Hodgkin-Lymphom

Überblick

Definition

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist ein monoklonales B-Zell-Lymphom (Neoplasma) mit Ursprung in den Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, bei dem die malignen Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS)-Zellen mit einer heterogenen Population nicht-neoplastischer Entzündungszellen vermischt sind.

Epidemiologie

• Inzidenz: 2 bis 3 Fälle pro 100.000 Einwohner
• Altersgipfel: 32 Jahre
• Bei Kindern zu beobachten:
  • häufigste Lymphom-Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen
  • macht etwa 7,5 % der bösartigen Erkrankungen bei Kindern <18 Jahren aus
• M > F (3:2) bei Erwachsenen
• 30 % aller Lymphome (der Rest sind Non-Hodgkin Lymphome)

Ätiologie

• Genaue Ätiologie unbekannt
• Erhöhtes Risiko bei:
  • EBV:
    • Verantwortlich für infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose Infektiöse Mononukleose (IM)
    • Eine Minderheit der mit EBV infizierten Patient*innen entwickelt ein HL.
    • EBV-DNA in HRS-Zellen bei 50 % der Patient*innen in Nordamerika und Europa gefunden.
    • EBV-DNA wurde in HRS-Zellen bei 90 % der Patient*innen in wirtschaftlichen Entwicklungsländern gefunden.
  • Immunschwäche:
    • HIV HIV Retroviren: HIV: 5- bis 25-fach erhöhtes Risiko, an einem HL zu erkranken
    • Immuntherapie
    • Fast alle Fälle von HL, die bei Immunschwäche auftreten, sind EBV-positiv.
  • Adipositas Adipositas Adipositas
  • Ernährung mit viel Fleisch und Süßigkeiten
  • Körperliche Inaktivität
  • Hohes Geburtsgewicht
  • Rauchen
• Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika und Stillen scheinen schützend zu sein.
• Familiäre Veranlagung:
  • Unklar, ob genetisch oder umweltbedingt
  • Risiko bei nahen Verwandten: 3- bis 5-mal höher als erwartete Gesamtrate
  • Das Risiko variiert je nach Subtyp.
  • Bei Geschwistern ist das Risiko stärker als bei den Eltern.

Klassifikation

Basierend auf der WHO-Klassifikation werden HLs in die folgenden Typen und Subtypen nach Immunphänotyp und Morphologie unterteilt.

Klassisches HL (95 %):

• Nodulär-sklerosierender Typ (NS):
  • 80 % der HLs
  • Männlich = weiblich
  • Junge Erwachsene
  • Lakunarzellen
  • Klassische HRS-Zellen
  • Hintergrundzellen sind gemischt
  • Fibrosebänder
  • Typischerweise Stadium I oder II (Mediastinal)
• Mischtyp (MC):
  • 30 % der HLs
  • Männlich > weiblich
  • Jedes Alter
  • Histologischer Typ, der am häufigsten bei Patient*innen mit HIV HIV Retroviren: HIV beobachtet wird
  • Normalerweise Stadium III oder IV
  • Mononukleäre und klassische HRS-Zellen
  • Hintergrundzellen gemischt
  • Eosinophilie vorhanden
• Lymphozytenreicher Typ (LR):
  • 4 % der HLs
  • Überwiegend Männer in den 30ern
  • Mononukleäre und klassische HRS-Zellen
  • Hintergrundzellen: T-Lymphozyten
  • Beste Prognose
• Lymphozytenarmer Typ (LD):
  • 2 % der HLs
  • Verbunden mit fortgeschrittenem Alter
  • Klassische HRS-Zellen mit Varianten
  • Wenige Hintergrundzellen
  • Etwas diffuse Fibrose
  • Typischerweise ältere Männer
  • HIV-Assoziation
  • Abdominale Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
  • Schlechteste Prognose

Nodulär-lymphozytenprädominantes HL (NLPHL):

• 5 % der HLs
• Ausgeprägte klinische Entität
• Wird nicht als Teil des klassischen HL-Typs angesehen
• Männer > Frauen: 3:1
• Typisches Erscheinungsbild ist eine chronische, asymptomatische periphere Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie.
• Starke genetische Komponente
• Lymphozytäre und histiozytäre (Englisch: Lymphocytic and histocytic, L&H) neoplastische Zellen:
  • Exprimieren CD20-Antigen
  • Negativ für CD15 und CD30
• Typische HRS-Zellen sind entweder selten oder fehlen.
• B-Zellen B-Zellen B-Zellen und dendritische Zellen sind die Hintergrundzellen.
• Häufiger bei jüngeren Patient*innen
• Zervikale und axilläre Beteiligung typisch

