Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Das primäre hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der häufigste maligne Lebertumor bei Erwachsenen.
• Weltweit:
  • 5,4 % aller Krebserkrankungen
  • Vierthäufigste Ursache aller Krebstodesfälle
  • Bis zu 85 % der Fälle treten in Asien und Afrika südlich der Sahara auf:
    • Assoziiert mit hoher Rate maternal-fetaler Übertragung des Hepatitis-B-Virus Hepatitis-B-Virus Hepatitis-B-Virus (HBV)
    • In Gebieten mit erhöhten HBV-Impfraten sind die Inzidenzraten zurückgegangen.
    • Häufigkeitsgipfel in Afrika und Asien: 30.–40. Lebensjahr
    • Männer erkranken bis zu 8-mal häufiger als Frauen
• Deutschland:
  • Jährliche Inzidenz: etwa 5:100.000
  • Siebthäufigste Todesursache durch Krebs
  • Seit Anfang des Jahrtausends deutlicher Anstieg der Inzidenz und Mortalität erkennbar, insbesondere bei Männern
  • Häufigkeitsgipfel in Europa: 50.–60. Lebensjahr
  • Männer erkranken etwa 3-4-mal häufiger als Frauen

Risikofaktoren

Zirrhose:

Ein Drittel der Patient*innen mit Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose entwickelt im Laufe ihres Lebens ein HCC. Verursacht werden kann die Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose durch:

• Chronische HBV-Infektion
• Chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) (erhöhtes Risiko auch ohne Zirrhose)
• Alkoholabusus
• Hämochromatose
• α-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel

Sonstiges:

• Aflatoxin B1:
  • Toxin aus Aspergillus flavus und A. parasiticus Pilzen
  • Kann gelagerte Lebensmittel kontaminieren (z. B. Erdnüsse, Mais)
  • Synergistische Wirkung mit HBV-Infektion und Alkoholabusus
• Rauchen
• Alkohol
• Adipositas Adipositas Adipositas
• Morbus Wilson Morbus Wilson Morbus Wilson
• Chronische Gallenwegserkrankungen
• Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis

Pathogenese und Pathologie

Pathogenese

• HCC bei chronischer Lebererkrankung mit Zirrhose (80% der Fälle):
  • Chronische Schädigung → Inflammation → Hepatozytenregeneration → Treibermutationen von HCC
  • Treibermutationen und Häufigkeiten:
    • β-Catenin-Gen (40 %)
    • TERT -Gen-Promotor → Hochregulation der Telomerase-Aktivität (50-60 %)
    • TP53: Inaktivierungsmutationen (60 %)
• HCC bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung ohne Zirrhose:
  • Aflatoxin B1 → Umwandlung in giftiges Epoxid → DNA-Schädigung (einschließlich p53)
  • Hepatozelluläres Adenom mit β-Catenin-aktivierenden Mutationen
  • Fibrolamellarer HCC-Typ: Fusionsgen → abweichende Aktivität der Proteinkinase A (PKA) → abnorme Aktivität von cAMP

Vorläufer-(prämaligne) Läsionen

Hepatozyten Hepatozyten Leber zeigen mikroskopisch „großzellige Veränderungen“ und „kleinzellige Veränderungen“ mit abnormaler Architektur (dicke Trabekel).

• Großzellige Veränderung: vergrößerte Hepatozyten Hepatozyten Leber mit großen, vielkernigen und pleomorphen Kernen
• Kleinzellige Veränderung: Hepatozyten Hepatozyten Leber mit einem hohen Kern-zu-Zytoplasma-Verhältnis, aber dezenter Kernveränderung
• Dysplastische Noduli: oft assoziiert mit kleinzelligen Veränderungen

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Makroskopisches Erscheinungsbild:

