Hereditäre Sphärozytose

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Häufigste angeborene hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen in Mitteleuropa
• Prävalenz: 1:2.500-1:5.000 (eher seltene Erkrankung)

Ätiologie

• Die Mehrzahl der Fälle wird autosomal-dominant vererbt, mit variabler Penetranz (90 %, nur 10 % autosomal-rezessiv)
• Beeinflusst die Erythrozyten-Zellmembran, die aus 3 Hauptkomponenten besteht:
  • Lipiddoppelschicht
  • Membranproteine (Band-3-Protein ist eines davon)
  • Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett (Spektrin kommt am häufigsten vor)

Bei HS führen Genmutationen zu einem Proteinmangel im Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett:

• Spektrinmangel
  • Spektrin, ein Protein aus α- und β-Heterodimeren, hält die Zellform und Elastizität.
  • Gene:
    • SPTA1 kodiert für α-Heterodimere (autosomal-rezessive Mutationen).
    • SPTB1 kodiert für β-Heterodimere (autosomal-dominante Mutationen).
  • Ein Mangel kann entstehen durch:
    • Andere defekte Membranproteine, die Spektrin binden (selbst bei einer ANK1-Mutation, die einen Ankyrin-Defekt verursacht, besteht ein Spektrinmangel aufgrund des Verlusts von Ankyrin-Anheftungsstellen)
    • Beeinträchtigte Spektrinsynthese durch SPTA1/SPTB1-Mutationen
  • Der Grad des Spektrinmangels korreliert mit dem Schweregrad der Sphärozytose.
• Ankyrinmangel
  • Verankert Transmembranproteine am Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett durch Spektrin, Bande-3-Protein und Protein 4.2
  • Kodiert durch ANK1 Gen (autosomal-dominante Mutation)
  • Mutation von ANK1 verursacht einen kombinierten Ankyrin- und Spektrinmangel (siehe oben), der bei 75 % der autosomal-dominanten HS-Patient*innen auftritt.
• Bande-3-Protein
  • Kodiert durch SLC4A1 Gen (autosomal-dominante Mutation)
  • Mutationen können mit einer Azidose des distalen Nierentubulus auftreten.
• Protein 4.2
  • Reguliert die Bindung von Bande-3-Protein an Ankyrin
  • Kodiert durch das EPB42-Gen (Mutationen meist autosomal-rezessiv)
  • Mutationen kommen in Japan häufig vor

Pathophysiologie

• Normale bikonkave Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten zirkulieren wiederholt durch enge Kanäle → erfordert umfangreiche reversible Deformationen
• Defekte Zytoskelettproteine → Unterbrechung die vertikale Struktur (Spektrin-Aktin-Interaktion) → gestörter Zusammenhalt des inneren Membranskeletts und der äußeren Lipiddoppelschicht → Verlust der Oberfläche und Stabilität der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → Sphärozyten
• Sphärozyten sind anfällig für Hämolyse:
  • Abnorme Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten ohne zelluläre Verformbarkeit → von der Milz Milz Milz eingefangen → sukzessive durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems abgebaut
  • Niedriger pH-Wert, niedrige Glukose und hohe freie Radikale in der Milzumgebung führen zu mehr Membranschäden.

Klinik

• Ausprägung sehr unterschiedlich, abhängig von:
  • Lebensalter
  • Genetischer Veränderung

Allgemeine Merkmale

• Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Blässe, Tachykardie, Müdigkeit, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Transfusionsbedürftigkeit
• Extravaskuläre Hämolyse verursacht ↑ Bilirubin
  • Rezidivierender Ikterus Ikterus Ikterus (Skleren- oder generalisierter Ikterus Ikterus Ikterus)
  • Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen
  • Gallensteine (+/- Schmerzen im rechten oberen Quadranten)
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Hämolytische Krisen:
    • Besonders im Rahmen von Infekten
    • Aplastische Krise: nach Parvovirus B19 Parvovirus B19 Parvovirus B19 Infektion (selten auch nach HHV6, HHV7)

Klassifikation

Vier klinische Schweregrade werden basierend auf Hämoglobin- (Hb), Bilirubinkonzentration (Bili) und Retikulozytenzahl (Retik) und eingeteilt. Am häufigsten liegt die mittelschwere Form mit ca. 60 % vor.