Pathophysiologie

Hodgkin/Reed-Sternberg-Zellen

• Neoplastische Zellen beim klassischen Hodgkin-Lymphom (Englisch: Classic Hodgkin lymphome, cHL)
• Mehrkernige Zellen mit prominenten Nukleoli (Eulenaugen-Zellen)
• cHL exprimiert CD15 (Leu-M1) und CD30 (Ki-1) Antigene
• Machen nur 1–2 % der gesamten Tumorzellmasse aus
• Produzieren Zytokine (z. B. Interleukine Interleukine Interleukine und Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ( TNF TNF Tumornekrosefaktor (TNF))), die die Zellproliferation stimulieren
• Ergebnis der klonalen Transformation von Zellen mit B-Zell-Ursprung:
  • Abgeleitet von Keimzentren der Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
  • Ursprungszellen erwerben mehrere Mutationen
• Verlieren die Fähigkeit zur Apoptose:
  • Das latente Membranprotein 1 (LMP-1), das von Epstein-Barr-infizierten Zellen exprimiert wird, ist für die Aktivierung des apoptotischen Signalwegs des nuklearen Faktors Kappa-B (NF-kappaB) verantwortlich.
  • NF-kappaB wird in den Zellkern von RS-Zellen transloziert.
  • NF-kappaB ist auch für die Proliferation der HRS-Zellen und die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen verantwortlich, die für die systemischen Merkmale von cHL verantwortlich sind.
• Können keine Antikörper mehr produzieren
• Einige HRS-Zellen zeigen Hinweise auf eine EBV-Infektion und häufige zytogenetische Anomalien:
  • EBV ist ein onkogenes Virus, das mit HL assoziiert ist.
  • Es wird angenommen, dass EBV für die Produktion von Signalen verantwortlich ist, die Zellen unsterblich machen (d.h. sie durchlaufen keine Apoptose mehr).
  • Der Nachweis von EBV in HRS-Zellen variiert je nach histologischem Subtyp, Geographie und Immunkompetenz.

Umliegendes entzündliches Stroma

• Gutartige reaktive Zellen, die von HRS-Zellen angezogen werden und sich durch die Expression von Zytokinen vermehren.
• Umgeben den Großteil des Tumors
• Mischung aus Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Neutrophilen, Eosinophilen und Plasmazellen
• HRS-Zellen aktivieren auch Fibroblasten und Kollagenablagerungen.

Genetische Mutationen

• Beeinflussen die Proliferation und das Überleben bösartiger Zellen
• Mutationen, die Anomalien der intrazellulären Signalübertragung erzeugen:
  • NF-kappaB
  • JAK-STAT
  • NOTCH
• Mutationen, die Immunevasion verursachen: PD-1-assoziierte Gene

Dissemination

• Gelangt von einem einzelnen Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem zu benachbarten Knoten über das Lymphsystem Lymphsystem Lymphsystem
• Ausbreitung in entferntere Regionen später im Verlauf

Klinik

Zeitverlauf:

• cHL schreitet im Allgemeinen langsam voran.
• Variabilität im Verlauf

Die häufigsten Symptome:

• Asymptomatische Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie:
  • 66 % der cHL-Fälle
  • Derb
  • Indolent
  • Gummiartige Konsistenz
  • Häufigster Manifestationsort: zervikal
  • Seltener axilläre und inguinale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem
  • Retroperitonealer Lymphknotenbefall bei 30 % der Patient*innen
• Mediastinum Mediastinum Mediastinum und große Gefäße in der Bildgebung:
  • Mediastinale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem sind bei über 50 % der Patient*innen beteiligt.
  • Bei der körperlichen Untersuchung nicht nachweisbar

„B“-Symptomatik in 40 % der Fälle vorhanden:

• Fieber Fieber Fieber
• Nachtschweiß
• Ungewollter Gewichtsverlust
• Müdigkeit

Andere Symptome:

• Pruritus (10–15 %)
• Alkoholassoziierte Schmerzen (selten): Alkoholkonsum verursacht Schmerzen in den Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (pathognomonisch).
• Hautläsionen (Ichthyose, Akrokeratose, Erythema nodosum Erythema nodosum Erythema Nodosum, Urtikaria Urtikaria Urtikaria (Nesselsucht), Erythema multiforme)
• Knochenschmerzen (bei Knochenbeteiligung)
• Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome Paraneoplastische Syndrome:
  • Neurologie
  • Nephrotisch

