Ketonstoffwechsel

Ketonkörper und ihre Funktion

• 3 Hauptarten von Ketonen werden in der Leber Leber Leber produziert:
  • Acetoacetat
  • Aceton: ein Produkt der spontanen Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Acetoacetat oder durch die Acetoacetat-Decarboxylase katalysiert
  • β-Hydroxybutyrat:
    • Am häufigsten vorkommender Ketonkörper
    • Durch die D-β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase aus Acetoacetat gewonnen
• Andere Ketone Ketone Chemie der Kohlenhydrate werden aus dem Metabolismus von Triglyceriden synthetisiert (d.h. β-Ketopentanoat, β-Hydroxypentanoat).
• Ketonkörper werden in Phasen der Kalorieneinschränkung produziert. Dazu zählen:
  • Verminderte Verfügbarkeit von Glukose:
    • Hungern
    • Diäten mit Kohlenhydratrestriktion
  • Insulindefizienz oder -resistenz (z.B. Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus mellitus)
• Wird von der Leber Leber Leber nach Glykogenkonsum freigesetzt
• Ketone Ketone Chemie der Kohlenhydrate haben einen charakteristischen fruchtigen Acetongeruch.
• Funktionen:
  • Energiequelle für Herz, Gehirn und Muskel in Phasen der geringen Glukoseverfügbarkeit:
    • Kann von der Leber Leber Leber wegen des Mangels an Thiophorase/Succinyl-CoA-Acetoacetyltransferase nicht als Energiequelle verwendet werden
    • Ketone Ketone Chemie der Kohlenhydrate werden in Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels in Zielgewebe umgewandelt, welches dann ATP im Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels generiert.
    • Acetoacetat produziert 2 GTP und 22 ATP.
  • Das Gehirn ist während des Fastens auf Ketonkörper als einzige Energiequelle angewiesen, da die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie für Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide nicht durchlässig ist.

Ketogenese

Ketogenese ist der Prozess, in dem Ketonkörper produziert werden.

• Ort: Mitochondrien von Leberzellen
• Zeitpunkt: Die Ketogenese tritt während einer Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie in einem Zustand der Kalorienrestriktion auf.

Regulierung

• Insulin Insulin Insulin (Primärregulator) hemmt die Ketogenese, weil Insulin Insulin Insulin:
  • Lipolyse inhibiert → ↓ Verfügbarkeit an freien Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide
  • Fettsäurenoxidation inhibiert
  • Lipogenese stimuliert
  • HMG-CoA-Reduktase stimuliert
• Zusätzliche Regulatoren:
  • Glukagon (stimulierend)
  • Cortisol
  • Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone
  • Katecholamine
  • Ethanol (inhibierend)
• Die Aktivierung der durch Adenosinmonophosphat aktivierten Proteinkinasen fördert die Ketogenese.
• In Hungerzeiten wird Acetyl-Coenzym A (CoA) in der Ketogenese verwendet, da Zwischenprodukte im Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels nicht verfügbar sind.

Synthese

• Thiolase katalysiert die Verbindung von 2 Acetyl-CoA-Molekülen → Acetoacetyl-CoA
• HMG-CoA-Synthase wandelt Acetoacetyl-CoA → in β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) um
  • HMG-CoA ist ein Verzweigungspunkt: kann entweder zur Synthese von Ketonen oder Cholesterolen dienen.
  • Geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Keton- und Cholesterolsynthese
• HMG-CoA-Lyase bricht HMG-CoA → 1. Ketonkörper: Acetoacetat + Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
• Acetoacetat kann in andere Ketonkörper umgewandelt werden:
  • D-β-Hydroxybutyrat (β-Hydroxybuttersäure) durch die β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase
  • Aceton durch nicht-enzymatische Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren

Transport und Nutzung

• Ketonkörper = Energiequelle während Fastens-/Hungerzeiten der Zellen
• Energiequellen während des Fastens sind:
  • Glykogenolyse Glykogenolyse Glykogenstoffwechsel (erste Quelle): Glykogen wird in Glukose gespalten → dann in Aetyl-CoA gespalten → Übergang in Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
  • Glukoneogenese: Glukose wird aus nicht-Kohlenhydratquellen synthetisiert.
  • Lipolyse: Triglyceride werden in freie Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide gespalten → freie Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide werden β-oxidiert zu Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels, welches in den Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels eintritt.
  • Ketogenese: Wird gesteigert, wenn andere Quellen für den Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels fehlen und wenn mehr Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels verfügbar ist durch die Fettsäurenoxidation
• Acetoacetat und β-Hydroxybutyrat sind wasserlösliche Ketonkörper, die sich frei im Blut verteilen:
  • Acetoacetat kann spontan zu Aceton decarboxylieren.
  • Acetoacetat kann durch die Wirkung von β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase in 3-Hydroxybutyrat umgewandelt werden.
• Aceton ist kein produktives Molekül und wird über die Lunge Lunge Lunge: Anatomie ausgeschieden.
• Andere Ketonkörper können mit dem Urin ausgeschieden werden, bevor sie das Zielgewebe erreichen und energetisch nützlich werden.
• Acetoacetyl-CoA wird durch Thiolase in 2 Acetyl-CoA-Moleküle hydrolysiert, die im Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels aufgenommen werden.

Klinische Relevanz

• Diabetische Ketoacidose (DKA): das Fehlen von Insulin Insulin Insulin (oder eine starke Insulinresistenz) kann durch den Einfluss von Glukagon die β-Oxidation von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide erhöhen. Dieses Phänomen erhöht die Produktion von Ketonkörpern drastisch und erzeugt einen Zustand der Ketose. Die Diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma (DKA) tritt auf, wenn über einen längeren Zeitraum Ketonsäuren akkumulieren, und zusätzlich zu anderen endogen produzierten Säuren eine metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose mit Anionenlücke erzeugen. Eine diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma kann zu Verwirrung, Kussmaul-Atmung und Hirnödem führen.
• Ketose: eine Erkrankung, die bei längerem Fasten, Hunger und Unterernährung Unterernährung Gedeihstörung (extrem kohlenhydratarme Ernährung) auftritt, bei der die Glukosereserven aufgebraucht sind und die Ketogenese dramatisch zunimmt.
• HMG-CoA und Statine Statine Statine: ein Zwischenprodukt der Keton- und Cholesterinsynthese. Das Enzym HMG-CoA-Synthase bildet HMG-CoA aus Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels und Acetoacetyl-CoA. Statine Statine Statine sind eine Gruppe von Medikamenten, die das Enzym HMG-CoA-Reduktase blockieren, das die Cholesterinsynthese in der Leber Leber Leber katalysiert. Statine Statine Statine werden am häufigsten bei der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt.