Hereditäres Angioödem/C1-Esterase-Inhibitor-Mangel

Hereditäres Angioödem (C1-Esterase-Inhibitor-Mangel)

Das hereditäre Angioödem Angioödem Angioödem (HAE), auch bekannt als C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH)-Mangel, ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch rezidivierende Episoden starker Schwellung ( Angioödem Angioödem Angioödem) gekennzeichnet ist. Das hereditäre Angioödem Angioödem Angioödem betrifft häufig die Gliedmaßen, das Gesicht, den Darmtrakt und die oberen Atemwege. Schwellungen der Atemwege können die Atmung einschränken und zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion führen. Das hereditäre Angioödem Angioödem Angioödem hat 3 Subtypen, die sich durch ihre zugrunde liegende Ätiologie und den C1-Inhibitor-Spiegel im Blut unterscheiden. Das hereditäre Angioödem Angioödem Angioödem ist selbstlimitierend, kann jedoch tödlich verlaufen, wenn die Atemwege beteiligt sind. Die Therapie erfolgt symptomorientiert, aber auch mit akut sowie prophylaktisch verabreichten C1-INH-Konzentraten.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Pathophysiologie und Typen

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Definition

Das hereditäre Angioödem Angioödem Angioödem (HAE) ist eine erbliche Erkrankung, die sich durch rezidivierende, ein bis drei Tage anhaltende Schwellungen (Angioödemen) der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und der Schleimhäute der Atemwege und des Gastrointestinaltrakts (GI) ohne Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht) oder Juckreiz auszeichnet.

Epidemiologie

Weltweite Inzidenz:
- Genaue Inzidenz unbekannt; etwa 1,5:100.000
- Stellt 2 % aller klinischen Angioödeme dar
- Kein Unterschied in der Prävalenz zwischen den Geschlechtern
- Kein Unterschied in der Prävalenz zwischen ethnischen Gruppen
- 75 % stellen sich im Alter von 15 Jahren vor
Besuche in der Notaufnahme (NA) aufgrund von HAE: 15.000–30.000/Jahr (USA)

Ätiologie

Genetische Mutationen sind die Ursache von HAE:

Vererbte Mutationen im Gen für den C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH): kodiert auf 11q12-13.1
Autosomal-dominanter Erbgang
Übertragung: Wahrscheinlichkeit der Übertragung auf Kinder beiderlei Geschlechts liegt bei 50 %

Pathophysiologie und Typen

Die grundlegende Pathophysiologie der Schwellung bei HAE hat mit der Überproduktion von Bradykinin zu tun.

**Tabelle: Pathophysiologie der HAE-Typen**
	HAE-Typ I	HAE-Typ II	HAE-Typ III
Häufigkeit	80–85 % Fälle	15–20 %	Sehr selten; häufiger bei Frauen
Ursache	Reduzierte Sekretion von C1-INHs	Produktion von nicht-funktionellem C1-INH	Normale C1-INH-Werte Unklare Ursache; Zusammenhang mit Östrogenen und Hormonersatztherapie, wie z.B. oralen Kontrazeptiva Mutation im F12-Gen, das für ein Protein kodiert, das an der Blutgerinnung beteiligt ist (krankheitsverursachendes Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 5q35.2-35.3)
Pathophysiologie	Übermäßige Produktion von entzündlichen Anaphylatoxinen, die den Fluss von Körperflüssigkeiten zwischen dem Gefäßsystem und dem Körpergewebe beeinträchtigen	Übermäßige Produktion von entzündlichen Anaphylatoxinen, die den Fluss von Körperflüssigkeiten zwischen dem Gefäßsystem und dem Körpergewebe beeinträchtigen	Erhöhte Aktivität des Enzyms Kininogenase, die zu einem Anstieg des Bradykinin-Spiegels führt Andere Patient*innen mit Mutationen von F12 kodieren ein defektes Protein für die Blutgerinnung

Klinik

Patient*innen mit HAE haben rezidivierende Anfälle:

Akutes Angioödem Angioödem Angioödem

Prodrom:
- Müdigkeit/Abgeschlagenheit
- Verstärktes Durstgefühl
- Aggressivität oder depressive Verstimmung
- Teils Erythema marginatum
Kutane Symptome:
- Schwellung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, die sich durch starkes Spannungsgefühl und ohne Juckreiz auszeichnen
- Am häufigsten im Gesicht und an den Genitalien zu sehen
- Die Schwellung dauert im Mittel 1 bis 3 Tage (maximal 7 Tage) an. Im Verlauf nimmt sie erst zu und nimmt dann langsamer ab.
GI-Symptome:
- Koliken, Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter und Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
Atemwegssymptome:
- Anschwellen von Lippen, Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge, Zäpfchen oder Gaumen Gaumen Mundhöhle: Gaumen (Palatum)
- Frühe Symptome können Stimmveränderungen, Halsschmerzen und „bellender“ Husten sein
- Schwere Anfälle können zu einer Obstruktion der Atemwege und zum Ersticken führen.
- Bei mehr als der Hälfte der Betroffenen treten Atemwegssymptome auf.

Angioedema with ACE inhibitor — Schweres Gesichts-, Zungen- und Pharynxödem nach Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer
Bild: *„F3: Severe face, tongue, and pharyngeal edema in a patient treated with an ACE inhibitor“ vom the National Allergy, Asthma, and Urticaria Centers of Charleston, Charleston, SC*. Lizenz: CC BY 2.0.

Angioedema of the face — Schweres Gesichts-, Zungen- und Pharynxödem nach Behandlung mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer
Bild: *„F3: Severe face, tongue, and pharyngeal edema in a patient treated with an ACE inhibitor“ vom the National Allergy, Asthma, and Urticaria Centers of Charleston, Charleston, SC*. Lizenz: CC BY 2.0.

Auslösende Faktoren

Krankheit:
- Infektion der oberen Atemwege
- H.-pylori- Infektion
Trauma:
- Intubation
- Zahnbehandlung/Tonsillektomien (meist 4-36 Stunden nach Eingriff [durchschnittlich 14 Stunden])
- Piercings
Medikament:
- ACE-Hemmer
- „Sartane“ (Angiotensin-II-Rezeptorblocker)
- Tamoxifen
- Einige Hormonersatzmedikamente/Kontrazeptiva
Seltener:
- Menstruation Menstruation Menstruationszyklus/Ovulation

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung

Das Erkennen von HAE ist aufgrund einer großen Variabilität in der Krankheitsausprägung oft schwierig:

Kann anderen Formen des Angioödem Angioödem Angioödem ähneln, die auf Allergien oder andere Erkrankungen zurückzuführen sind
HAE sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Patient*innen sich vorstellen mit:
- Rezidivierendes Angioödem Angioödem Angioödem (ohne Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht))
- Wiederkehrende Episoden von Bauchschmerzen und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Larynx-Ödem
- Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter in Bezug auf Angioödeme

Labordiagnostik

Folgende Blutuntersuchungen werden häufig verwendet, um die Diagnose zu sichern:

Serumkomplementfaktor 4 (C4): zuverlässigster und kostengünstigster Screening-Test (kann selten auch im Normbereich liegen)
C1-INH-antigenes Protein
C1-INH Funktionslevel (falls vorhanden)

**Tabelle: Häufige Laborbefunde bei Formen der HAE**
Form des Angioödems ohne Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht)	C1-INH-Protein	C1q	C4 & C2
HAE-Typ I	↓.	Normal	↓.
HAE-Typ II	Normal oder ↑ (aber dysfunktional)	Normal	↓.
Erworbenes Angioödem Angioödem Angioödem mit C1-INH-Mangel (Typ I)	↓.	↓.	↓.
Erworbenes Angioödem Angioödem Angioödem mit C1-INH-Mangel (Typ II)	↓.	↓.	↓.

Therapie

Das Therapieziel liegt in der Vermeidung akuter Anfälle durch Aufklärung. Hierfür stehen deutschlandweit entsprechende Sprechstunden zur Verfügung. Die Akuttherapie ist vor allem symptomorientiert:

Auslösende Faktoren (v.a. Medikamente) vermeiden!

Medikamente, die bei allen akuten Anfällen angewendet werden sollten, sobald die Symptome beginnen:
- C1-INHs: Erstlinientherapie:
  - Konzentrate aus Humanplasma (Berinert^®, auch für Kinder jeden Alters sowie in Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung und Stillzeit geeignet)
  - Rekombinante Formen (Conestat alfa)
- Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist (Icatibant)
- Ggf. gefrorenes Frischplasma
- Kallikrein-Hemmer (nur in den USA erhältlich)
Atemwegssymptome:
- Atemwegssicherung
- Eine Intubation sollte frühzeitig in Erwägung gezogen werden.
GI-Symptome:
- Supportive Pflege und engmaschige Überwachung
- Eine Rehydratation kann erforderlich sein.
- Cave: Darmverschlusses durch Schwellungen
Kutane Symptome: meist nur mit Medikamenten
Mögliche präventive Therapien:
- C1-INH-Konzentrat als Langzeittherapie oder vor Operationen (in Deutschland präparatabhängig teilweise zugelassen)
- Attenuierte Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene (in Deutschland nicht zugelassen)
- Tranexamsäure
- Gestagene Gestagene Hormonelle Kontrazeptiva

Quellen

Nordenfelt, P., Nilsson, M., Björkander, J., Mallbris, L., Lindfors, A., & Wahlgren, C.F. (2016). Hereditary Angioedema in Swedish Adults: Report From the National Cohort. Acta Derm Venereol. May;96(4):540-5. doi: 10.2340/00015555-2274. PMID: 26540175.
Bork, K., Meng, G., Staubach, P., & Hardt, J. (2006). Hereditary angioedema: New findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. Mar;119(3):267-74. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.09.064. PMID: 16490473.
Bork, K., Frank, J., Grundt, B., Schlattmann, P., Nussberger, J., & Kreuz, W. (2007). Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J Allergy Clin Immunol. Jun;119(6):1497-503. doi: 10.1016/j.jaci.2007.02.012. Epub 2007 Apr 5. PMID: 17418383.
Konrad Bork, K., Aygören-Pürsün, E., Bas, M., Biedermann, T., Greve, J., Hartmann, K., Magerl, M., Martinez-Saguer, I., Maurer, M., Ott, H., Schauf, L., Staubach, P., Wedi, B. (2018). S1-Leitlinie: Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF). AWMF-Registernummer: 061-029. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/061-029l_S1_Hereditaeres-Angiooedem-durch-C1-Inhibitor-Mangel_2019-01_01.pdf (Zugriff am 27.06.2022)