Diagnostik und Staging

Anamnese

• Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie:
  • Schmerzlos
  • Häufigstes Symptom
  • Aneinandergrenzende Streuung oder einzelner Knoten
  • Einseitig
  • Zervikal/supraklavikulär → axillär → inguinal
  • Derb, gummiartig
• B-Symptomatik:
  • Leichtes Fieber Fieber Fieber
  • Nachtschweiß
  • Gewichtsverlust
• Pruritus
• Rücken- oder Knochenschmerzen
• Pel-Ebstein-Fieber: wochenlange Fieberwellen
• Alkoholassoziierte Schmerzen
• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter: besonders hilfreich bei NSHL

Körperliche Untersuchung

• Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem:
  • Tastbare Knoten
  • Schmerzlos
  • Zervikal: 60–80 %
  • Axillär: 6–20 %
  • Inguinal: 6–20 %
• Obere Einflussstauung (Englisch: Superior vena cava (SVC) syndrome):
  • Bei ausreichender Obstruktion der oberen Hohlvene durch mediastinale Lymphknoteninfiltration
  • Dehnung der Venen Venen Venen der oberen Gliedmaßen und des Halses
  • Gesichtsschwellung und Stauung
  • Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss: Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Husten
• Seltene, extranodale Manifestationen:
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Verminderte Atemgeräusche und Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge ( Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss)
  • Knochenbrüchigkeit

Diagnostische Tests

Labordiagnostik:

• Blutbild Differenzialblutbild:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Lymphopenie
  • Neutrophilie
  • Eosinophilie
• Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG):
  • Allgemeiner Marker für Entzündungen
  • Kann erhöht sein
  • Verbunden mit schlechterer Prognose
• Weitere Laborwerte:
  • LDH
  • GOT
  • GPT
  • AP
  • Gamma GT
  • Harnsäure
  • Kreatinin
• HIV-Tests
• Tests auf Hepatitis B Hepatitis B Hepatitis-B-Virus und C

Bildgebende Verfahren:

• Röntgenthorax (Raumforderungen oder Mediastinalerweiterung)
• CT-Scan, um Folgendes zu beurteilen:
  • Lymphknotenvergrößerung
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Lunge Lunge Lunge: Anatomie:
    • Knoten
    • Ergüsse
    • Infiltrate
• PET-Scan:
  • Wesentlich für das initiale Staging bei HL:
  • Injektion von Fluordesoxyglucose (FDG), einem Analogon von Glucose:
    • Von Tumorzellen aufgenommen
    • Emittiert Gammastrahlen
    • Gammastrahlen werden vom Scanner erkannt.
  • Fähigkeit, zwischen lebensfähigem Tumor und Nekrose oder Fibrose zu unterscheiden
  • Wird oft in Verbindung mit CT-Scans durchgeführt
  • Leitet die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung ein

Biopsie:

• Exzisionsbiopsie eines peripheren Lymphknotens (bevorzugt):
  • Obligatorische Prüfung
  • Mikroskopie:
    • RS-Zellen
    • Pleomorphes Entzündungszellinfiltrat
    • Fibrose
  • Immunphänotyp:
    • CD30 (klassisches HL)
    • CD15 (klassisches HL)
    • CD20 (NLPHL)
    • Abwesenheit von CD45 und CD3
• Knochenmarkbiopsie: um das Ausmaß der Erkrankung zu bestimmen

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung basiert auf der Ann-Arbor-Klassifikation.

• Stadium I:
  • Befall in einer Lymphknotenregion oder
  • Vorliegen eines einzigen lokalisierten Befalls außerhalb des lymphatischen Systems
• Stadium II:
  • Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells oder
  • lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems und von Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells
• Stadium III:
  • Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen bzw. von Organen außerhalb des lymphatischen Systems auf beiden Seiten des Zwerchfells
• Stadium IV: Nicht lokalisierter, diffuser oder disseminierter Befall einer oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von lymphatischem Gewebe
• Zusatz „A“: Es liegen keine B-Symptome vor
• Zusatz „B“: Es liegen B-Symptome vor

