Cryptococcus/Kryptokokkose: Infektion & Therapie

Kryptokokkose/ Cryptococcus

Die Kryptokokkose ist eine opportunistische Pilzinfektion, die durch die Cryptococcus-Spezies verursacht wird. Die wichtigsten Erreger beim Menschen sind C. neoformans und C. gattii. Cryptokokkus neoformans findet sich in der Regel im Taubenkot und wird durch das Einatmen von Staub aus kontaminiertem Boden erworben. Die Mehrheit der betroffenen Patient*innen ist immungeschwächt. Besonders betroffen sind Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS, chronischer Corticosteroideinnahme und Organtransplantationen. Der wichtigste Virulenzfaktor ist die antiphagozytäre Kapsel des Erregers, welche aus sich wiederholenden Kapselpolysaccharid-Antigenen besteht. Die Infektion betrifft in der Regel die Lunge Lunge Lunge: Anatomie und äußert sich als einzelne Läsionen im Lungenparenchym oder als Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung). Die Infektion kann sich auf das Gehirn und die Meningen, die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, die Knochen Knochen Aufbau der Knochen und die Organe ausbreiten. Als Therapie steht im Rahmen einer Kryptokokkenmeningitis Amphotericin B und Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin zur Verfügung, gefolgt von Fluconazol. Die Kryptokokkose ist eine AIDS-definierende Erkrankung, die in der Regel mit einer CD4-Zellzahl von < 100 Zellen/μL einhergeht.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Allgemeine Merkmale des Cryptococcus

Differentialdiagnosen

Quellen

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Allgemeine Merkmale des Cryptococcus

Eigenschaften

Morphologie: runde oder ovale, stark eingekapselte Hefe (kein dimorpher Pilz!)
- 5-10 µm im Durchmesser
- Variable Kapseldicke: kann > 50 % des Hefedurchmessers betragen
Merkmale:
- Obligat aerob
- Urease positiv
- Nachweis durch Tusche-, Methenaminsilber- und Mucicarmin-Färbungen möglich

Klinisch relevante Arten

Gattung Cryptococcus : über 50 Arten bekannt
Für den Menschen pathogene Arten: C. neoformans und C. gattii
C. neoformans als wichtigstes pathogenes Mitglied der Gattung

Formen der Erkrankung

Pulmonale Kryptokokkose
Kryptokokkus-Meningitis
Kutane Kryptokokkose
Andere Formen (weniger häufig):
- Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis
- Okuläre Kryptokokkose
- Pyelonephritis Pyelonephritis Pyelonephritis und perinephritischer Abszess
- Endokarditis Endokarditis Endokarditis
- Hepatitis
- Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis)

Epidemiologie

Inzidenz

Deutliche Zunahme der Inzidenz der Kryptokokkose zwischen 1981 und 1992 aufgrund der AIDS-Epidemie
Entwicklung und Einsatz von Kortikosteroiden → verbesserte Überlebensraten der Patient*innen → Anstieg der Inzidenz
Globale Inzidenzrate: 1 Million jährlich
In DE: Jährlich ca. 50 bis 60 Personen in Behandlung
Die meisten der gemeldeten Fälle traten bei AIDS-Patient*innen auf:
- Etwicklung einer Kryptokokken-Infektion bei etwa 7-15 % der AIDS-Patient*innen → AIDS-definierende Erkrankung
- Rückgang der Inzidenz in den letzten 20 Jahren dank der Fortschritte bei der antiretroviralen Therapie

Morbidität und Mortalität

Etwa 120.000 bis 234.000 Todesfälle pro Jahr weltweit
Drastische Verbesserung der Mortalität durch den Einsatz von Amphotericin B
14 % Mortalitätsrate trotz Therapie mit Amphotericin B + Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin

Pathogenese

Infektiöser Prozess

Reservoirs:
- Erreger zum Großteil in mit altem Vogelkot kontaminierter Erde lokalisiert
- Zum Teil auch in morschem Holz und Baumhöhlen
Übertragung: Einatmung der Hefesporen aus kontaminierte Erde
Pathogenität und Krankheitsverlauf:
- Ablagerung der Sporen in den Alveolen → Phagozytierung durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
- Keine Erkennung des Erregers durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems aufgrund der kräftigen Kryptokokken-Polysaccharidkapsel → Keine Aktivierung von Leukozyten
- Glucuronoxylomannan und Glucuronoxylomannogalactan (zusammen als GXM bezeichnet):
  - Bestandteile der Kapsel
  - Hochgradig immunsuppressiv
- C. neoformans und C. gattii: Produktion der Phenoloxidase
  - ↑ Produktion von Melanin
  - Anreicherung von Melanin in der Zellwand → Verhinderung von Angriffen des Wirtsimmunsystems
Immunkompetente Menschen: Infektion meistens selbstlimitierend
Immungeschwächte Menschen:
- Infektion der primären Eintrittspforte → Ausbreitung durch eine hämatogene Dissemination
- Eindämmung der Infektion durch das geschwächte Immunsystem → im Verlauf aufgrund eines geschwächten Immunstatus Reaktivierung des Primärherds

Risikofaktoren des Wirtes

Der wichtigste Risikofaktor für eine Infektion ist ein geschwächtes Immunsystem. In abnehmender Häufigkeit sind die folgenden Erkrankungen am häufigsten mit einer Infektion verbunden:

HIV HIV Retroviren: HIV und AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
Chronische Corticosteroideinnahme
Organtransplantation Organtransplantation Organtransplantation
Maligne Erkrankungen
Hepatische Erkrankung
Sarkoidose Sarkoidose Sarkoidose

Klinik

Allgemeine Erkenntnisse

Das klinische Bild variiert je nach Lokalisation der Infektion und dem Immunstatus des Wirtes:

Bei immunkompetenten Personen: Infektion häufig im Verlauf asymptomatisch und selbstlimitierend
Pulmonale Infektion am häufigsten, gefolgt von einer ZNS-Infektion
Disseminierten Infektion: andere Stellen im Körper betroffen

Pulmonale Kryptokokkose

Stark variable Verläufe: Asymptomatischer Verlauf bei bis zu 30 % der immunkompetenten Personen
Leichte bis mittelschwere Symptome:
- Fieber Fieber Fieber
- Unwohlsein
- Husten mit spärlichem Auswurf
- Thoraxschmerzen
- Hämoptysen (selten)
Häufige radiologische Befunde: einzelne oder mehrere knotige Läsionen
- Gut definiert
- Nicht verkalkt
In schweren Fällen: ARDS ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (Acute Resperiratory Distress Syndrome)

Kryptokokkus-Meningitis/Meningoenzephalitis

Wichtigste klinische Manifestation der Kryptokokkeninfektion und häufigster Ort einer hämatogenen Dissemination
Die häufigste ZNS-Mykose bei immungeschwächten Patient*innen:
- 90 % der Fälle bei Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
- AIDS-definierender Zustand: CD4-Zellzahl < 100 Zellen/µl
Schleichender Beginn der Symptome:
- Entwicklung der Symptome im Verlauf von Wochen bis Monaten nach der Erstinfektion
- Kopfschmerzen als häufigstes Symptom
- Veränderter mentaler Status
- Photophobie
- Verhaltensänderungen
- Übelkeit und/oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
- Meningismus
- Fokale neurologische Defizite
  - Typischerweise augen- oder gesichtsbezogen
  - Entstehung eher in einem späteren Stadium
Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem:
- Minimale oder unspezifische Symptome möglich
- Fieber Fieber Fieber oft nicht vorhanden oder nur schwach ausgeprägt