1. Leichte HS
   • Hb 11–15 g/dl
   • Retik: 1,5-6 %
   • Bili: 1–2 mg/dl
   • Spärozyten (Blutausstrich): oft nur vereinzelt
   • Transfusionen: 0–1
2. Mittelschwere HS
   • Hb 8–11 g/dl
   • Retik: >6 %
   • Bili: >2 mg/dl
   • Spärozyten (Blutausstrich): deutlich vermehrt
   • Transfusionen: 0–2
3. Schwere HS
   • Hb 6–9 g/dl
   • Retik: >10 %
   • Bili: 2–3 mg/dl
   • Spärozyten (Blutausstrich): deutlich vermehrt
   • Transfusionen: >3
4. Sehr schwere HS
   • Hb <6 g/dl
   • Retik: >10 %
   • Bili: >3 mg/dl
   • Spärozyten (Blutausstrich): Mikrosphärozyten und Poikilozyten
   • Transfusionen: regelmäßig

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung

• Besonderer Fokus auf Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter einer HS oder von Gallensteinen
• Ikterus Ikterus Ikterus oder Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie (derzeit vorhanden oder in der Vorgeschichte)

Initiale Diagnostik

• Körperliche Untersuchung
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie (anschließend Sonografie)
• Blutbild
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (↓ Hämoglobin)
  • Normal bis leicht ↑ MCV
  • ↑ MCHC
    • ≥ 35 g/dl
    • Häufigster Befund bei Neugeborenen
  • Anisozytose
  • Pathologische Erythrozythenindizes
• Peripherer Blutausstrich
  • Sphärozyten
  • Anisozytose
• Hämolyseparameter (mindestens zwei Parameter erhöht):
  • ↑ Laktatdehydrogenase (LDH)
  • ↑ Retikulozyten
  • ↑ indirektes Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
  • Haptoglobin nicht nachweisbar
• Direkter Coombs-Test: negativ

Bestätigungsdiagnostik

• Eosin-5′-Maleimid (EMA)-Bindungstest (Durchflusszytometrie)
  • Zuverlässigster Test
  • Eosin-basierter Fluoreszenzfarbstoff bindet an Zellmembranprotein (Bande-3-Protein) in Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
  • ↓ Fluoreszenzintensität in HS
  • Vorteile: hohe Spezifität und Sensitivität, kurze Durchlaufzeit, minimaler Blutverbrauch (5 µL)
  • Leichte HS kann falsch negativ ausfallen.
• Osmotischer Fragilitätstest
  • Positiv bei hereditärer Sphärozytose
  • Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, die in Kochsalzlösungen gegeben werden; Sphärozyten mit geringer Oberfläche zu Volumen hämolysieren in hypoosmotischen Lösungen.
  • Arbeitsintensiv, dauert 18–24 Stunden
  • Geringe Sensitivität bei der Erkennung von mittelschwerer HS und neugeborener HS
  • Acidified Glycerol Lysis Test (AGLT):
    • Modifizierter osmotischer Fragilitätstest mit Glycerinlösung
    • „Rosa-Test“: ein modifizierter AGLT
    • Vergleichbare Sensitivität mit EMA-Test
    • Kombination von EMA-Test mit AGLT, identifiziert alle Patient*innen mit HS
• Membranproteinanalyse
  • Weitere Charakterisierung der Mutation für Familienmitglieder
  • Wird durchgeführt, wenn der Test/die Tests nicht eindeutig sind und/oder die Therapie geändert wird (z. B. Splenektomie)

