Hyper-IgM-Syndrom

Überblick

Epidemiologie

• Sehr seltene Untergruppe kombinierter Immundefekte
• Prävalenz: etwa 2 von 1 Million neugeborenen Jungen (USA)
• 0,3-2,9 % aller primären Immundefekte (global)

Pathophysiologie

• Der CD40-Ligand befindet sich auf der Oberfläche von T-Zellen T-Zellen T-Zellen und bindet an Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren auf der Membran von B-Zellen B-Zellen B-Zellen, die Antikörper produzieren.
• Ein defektes CD40 führt zu einer gestörten Interaktion zwischen T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen und der humoralen Immunantwort.
• B-Zellen B-Zellen B-Zellen können keinen Klassenwechsel durchführen, was zu einer Überproduktion von IgM-Antikörpern und einer defizitären Produktion von IgA, IgG und IgE führt.
• Führt zu erhöhter Anfälligkeit für bekapselte Bakterien und Toxine

Klassifikation

Es gibt verschiedene Erkrankungen, die dem Hyper-IgM-Syndrom zuzuordnen sind. Aufgrund ihrer Seltenheit werden im Folgenden nur die Häufigsten genannt:

CD40-Ligand (CD40L)-Mangel

• Kombinierte Immundefekt
• Häufigste Form des Hyper-IgM-Syndroms (ca. 70 %)
• X-chromosomaler Erbgang
• Beeinträchtigte Interaktion zwischen aktivierten CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die den CD40L exprimieren, und Zellen, die CD40 exprimieren

Aktivierungsinduzierter Cytidin-Deaminase (AID)-Mangel

• Humoraler Immundefekt
• Zweithäufigste Form des Hyper-IgM-Syndrom
• Autosomal-rezessiver Erbgang

CD40-Mangel

• Kombinierter Immundefekt
• Viel seltener als CD40L- und AID-Mangel
• Autosomal-rezessiver Erbgang
• Beeinträchtigte Interaktion zwischen aktivierten CD4+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen, die CD40L exprimieren, und Zellen, die CD40 exprimieren

Klinik

Das mittlere Erkrankungsalter für das Hyper-IgM-Syndrom beträgt etwa 2 Jahre. Es dauert oft einige Jahre, bis die Krankheit diagnostiziert wird. Mögliche Anzeichen und Symptome sind:

• Rezidivierende sinopulmonale Infektionen im Säuglingsalter
• Opportunistische Infektionen, insbesondere:
  • Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) (PCP)
  • Histoplasma- Lungeninfektion
  • Cryptosporidium- Gastroenteritis Gastroenteritis Gastroenteritis
  • GI-Infektion mit Giardia lamblia
  • Hepatitis C Hepatitis C Hepatitis-C-Virus
• Malignome
• Neutropenie Neutropenie Neutropenie
• Autoimmunerkrankungen
• Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose
• Arthritis
• Enzephalopathie (degenerativ)

Diagnostik

Labordiagnostik

• Niedrige IgG-, IgA- und IgE-Spiegel im Serum
• Normale bis erhöhte IgM-Spiegel im Serum
• Unzureichende oder fehlende Antikörperantwort auf bestimmte Protein- ( Tetanus Tetanus Tetanus, Diphtherie Diphtherie Diphtherie und Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae) und Polysaccharid-Antigene ( Streptococcus pneumoniae)

Diagnosesicherung

• DNA-Analyse zur Bestätigung der Mutation von CD40
• Durchflusszytometrie zeigt fehlende oder verminderte Expression des CD40-Ligandenproteins auf der Oberfläche von T-Zellen T-Zellen T-Zellen

Therapie und Prognose

Therapie

• CD40L- und CD40-Mangel:
  • Immunglobulin-Substitutionstherapie → reduziert das Risiko von Bronchiektasen und Infektionen
  • Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (SZT): kurativer Ansatz
  • Follow-up: regelmäßige Beurteilung der Leberwerte inkl. Sonografie
• AID-Mangel:
  • Immunglobulin-Substitutionstherapie → reduziert das Risiko von Bronchiektasen und Infektionen
  • Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation (SZT): kurativer Ansatz
  • Follow-up: regelmäßige Kontrollen zur Überwachung möglicher Bronchiektasen und lymphoproliferativer Erkrankungen

Prognose

• CD40L- und CD40-Mangel:
  • Die häufigsten Todesursachen sind Infektionen, Lebererkrankungen und maligne Erkrankungen.
  • Die Lebenserwartung ist am stärksten von dem Vorhandensein und der Schwere einer Lebererkrankung abhängig.
  • Ungefähr 60 % der Patient*innen leben bis zum 20. Lebensjahr.
  • Die hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation erhöht das Überleben auf 90 % im Alter von 20 Jahren.
• AID-Mangel:
  • Bessere Prognose als CD40L und CD40-Mangel
  • Regelmäßige Immunglobulin-Substitution und frühzeitige Behandlung von Infektionen verbessern das Outcome signifikant.

Differentialdiagnosen

• Agammaglobulinämie oder Hypogammaglobulinämie: Erkrankungen mit fehlenden oder extrem niedrigen Immunglobulinspiegeln. Die drei Haupttypen X-chromosomal vererbt, der early-onset- und late-onset-Typ sind bekannt. Betroffene stellen sich mit rezidivierenden Infektionen vor und besitzen weder ausgeprägte Mandeln noch Polypen. Die Diagnose wird durch die Messung reduzierter Serum-Immunglobuline und durch genetische Untersuchungen gestellt. Die Behandlung umfasst die Substitution von Immunglobulinen.
• Variables Immundefektsyndrom (engl. Common variable immune deficiency; Abkürzung: CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID)): Eine Form des primären Immundefekts, die durch reduzierte Serumspiegel der Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline IgG, IgA und IgM gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegenden Ursachen von CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID) sind weitestgehend unbekannt. Erkrankte sind anfällig für Infektionen des Magen-Darm-Trakts sowie der oberen und unteren Atemwege. Es besteht ein höheres Risiko, autoimmune, granulomatöse und neoplastische Erkrankungen zu entwickeln.