Kutane Kryptokokkose

Auftreten in etwa 10-15 % der Fälle
Hautbefund sehr unterschiedlich:
- Papeln
- Pusteln
- Knötchen
- Geschwüre
- Akute Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis)
Bei Personen mit Organtransplantation Organtransplantation Organtransplantation: Beobachtetes Auftreten einer Zellulitis, einhergehend mit einer nekrotisierender Vaskulitis

Diagnostik

Labordiagnostik

Infektion außerhalb des ZNS:
- Arten der Infektion:
  - Pulmonal: Sputum, bronchopulmonale Lavage, Pleuraflüssigkeit
  - Kutan: Haut-/Gewebeproben
- Tests:
  - Anfärbung von Hefe mit Farbstoffen (Kapsel wird sichtbar)
  - Kultur auf Staib-Agar
  - Serum-Kryptokokken-Antigen (CrAg) durch Latex-Agglutination, Enzym-Immunoassays oder Lateral-Flow-Assay → Hohe Sensitivität des Antigentests!
Kryptokokken-Meningitis/Meningoenzephalitis:
- Lumbalpunktion mit vorausgehender kranieller Bildgebung (Ausschluss eines erhöhten Hirndruckes)
- Liquoruntersuchungen und Kultur:
  - Tuschefleck mit “Heiligenschein”
  - Erhöhtes Eiweiß
  - Niedriger oder normaler Blutzucker
  - Liquor: CrAg-positiv

photomicrograph of C. neoformans Cryptococcus — Mikroskopische Aufnahme von *Cryptococcus neoformans*, Mucicarmin-Färbung:
Das Polysaccharid in der *C. neoformans-Kapsel* verursachte eine auffällige rote Färbung.
Bild: “*Processed using the mucicarmine staining technique, this photomicrograph of a section of liver tissue, revealed the presence of numerous Cryptococcus neoformans fungal organisms*” von CDC/Dr. Lucille K. Georg. Lizenz: Public Domain

Mikroskopische Aufnahme von *Cryptococcus neoformans*, Mucicarmin-Färbung:
Das Polysaccharid in der *C. neoformans-Kapsel* verursachte eine auffällige rote Färbung.
Bild: “*Processed using the mucicarmine staining technique, this photomicrograph of a section of liver tissue, revealed the presence of numerous Cryptococcus neoformans fungal organisms*” von CDC/Dr. Lucille K. Georg. Lizenz: Public Domain

Bildgebende Verfahren

Röntgen-Thorax und CT-Thorax:
- Variation des Röntgen-Thorax Befund je nach Ausmaß und Erscheinungsbild:
  - Knötchen
  - Konsolidierung
  - Kavernen
  - Lobäre Infiltrate
  - Hiläre Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
  - Pleuraerguss Pleuraerguss Pleuraerguss
  - Kollabierte Lunge Lunge Lunge: Anatomie
- CT-Befund: Genauere Details einsehbar → bei Verdacht auf Pulmonale Kryptokokkose bei immungeschwächten Patient*innen
Kranielle Bildgebung:
- Vor einer Lumbalpunktion obligate Durchführung eines CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns
- Besonders wichtig bei Patient*innen mit fokalen neurologischen Defiziten oder Papillenödem (Suche nach Ursachen für erhöhten Hirndruck)
- MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) bei der Erkennung von Hirnläsionen wesentlich sensitiver als ein CT:
  - Einzelne oder multiple fokale Raumforderungen
  - Granulome
  - Gelatinöse Pseudozysten (d. h. charakteristische “Seifenblasenläsionen”)

Pulmonary cryptococcosis — Pulmonale Kryptokokkose:
Ein 49-jähriger Betroffener kam mit einer seit 3 Monaten bestehenden Lymphadenopathie, seit einem Monat anhaltendem Fieber und einer HIV-Infektion mit einer CD4-Zellzahl von 108 Zellen/μL ins Krankenhaus. Der Titer des Kryptokokken-Antigens im Serum betrug 1:40. Der Galaktomannan-Test im Serum war negativ.
A: CT-Aufnahme des Brustkorbs mit multiplen pulmonalen Läsionen (Pfeil)
B: Lungenbiopsie mit eingekapselten, hefeartigen Pilzzellen, die auf eine Kryptokokkeninfektion hindeuten (Pfeil), in Alcianblau gefärbt
Bild: “*A representative case of laboratory-confirmed pulmonary cryptococcosis*” von Zhiliang Hu et al. Lizenz: CC BY 4.0

Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) Cryptococcuss — Pulmonale Kryptokokkose:
Ein 49-jähriger Betroffener kam mit einer seit 3 Monaten bestehenden Lymphadenopathie, seit einem Monat anhaltendem Fieber und einer HIV-Infektion mit einer CD4-Zellzahl von 108 Zellen/μL ins Krankenhaus. Der Titer des Kryptokokken-Antigens im Serum betrug 1:40. Der Galaktomannan-Test im Serum war negativ.
A: CT-Aufnahme des Brustkorbs mit multiplen pulmonalen Läsionen (Pfeil)
B: Lungenbiopsie mit eingekapselten, hefeartigen Pilzzellen, die auf eine Kryptokokkeninfektion hindeuten (Pfeil), in Alcianblau gefärbt
Bild: “*A representative case of laboratory-confirmed pulmonary cryptococcosis*” von Zhiliang Hu et al. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Allgemeine Prinzipien

Gezielte Behandlung der Lunge Lunge Lunge: Anatomie und des ZNS (am häufigsten betroffene Lokalisationen)
Bei Kryptokokkeninfektionen ohne pulmonaler oder neuronaler Beteiligung → disseminierte Infektion (eine Infektion an einer einzelnen Stelle auch möglich)
Abwägen der Optionen anhand des Immunstatus des Wirts und dem Ort der Infektion:
- Therapieansatz bei einer ZNS-Infektion:
  - Induktion: 5-Flucytosin + Amphotericin B für mindestens 2 Wochen
  - Konsolidierung: Fluconazol für 8 Wochen
  - Erhaltung: Fluconazol (niedrigere Dosis) für 12 Monate nach der Diagnose
- Fluconazol: 6-12 Monate
- Bei bestimmten Bevölkerungsgruppen oder Situationen Alternativen erwägen
Überwachung des Pilzwachstums während der Behandlung einer ZNS-Infektion durch wiederholte Liquoranalysen

Therapieansatz

Immunkompetent:
- Pulmonale Infektion (keine ZNS-Infektion):
  - Leichte pulmonale Symptome oder lokale Infektion (keine diffusen Infiltrate): Fluconazol für 6-12 Monate
  - Schwere pulmonale Symptome (diffuse pulmonale Infiltrate): s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
- ZNS-Infektion oder disseminierte Infektion (≥ 2 nicht zusammenhängende Stellen): s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
Immungeschwächt:
- Behandlung bei allen AIDS-Patient*innen obligat
- Aufschub der antiretrovirale Therapie bis zum Beginn der ersten Kryptokokken-Behandlung (sonst Gefahr eines Immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syndroms (IRIS)).
- Leichte pulmonale Infektion: Fluconazol 6-12 Monate
- ZNS-Infektion, schwere Pulmonale Infektion oder disseminierte Infektion: s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
Senkung des intrakraniellen Drucks:
- Tägliche Lumbalpunktion bis zur Asymptomatik
- Lumbale oder ventrikuläre Drainagen

**Tabelle: Behandlung von Kryptokokken-Infektionen**
Zustand	Behandlung
ZNS-Infektion	Amphotericin B + Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin, gefolgt von einer Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie
Immunkompetente Personen und immunsupprimierte Personen mit leichter pulmonalen Infektion (lokal)	Fluconazol
Immunkompetente und immunsupprimierte Personen mit schwerer pulmonaler Infektion	Behandlung s.h. ZNS-Infektion
Immunkompetente und immunsupprimierte Personen mit extrapulmonaler, nicht zerebraler Infektion (≥ 2 nicht zusammenhängende Lokalisationen)	Behandlung s.h. ZNS-Infektion