• Normalerweise innerhalb einer zirrhotischen Leber Leber Leber
• Einzelne oder multiple Raumforderungen (invasiv oder nicht-invasiv)
• Ausgedehnte intrahepatische Metastasen sind häufig.
• Farbe:
  • Weiß
  • Gelb (aufgrund einer Verfettung)
  • Grün (Vorliegen von Cholestase)
• Infiltration der Pfortader ( Vena portae Vena portae Leber): häufig mit Ausdehnung auf die untere Hohlvene (V. cava inferior) und die rechte Seite des Herzens
• Invasion der Hohlvene: HCC und Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom neigen zu einer Infiltration der V. cava

Mikroskopisches Aussehen:

• Gut differenzierte Tumore:
  • Ähneln normalen Hepatozyten Hepatozyten Leber
  • Verdickte Trabekel
  • Erweiterte und unregelmäßige Canaliculi
  • Pseudoglanduläre Räume
• Schlecht differenzierte Tumore:
  • Bestehend aus undifferenzierten Zellschichten mit ausgeprägten zytologischen Atypien
  • Nekrose und Blutung

Klinik

Vier mögliche klinische Erscheinungsbilder bei HCC:

1. Asymptomatisch: Bei der Bildgebung wird inzidentell eine hepatische Raumforderung gefunden.
2. Zirrhotische Symptomatik:
   • Symptome einer Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose treten zuerst auf
   • Im Abschluss wird ein HCC festgestellt
3. Symptomatikeinerdekompensierte Zirrhose bei bekannter Zirrhose:
   • Varizenblutung
   • Aszites Aszites Aszites
   • Infiltration des HCC in Lebervenen oder Pfortader
4. Symptomatik des hepatozellulären Karzinoms. :
   • Symptome des HCC treten zuerst auf
   • Abdominelle Schmerzen / Beschwerden im rechten oberen Quadranten
   • Unwohlsein, Müdigkeit, Gewichtsverlust
   • Hepatomegalie, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, tastbare Raumforderung
   • Tumorruptur mit intraperitonealer Blutung (lebensbedrohlich)
   • Fieber Fieber Fieber durch Tumornekrose
   • Obstruktiver Ikterus Ikterus Ikterus
   • Extrahepatische Metastasen (10-15 % der Fälle): Lunge Lunge Lunge: Anatomie > regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem > Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum > Knochen Knochen Aufbau der Knochen > Nebenniere

Diagnostik

Sonografie

Ein sonografisches Überwachungsscreening alle 6 Monate wird für die folgenden Hochrisikogruppen empfohlen:

• Personen mit Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose (jährliche HCC-Inzidenz > 1,5 %):
  • Child-Pugh-Klassifikation A und B
  • Child-Pugh-Klassifikation C, wenn auf eine Lebertransplantation gewartet wird
• Personen ohne Zirrhose (jährliche HCC-Inzidenz > 0,2 %) mit HBV-Infektion, ab einem PAGE-B Score von 10
  • PAGE-B Score beinhaltet:
    • Alter
    • Geschlecht
    • Thrombozytenzahl
• Chronische HCV Infektion und fortgeschrittene Leberfibrose (unabhängig von der Ursache)
• Sonografischer Befund:
  • Unregelmäßig begrenzte Raumforderungen (uni- oder multifokal)
  • Variable Echogenität von homogen bis inhomogen und von echoarm bis echoreich (unterschiedliche Dichten)

CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)

Bei sonografischem Befund mit einer Läsion > 1 cm, wird eine dynamische Kontrastmittelbildgebung mittels CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) (erste Wahl) durchgeführt.

• Abdominales triphasisches CT: Enhancement in der arteriellen Phase und Washout während der portalvenösen Phase mit möglicher lokaler Invasion
• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) (mit Kontrast): hypodense, unregelmäßige Läsionen

Biopsie

Bei klaren Befunden in der Bildgebung ist eine Biopsie diagnostisch nicht erforderlich.