Therapie und Komplikationen

Therapie

• Aufklärung über die Risiken einer aplastischen Krise und einer Milzruptur Milzruptur Milzruptur (bei Patient*innen mit Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie)
• Transfusion:
  • In aplastischer Krise
  • Bei Hämoglobinabfall unter 5–6 g/dl + klinische Symptomatik
  • Bei Frühgeborenen und Säuglingen gelten höhere Grenzen
• Cholezystektomie Cholezystektomie Cholezystektomie bei symptomatischen Gallensteinen
• Splenektomie
  • Endgültige Behandlung schwerer Hämolyse (> 6 Jahre alt, um das Risiko einer Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock zu verringern), insbesondere wenn wiederkehrend Transfusionen erforderlich sind
  • Immunisierung gegen bekapselte Organismen (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae Typ B und Neisseria Neisseria Neisseria meningitidis) vor der Splenektomie
• Pädiatrische Fälle:
  • Erythropoietin (EPO) kann anämischen Säuglingen verabreicht werden, um den Transfusionsbedarf zu verringern.
  • Ikterus Ikterus Ikterus bei Neugeborenen:
    • Fototherapie
    • Austauschtransfusion

Komplikationen

• Exazerbationen der Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Eine vorübergehende aplastische Krise kann durch virale oder bakterielle Infektionen (gewöhnlich Parvovirus B19 Parvovirus B19 Parvovirus B19) verursacht werden.
    • Die Erythrozytenproduktion im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese wird unterdrückt, sodass sie den peripheren Erythrozytenverlust bedingt durch die chronische Hämolyse nicht kompensieren kann.
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie:
    • Bei 75 % der betroffenen Patient*innen
    • Kann verstärkt werden durch zusätzliche Ursache, die zu einer Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie führen kann (z. B. infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose, Zirrhose, Lymphom): erhöhter Abbau von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und/oder Hämolyse
  • Nährstoffmangel: Mangel an Folsäure, Eisen Eisen Spurenelemente oder Vitamin B₁₂ kann die Erythrozytenproduktion
  • Gallensteine ( Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin):
    • Selten vor dem 10. Lebensjahr
    • Aufgrund von Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen
    • Kann sich als Cholezystitis Cholezystitis Cholezystitis präsentieren
• Neugeborene haben ein Risiko für einen Kernikterus (neurologische Schäden durch schwere Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen)

Differentialdiagnosen

Die Differenzialdiagnosen umfassen andere Ursachen einer Hämolyse, von denen die meisten zumindest einige Sphärozyten im peripheren Blut zeigen.

• Sichelzellanämie: eine Gruppe von hereditären Erkrankungen, die durch eine abnormale Hämoglobinstruktur gekennzeichnet sind, die zur Polymerisation und Deformation von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten führt. Patient*innen stellen sich in der frühen Kindheit mit einer chronischen hämolytischen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, chronischen Schmerzen und Infektionen vor. Sichelzellkrisen sind Episoden akuter erhöhter Hämolyse, die Bluttransfusionen erfordern. Die Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation ist die einzige kurative Behandlung.
• Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel (G6PD): ein X-chromosomal-rezessiver Defekt, der die Anfälligkeit von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten für oxidativen Stress erhöht. Dies kann zu Episoden von hämolytischen Anämien führen. Die Patient*innen stellen sich mit Bauchschmerzen, Gelbsucht, Hämoglobinurie Hämoglobinurie Transfusionsreaktionen und Milzvergrößerung vor. Auslöser sind der Verzehr von Favabohnen, Medikamente (Antimalariamittel, Antibiotika, nichtsteroidale Antirheumatika Nichtsteroidale Antirheumatika Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika ( NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika)) und Infektionen. Die Therapie beinhaltet die Vermeidung von Triggern. Es gibt keine kurative Behandlung.
• Autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: verursacht durch Wärmeantikörper (IgG) und Kälteantikörper (IgM), die sich an Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten anlagern und die Membran zerstören. Viele Fälle sind idiopathisch; sekundäre Ursachen sind maligne Erkrankungen, Infektionen und andere Autoimmunerkrankungen wie SLE. Die Behandlung umfasst die Vermeidung von Triggern, Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva (Glucocorticoide, Rituximab Rituximab Immunsuppressiva) und i.v.-Immunglobuline.