I-Zell-Krankheit/Mukolipidose Typ II

Die „Inclusion-cell“-Krankheit (I-Zell-Krankheit, Mukolipidose II oder ML II) wird durch einen Defekt der Uridindiphosphat (UDP)-N-Acetylgucosamin-1-Phosphotransferase verursacht, einem Enzym, das Phosphat Phosphat Elektrolyte auf Mannosereste an bestimmten Proteinen überträgt. Lysosomen müssen dieses Protein enthalten, da es für den Abbau von Oligosacchariden, Lipiden und Glykosaminoglykanen verantwortlich ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung dieser Chemikalien im Körper, was zu „Einschlusszellkörperchen“ führt. Patient*innen stellen sich innerhalb des 1. Lebensjahres mit Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung vor. Bluttests zur Enzymaktivität und das Vorhandensein von Einschlusskörperchen sind diagnostisch. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, da es keine Heilung für die I-Zell-Krankheit gibt. Zu den Komplikationen der Erkrankung zählen Herzinsuffizienz und Infektionen, wobei der Tod meist im ersten Lebensjahrzehnt eintritt.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Differentialdiagnosen

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Überblick

Definition

Die I-Zell-Krankheit ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit, die sich in der frühen Kindheit mit schweren Skelettanomalien und Gedeihstörungen manifestiert. Eine Variante im GNPTA-Gen verursacht einen Mangel des Enzyms Uridindiphosphat (UDP)-N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase.

Epidemiologie

Autosomal-rezessiv
Prävalenz: < 1/1.000.000 Menschen mit regionalen Unterschieden (am häufigsten in Irland)
Männlich = Weiblich

Ätiologie

Variante des GNPTA-Gens: befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4 (4q21-q23)
Phosphodiesterase-Mangel: selten

Pathophysiologie

Die GNPTA-Variante verursacht einen UDP-N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase-Mangel.
Dadurch Fehlfunktion des lysosomalen Targeting → lysosomale Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme werden fälschlicherweise in die extrazelluläre Matrix transportiert
Diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme funktionieren außerhalb von sauren Lysosomen nicht.
Lysosomen fehlen die erforderlichen Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme für den Stoffwechsel von absorbierten Zelltrümmern → Trümmer reichern sich in der Zelle an und bilden Einschlusskörperchen:
- Fettstoffe: Mukolipide
- Komplexe Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate: Mukopolysaccharide
Die Symptome resultieren aus der Akkumulation von Mukolipiden und Mukopolysacchariden.

Klinik

Klinische Merkmale zeigen sich im Alter von 6 Monaten mit:

Grobe Gesichtszüge (oft bei Geburt vorhanden)
Kraniofaziale Anomalien (oft bei Geburt vorhanden)
Eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit
Hypotonie Hypotonie Hypotonie

Im 1. Lebensjahr mit:

Schwere psychomotorische Retardierung
Angeborene Hüftluxation
Leistenbrüche
Gingivahypertrophie
Skelettmanifestationen (Kyphoskoliose, lumbaler Gibbus)
Hepatomegalie
Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie

Eine fortschreitende, schwere psychomotorische Beeinträchtigung führt im frühen Kindesalter zum Tod.

Kind mit I-Zell-Krankheit — Gesichtsmerkmale bei I-Zell-Krankheit:
Charakteristisch für Patient*innen mit Mukolipidose II sind charakteristische, grobe Gesichtszüge. Diese Merkmale werden mit der Zeit deutlicher und können eine Herausforderung für die Intubation während der Operation darstellen.
Bild: „Patient at the end of surgery before extubation” vom Al Nahdha Hospital, Muscat, Sultanate of Oman. Lizenz: CC BY 2.0

Röntgenbilder eines 21 Monate alten koreanischen Mädchens mit ML II — Skelettanomalien bei Patient*innen mit I-Zell-Krankheit:
Patient*innen mit Mukolipidose II weisen häufig Skelettanomalien auf, wie Einschränkungen der Gelenkbeweglichkeit. Diese Röntgenbilder zeigen breite, untermodellierte proximale Phalangen und proximale Zuspitzung der Metakarpalen (a) und Hüftdysplasie (B).
Bild: „Radiographs of 21-month-old Korean girl with ML II” von Mina Yang et al. Lizenz: CC BY 4.0, bearbeitet von Lecturio.