Therapie und Prognose

Therapie

• Ziele der Therapie:
  • Maximale Heilung für alle Phasen
  • Minimale kurz- und langfristige Komplikationen
  • Minimales Toxizitätsrisiko
• In erster Linie orientiert am klinischen Stadium
• Stadium I A/B ohne Risikofaktoren (RF), Stadium II A/B ohne RF:
  • Chemotherapie mit ABVD (Doxorubicin (Adriamycin), Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin)
  • Gefolgt von lokalisierter oder regionaler Strahlentherapie
• Stadium I A/B & IIA mit RF, Stadium IIB mit RF a/b:
  • 2 Zyklen BEACOPP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid(-phosphat), Procarbazin, Prednisolon Prednisolon Immunsuppressiva, Vincristin, Bleomycin, peg. G-CSF)
  • 2 Zyklen ABVD
  • Strahlentherapie bei PET-Positivität
• Stadium IIB mit RF c/d, Stadium III/IV A/B:
  • PET-adaptierte Therapie
  • 4-6 Zyklen BEACOPP
  • Strahlentherapie PET-positiver Reste
• Refraktäre Fälle:
  • Autologe Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation
  • Verschiedene Chemotherapeutika
  • Antikörper gegen PD-L1
  • Antikörper gegen CD30

Prognose

• Prognostische Faktoren (Risikogruppen gemäß GHSG (Deutsche Hodgkin Studiengruppe)):
  • Befall von 3 oder mehr Lymphknotenarealen
  • hohe BSG (in der ersten Stunde; ≥50 mm ohne B-Symptome, ≥30 mm mit B‑Symptomen)
  • großer Mediastinaltumor (≥1/3 des maximalen Thorax-Querdurchmessers in der konventionellen Röntgenaufnahme des Thorax)
  • Extranodaler Befall
• langfristige Heilung von über 80 % aller Patient*innen durch stadienadaptierte Therapie möglich

Komplikationen

• Komplikationen der Strahlentherapie:
  • Myelodysplasie
  • Akute Leukämie
  • Sarkom
  • Erhöhtes Risiko für Lungenkrebs oder fibrotische Lungenerkrankung, insbesondere bei Raucher*innen
• Komplikationen der Chemotherapie:
  • Adriamycin ist kardiotoxisch.
  • Bleomycin verursacht eine Pneumonitis.
  • Herzinsuffizienz und erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit
  • Langzeit-Immunschwäche
  • Neuropathie und Muskelatrophie

Differentialdiagnosen

• Reaktive Prozesse: Infektiöse, autoimmune und andere entzündliche Prozesse können zu Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Organomegalie, Fieber Fieber Fieber und anderen systemischen Symptomen führen. Reaktive Prozesse weisen ein polymorphes Infiltrat auf, allerdings fehlen Reed-Sternberg-Zellen. Die Diagnosestellung erfolgt durch histologische Analyse, Bluttests und bildgebende Untersuchungen. Die Behandlung wird auf die Grunderkrankung abgestimmt.
• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL): umfasst alle Formen von bösartigen Lymphozytenerkranknungen, die histologisch keine HRS-Zellen aufweisen. Anzeichen und Symptome sind Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie und konstitutionelle Symptome. Die Diagnosestellung erfolgt durch histologische Untersuchungen des lymphatischen Gewebes oder des Knochenmarks. Zum Staging der Erkrankung wird in der Regel eine Bildgebung durchgeführt. Die Behandlung erfolgt mit Chemotherapie, Strahlentherapie und Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
• Anaplastisches großzelliges Lymphom: Neoplasma mit T-Zell-Ursprung, die entzündliche Reaktionen und Gewebefibrose (ein Subtyp des NHL) hervorruft. Zu den Symptomen zählt eine Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, allerdings sind konstitutionelle Symptome selten. Das Anaplastische großzellige Lymphom hat einen aggressiven Verlauf. Die Diagnose wird durch eine Kombination von morphologischen und immunphänotypischen Analysen gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Chemotherapie und Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
• EBV-positives mukokutanes Ulkus: Erkrankung, die durch isolierte umschriebene ulzerative Läsionen gekennzeichnet ist, welche bei älteren Patient*innen oder im Rahmen einer Immunsuppression auftreten. Die Läsionen treten häufig im Oropharynx Oropharynx Pharynx auf, es können jedoch auch Haut- oder Magen-Darm-Trakt betroffen sein. Die Läsionen enthalten polymorphe entzündliche Infiltrate mit verstreuten EBV-infizierten B-Zellen B-Zellen B-Zellen, die HRS-Zellen ähneln. Das EBV-positive mukokutane Ulkus weist eine extranodale Präsentation, einen benignen Verlauf und häufige spontane Rückbildungen auf und spricht auf eine konservative Behandlung an.