• Durchführung bei unklarem Befund, mit möglicher Konsequenz für das Therapieregime
• Risiko für Blutungen und Stichkanalmetastasen (< 3 % Fälle)

Serummarker

• Keine Bedeutung als eigenständige Diagnosekriterien
• Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP): unzureichende Sensitivität und Spezifität, stärkere Aussagekraft in Kombination mit Abdomensonografie
• Plasma-microRNA (miRNA): vielversprechend als diagnostisches und prognostisches Werkzeug, aber noch nicht ausreichend untersucht

Therapie und Komplikationen

Nicht-operative Verfahren

• Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation und Kryoablation
• Irreversible Elektroporation (Elektropermeabilisierung mit elektrischen Hochstrompulsen)
• Transarterielle Chemoembolisation (TACE) und milde Embolisation
• Transarterielle Radioembolisation (TARE)
• Stereotaktische Strahlentherapie
• Systemische Chemotherapie und Strahlentherapie
• Immuntherapie (Studienphase)

Chirurgische Tumorresektion

• Nur etwa 10 % der Betroffenen haben resektable Tumoren.
• Eingeschränkte Durchführbarkeit aufgrund:
  • Zirrhose mit verminderter Leberkapazität (begrenzt die Resektion)
  • Weiter Tumorausdehnung

Lebertransplantation

• Absolute Kontraindikationen: extrahepatische Erkrankung, Gefäßinvasion
• Überbrückungsmethoden (normalerweise mit RFA oder TACE), um die Tumorprogression während des Wartens auf einen Spender zu verhindern und den Tumor zur Erfüllung von Zulassungskriterien zu verkleinern

Komplikationen

• Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome (20 %):
  • Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie: aufgrund hohen Metabolismus des Tumors oder der Tumorsekretion von insulinähnlichem Wachstumsfaktor-2 (ILGF-2)
  • Hyperkalzämie Hyperkalzämie Hyperkalzämie: aufgrund osteolytischer Läsionen oder Tumorsekretion von Parathormon-verwandtem Protein
  • Erythrozytose: wahrscheinlich aufgrund der Tumorsekretion von Erythropoietin
  • Diarrhö: wahrscheinlich aufgrund Sekretion von Peptiden, die zu intestinaler Hormonfreisetzung führen (z. B. vasoaktives intestinales Peptid, Gastrin, Prostaglandin-ähnliche Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide)
  • Hautläsionen (selten): Dermatomyositis Dermatomyositis Dermatomyositis (DM), Pemphigus foliaceus, Leser-Trélat-Zeichen (plötzliches Auftreten multipler seborrhoischer Keratosen, Hautflecken und Akanthose nigricans)
• Tumorruptur mit intraperitonealer Blutung (lebensbedrohliche Komplikation)
• Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom (BCS): komplette oder inkomplette Thrombose der Lebervenen

Prognose und Prävention

Prognose

• 4 wichtige Determinanten für mediane Überlebenszeit:
  • Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung
  • Tumorgröße
  • Ausdehnung des Tumors in angrenzende Strukturen
  • Vorhandensein oder Fehlen von Metastasen
• Die Therapie muss individualisiert werden: Einige Betroffene mit schlechten prognostischen Determinanten weisen mit einer aggressiven Therapie (einschließlich Lebertransplantation) ein gutes Outcome auf.
• Überlebensrate:
  • Aufgrund der Präsentation im Spätstadium ist die 5-Jahres-Überlebensrate gering (10-15 %).
  • Nur bei malignen Tumoren des Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion ist die Prognose noch ungünstiger
  • 5-Jahres-Überleben nach Determinanten:
    • Personen mit Lebertransplantation: 70-75 %
    • Tumor beschränkt auf die Leber Leber Leber: 30 %
    • Regionale Ausdehnung des Tumors: 12 %
    • Fernmetastasen: 2,5 %
  • Mediane Überlebenszeit:
    • < 3 Monate in Teilen Afrikas
    • > 3 Jahre in Taiwan und Japan