Diagnostik

Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik und antepartales Monitoring:

Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie
Niedrige UDP-N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase-Enzymaktivität ist diagnostisch.

Nach der Geburt durchgeführte diagnostische Tests:

Erhöhte lysosomale Enzymkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und niedrige Konzentration lysosomaler Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme in kultivierten Fibroblasten
Einschlusskörperchen in Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten des peripheren Blutes sichtbar
Niedrige UDP-N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase-Enzymaktivität

Therapie

Für die I-Zell-Krankheit steht keine kurative Behandlung zur Verfügung. Die Therapie ist supportiv und konzentriert sich auf die Symptomkontrolle:

Nahrungsergänzungsmittel werden empfohlen: Eisen Eisen Spurenelemente und Vitamin B₁₂
Physiotherapie zur Verlangsamung der Degeneration der motorischen Funktion/”Low-Impact”-Therapien wie Aquatherapie
Sprachtherapie/Logopädie
Hüftgelenksersatz und andere orthopädische Operationen können empfohlen werden, um die Mobilität zu erhalten.
Hörgeräte

Zur Behandlung der neurologischen Degeneration kann eine Knochenmarkstransplantation hilfreich sein (derzeit Forschungsgegenstand).

Familien, die in Erwägung ziehen, weitere Kinder zu bekommen, sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Differentialdiagnosen

Hurler-Syndrom (Mukopolysaccharidose Typ I): seltene lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel des Enzyms Alpha-L-Iduronidase verursacht wird und eine Akkumulation von Mukopolysacchariden in verschiedenen Körpergeweben verursacht. Säuglinge sehen bei der Geburt normal aus, entwickeln jedoch innerhalb des 1. Lebensjahres Symptome. Zu diesen Symptomen gehören Skelettanomalien, Bauch- und Leistenhernien, grobe Gesichtszüge, schwere geistige Behinderung und der Verlust von Entwicklungsmeilensteinen. Mit zunehmendem Alter der Patient*innen treten weitere Symptome auf, darunter Gelenkkontrakturen, Seh-/Hördefizite und kardiale Dysfunktion. Die Krankheit führt meist im Alter von 5 Jahren zum Tod.
Sialidose (Mukolipidose Typ I): Sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel des Enzyms Alpha-Neuraminidase verursacht wird und zu einer pathologischen Akkumulation von Oligosacchariden führt. Es gibt 2 Formen der Sialidose. Typ 1 präsentiert sich im späteren Leben mit unwillkürlichen Muskelkontraktionen und kirschroten Flecken in der Netzhaut Netzhaut Anatomie des Auges. Typ 2 präsentiert sich im Säuglingsalter mit Skelettdysplasie, geistiger Behinderung und Hepatosplenomegalie. Die Therapie ist supportiv.
Pseudo-Hurler-Polydystrophie (Mukolipidose Typ III): autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Defekt der UDP-N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase verursacht wird und zur Akkumulation von Mukopolysacchariden und Mukolipiden führt. Die Symptome ähneln denen der I-Zell-Krankheit, sind jedoch weniger schwerwiegend und umfassen progressive Steifheit, Hüftdysfunktion, Wachstumsverzögerung, geistige Behinderung und milde grobe Gesichtszüge. Die Therapie ist supportiv und ähnlich wie bei der I-Zell-Krankheit.

Quellen

Edmiston, R., Wilkinson, S., Jones, S., Tylee, K., Broomfield, A., Bruce, I. A. (2019). I-cell disease (mucolipidosis II): a case series from a tertiary paediatric centre reviewing the airway and respiratory consequences of the disease. JIMD Rep 45:1–8.
Khan, S. A., Tomatsu, S. C. (2020). Mucolipidoses overview: past, present, and future. Int J Mol Sci 21:6812.
National Organization for Rare Disorders. I cell disease. https://rarediseases.org/rare-diseases/i-cell-disease/ (Zugriff am 28. April 2021).
Beck, M., Barone, R., et al. (1995). Inter- and intrafamilial variability in mucolipidosis II (I-cell disease). Clin Genet. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1399-0004.1995.tb03958.x
Orphanet: Mukolipidose Typ II. ORPHA:576. Gutachter: Dr. Jules Leroy. Letzte Aktualisierung: November 2014. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=27&Disease_Disease_Search_diseaseType=ORPHA&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=576&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=I-Zell-Krankheit&title=I-Zell-Krankheit&search=Disease_Search_Simple (Zugriff am 10.06.2022)