Aminotransferasen übertragen, wodurch Ammoniak und Aspartat entstehen, die in den Harnstoffkreislauf eingeschleust werden:
  • Beinhaltet 1 Zuführungsreaktion (Einbau von Ammoniak und CO ₂) und 4 Zyklusreaktionen (Erzeugung von 1 Molekül Harnstoff)
  • Gesamtreaktionsgleichung:
    NH ₃ + CO ₂ + Aspartat + 3 ATP + 2 H ₂ O → Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + 2 P _i + AMP + PP _i
  • Defekte in einem der katalysierenden Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme des Zyklus führen zu Hyperammonämie.

Stickstofftransport im Blut

Stickstoffatome werden in der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur durch den Abbau von Proteinen produziert. Sie sind in Form von Aminogruppen an AS gebunden → Blutkreislauf → Leber Leber Leber.

• Stickstoff kann in der Leber Leber Leber aus Zwischenprodukten des Citrat-Zyklus synthetisiert werden.
• Stickstoff kann auch im Darm durch Bakterien oder durch den Abbau von Nahrungsproteinen hergestellt und dann über das venöse Pfortadersystem direkt in die Leber Leber Leber geschleust werden.

Glutamat (oder Glutaminsäure) ist für den Stickstofftransport zu den Nieren Nieren Niere und zur Leber Leber Leber unerlässlich.

• Wird in peripheren Zellen durch Transaminierung Transaminierung Abbau von Aminosäuren zu α-Ketoglutarat
• Kann über Glutaminsynthetase eine weitere Aminogruppe erhalten → Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren
  • In den Nieren Nieren Niere desaminiert die Glutaminase Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und setzt Ammoniumionen in den Urin frei.
  • In der Leber Leber Leber setzt Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren über die Glutamat-Dehydrogenase Ammoniumionen frei, die in den Harnstoffkreislauf eingeschleust werden.
  • Kann durch Transaminierung Transaminierung Abbau von Aminosäuren auch in Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren umgewandelt werden

Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren ist essenziell für den Stickstofftransport von den Muskeln zur Leber Leber Leber.

• Entsteht, wenn Glutamat seine Aminogruppe auf Pyruvat Pyruvat Glykolyse überträgt → Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren
• Diese Reaktion verläuft innerhalb der Leber Leber Leber rückwärts:
  • Das entstehende Pyruvat Pyruvat Glykolyse wird in der Glukoneogenese verwendet → Glukose, die in den Blutkreislauf abgegeben und in der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur wieder verwendet wird (Glukose-Alanin- oder Cahill-Zyklus).
  • Das resultierende Glutamat kann verwendet werden, um Ammoniak durch Desaminierung freizusetzen ODER Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels durch Transaminierung Transaminierung Abbau von Aminosäuren in Aspartat umzuwandeln; beide Produkte werden in den Harnstoffkreislauf eingeschleust.

Schritte des Harnstoffzyklus

• Der Harnstoffzyklus findet ausschließlich in der Leber Leber Leber, in den Mitochondrien und im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett der Hepatozyten Hepatozyten Leber statt.
• Stickstoffatome erreichen die Leber Leber Leber in Form von Aminogruppen, die an AS ( Alanin Alanin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren oder Glutamat) gebunden sind.
• Beinhaltet 1 Zuführungsreaktion und 4 Zyklusreaktionen und benötigt 3 ATP

Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus

• Schritt 1: Ammoniak (NH ₃) + CO ₂ → Carbamoylphosphat
  • In den Mitochondrien, katalysiert von der Carbamoylphosphat-Synthetase
  • Benötogt N-Acetylglutamat als Aktivator und 2 ATP
  • Geschwindigkeitsbegrenzende Reaktion
• Schritt 2: Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin
  • In den Mitochondrien, katalysiert durch Ornithin-Carbamoyl-Transferase
• Schritt 3: Citrullin + Aspartat → Argininosuccinat
  • Im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, katalysiert durch Argininosuccinat-Synthetase, benötigt 1 ATP
• Schritt 4: Argininosuccinat → Arginin + Fumarat
  • Im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, katalysiert durch Argininosuccinat-Lyase
  • Fumarat tritt entweder in den Citrat-Zyklus ein oder wandelt sich in Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels um, das in Aspartat umgewandelt werden kann und wieder in den Harnstoffzyklus (Aspartatzyklus) eingeschleust wird.
• Schritt 5: Arginin + H ₂ O → Harnstoff + Ornithin
  • Im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, katalysiert durch Arginase
  • Harnstoff gelangt in den Blutkreislauf.
  • Ornithin wird in die mitochondriale Matrix zurücktransportiert → Schritt 2.
• Nettoreaktion pro Zyklus: 2 NH ₃ + CO ₂ + 3 ATP + H ₂ O → Harnstoff + 2 ADP + 4 P _i + AMP

Elimination von Harnstoff

• Täglich werden etwa 30 g Harnstoff produziert → Blutkreislauf
  • Variiert stark je nach Ernährung
• Harnstoff ist wasserlöslich → Nieren Nieren Niere → mit dem Urin ausgeschieden
  • Der größte Teil der stickstoffhaltigen Verbindungen befindet sich im Urin
• Über die glomerulären Kapillaren Kapillaren Kapillaren wird Harnstoff filtriert und teilweise resorbiert (im Labor messbar).

Klinische Relevanz

Angeborene Defekte des Harnstoffzyklus

• Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel: X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die als die häufigste Störung des Harnstoffzyklus beim Menschen gilt. Patienten, die an dieser angeborenen Störung leiden, verlieren aufgrund eines Mangels an OTC die Fähigkeit, Ammoniak zu eliminieren. Der durch diese Erkrankung verursachte hohe Ammoniakspiegel führt bei Neugeborenen innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt zum Koma Koma Koma.

Erworbene Pathologien, die den Harnstoffzyklus beeinflussen

• Akute und chronische Lebererkrankungen: verursacht durch hepatische Parenchymnekrose, die zu hepatischer Enzephalopathie führt, zurückzuführen auf Hyperammonämie aufgrund der Unfähigkeit der Leber Leber Leber, Ammoniak durch den Harnstoffzyklus zu metabolisieren. Da die synthetischen Funktionen der Leber Leber Leber defekt sind, kommt es häufig zu einer begleitenden Gerinnungsstörung. Aufgrund der gestörten Konjugation von Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin und der Ausscheidung des konjugierten Produkts werden die Patient*innen ikterisch.
  • Akutes Leberversagen: wird normalerweise durch Hepatotoxine oder Virusinfektionen verursacht. In den USA und Großbritannien ist eine Überdosierung von Paracetamol Paracetamol Paracetamol die häufigste Ursache, während es in Asien die Virushepatitis ist.
  • Fortgeschrittenes Leberversagen bei Zirrhose: eine Erkrankung, die durch chronische Schäden und Fibrose verursacht wird und mit Leberinsuffizienz in fortgeschrittenen Stadien einhergeht. Häufige Ursachen einer Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose sind chronische Virushepatitiden ( Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus, C), alkoholische Lebererkrankungen, Hämochromatose und nichtalkoholische Fettleber.