Prävention

• HBV-Impfung
• Therapie der Virushepatitis:
  • HBV: Das relative Risiko eines HCC wird mit Interferon- oder Nukleosid-Derivaten um 50-60 % reduziert.
  • HCV: Eine antivirale Therapie verringert das HCC-Risiko, beseitigt es jedoch nicht.
• Medikamentöse Therapie:
  • Statine Statine Statine:
    • Statine Statine Statine können das HCC-Risiko indirekt reduzieren, indem sie den Progress einer Zirrhose verlangsamen.
  • Metformin: bei Vorliegen von Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus mellitus Typ 2
• Lebensstil:
  • Körperliche Aktivität: im Vergleich zu vermehrt sitzender Lebensweise mit einem geringeren Risiko für hepatozelluläre Karzinome assoziiert
  • Ernährung: Weißes Fleisch, Fisch, Omega-3-Fettsäuren, Gemüse und Vitamin E Vitamin E Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen können protektiv sein.
  • Kaffeekonsum: Schutzfaktor gegen HCC (enthält reichlich Antioxidantien)

Lebermetastasen

• Häufigste maligne Raumforderung der Leber Leber Leber
• Primärtumoren stammen dabei v.a. aus:
  • Kolorektalkarzinom
  • Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom
  • Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
  • Pankreaskarzinom
  • Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom
  • Melanom Melanom Melanom
  • Neuroendokrinen Tumoren
• Diagnostik:
  • Abdomen-Sonografie
  • Kontrastmittel-CT oder  MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) bei Staging des Primärtumors
  • Die Bildgebung zeigt normalerweise mehrere Tumore mit gut definierten (nicht-invasiven)Grenzen.
  • Oft mit perifokalem Randsaum aufgrund zentraler Nekrose
• Therapie:
  • Abhängig von Primärtumor
  • Gängige Behandlungsmodalitäten:
    • Chemotherapie
    • Target-Therapie mit monoklonalen Antikörpern
    • Immuntherapie
  • Metastasektomie:
    • Kann in einigen Fällen indiziert sein:
      • Bei kurativem Ansatz
      • Zur Reduzierung der Tumorlast und Verlängerung des Überlebens bei ausgewählten Tumoren
    • Kolorektalkarzinom: Der Therapie-Standard bei ausgewählten Patient*innen ist die Resektion oder Ablation von kolorektalen Lebermetastasen
    • Die 5-Jahres-Überlebensrate von Betroffenen mit resektablen kolorektalen Lebermetastasen hat sich in den letzten 2 Jahrzehnten von 30 auf 60 % verdoppelt.

Differenzialdiagnosen

Im Folgenden sind wichtige Differenzialdiagnosen einer soliden Raumforderung der Leber Leber Leber aufgeführt:

Benigne Läsionen:

• Hepatisches Hämangiom (auch bekannt als „kavernöses Hämangiom“): die häufigste benigne Leberläsion. Die Inzidenz ist bei Frauen höher als bei Männern. Klinisch verläuft das hepatische Hämangiom in der Regel asymptomatisch und die Prognose ist ausgezeichnet.
• Fokale noduläre Hyperplasie (FNH): eine Proliferation hyperplastischer Hepatozyten Hepatozyten Leber, die eine zentrale sternförmige Narbe umgeben. Die Inzidenz ist bei Frauen höher als bei Männern.
• Hepatozelluläres Adenom (hepatisches Adenom):  Auftreten häufig im Zusammenhang mit erhöhten Hormonwerten, z.B. bei der Einnahme oraler Kontrazeptiva und bei Personen mit Glykogenspeicherkrankheit oder metabolischem Syndrom.
• Noduläre regenerative Hyperplasie: Proliferationen von Hepatozyten Hepatozyten Leber und Stroma, die normalerweise bei Zirrhose als Reaktion auf eine Leberschädigung auftreten.

Maligne Läsionen:

Cholangiokarzinom Cholangiokarzinom Seltene maligne Lebertumore (Gallengangskarzinom): entsteht aus Epithelzellen der intrahepatischen und extrahepatischen Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege. Zu den Risikofaktoren zählen primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis Primär sklerosierende Cholangitis und fibropolyzystische Lebererkrankungen (z. B. choledochale Zysten). Hepatolithiasis Hepatolithiasis Seltene maligne Lebertumore (rezidivierende pyogene Cholangitis) ist der größte Risikofaktor für Cholangiokarzinome in Asien.