Prävention

Antiretrovirale Therapie für Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
Routinetest auf CrAg bei neu diagnostizierten HIV-Infizierten (CD4-Zellzahl ≤ 100 Zellen/µl) ohne Anzeichen einer Meningitis Meningitis Meningitis:
- Positiver Test → Liquordiagnostik
- Behandlung einer isolierten, serumpositiven Kryptokokken-Antigenämie ohne Meningitis Meningitis Meningitis wie eine lokale pulmonale Infektion
- Keine Empfehlung einer routinemäßigen primär antimykotische Prophylaxe bei CrAg-negativen Patient*innen, unabhängig von der CD4-Zellzahl:
  - Unklarer Überlebensvorteil durch Prophylaxe
  - Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
  - Potenzial für die Entstehung von Arzneimittelresistenzen

Differentialdiagnosen

Opportunistische Mykosen: eine Gruppe von Infektionen, die bei Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem auftreten (insbesondere bei Personen mit einer CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μL). Gesunde Menschen mit einem normalen Immunsystem sind in der Regel nicht betroffen. Die allgemeinen Anzeichen und Symptome können denen der Kryptokokkose ähnlich sein. Anamnese, Mikroskopie und Kultur von Sputum oder BAL zur Identifizierung spezifischer Erreger können helfen, Pilzinfektionen zu unterscheiden.
Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose (TB): eine Infektionskrankheit, die durch Bakterien des Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien tuberculosis-Komplexes verursacht wird. Wie die Kryptokokkose befällt auch die Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose in der Regel die Lunge Lunge Lunge: Anatomie, kann aber auch auf andere Körperteile übergreifen. Sowohl die Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose als auch die Kryptokokkose sind mit einer Latenzzeit verbunden und können mit ähnlichen Anzeichen und Symptomen auftreten. Die Exposition einer Person in einer Umgebung mit hoher Tuberkuloseprävalenz (Gesundheitswesen, Obdachlosenunterkünfte usw.)kann hinweisend sein. Eine CD4-Zellzahl von < 300 Zellen/μL ist typischerweise mit TB verbunden, während < 200 Zellen/μL für eine Kryptokokkose sprechen. Die Diagnose wird mit einem Tuberkulin-Hauttest, Bluttests, einer Sputumkultur und einer pulmonalen Bildgebung gestellt.
Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum: eine durch Histoplasma Histoplasma Histoplasmose/Histoplasma capsulatum capsulatum verursachte Infektion. Wie die Kryptokokkose ist auch die Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum eine Pilzinfektion, die durch die Inhalation von Hefesporen erworben wird und vor allem bei Kontakt mit kontaminierter Erde durch immungeschwächten Personen auftritt. Im Gegensatz zur Kryptokokkose wird die Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum mit Fledermauskot in Verbindung gebracht (zusätzlich zum Vogelkot). Die Symptome können unspezifisch sein oder einer Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) entsprechen. Auch die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion kann betroffen sein. Die Diagnose kann durch Pilzkulturen oder Urin/Serum-Antigentests gestellt werden. Falls vorhanden, kann eine Biopsie einer Hautläsion mit Kultur und Histologie zur Differenzierung beitragen.
Blastomykose Blastomykose Blastomykose/ Blastomyces dermatitidis: eine Lungenerkrankung, die durch das Einatmen der Sporen von Blastomyces verursacht wird. Die Patient*innen können eine Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) oder eine disseminiert-extrapulmonale Erkrankung entwickeln. Anders als bei der Kryptokokkose ist die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion der häufigste Lokalisation der Infektion. Eine frühere Exposition in den Regionen der Großen Seen, des Ohio River Valley und des Mississippi River Valley kann gegeben sein, da Blastomyces in diesen Regionen endemisch ist. Die Diagnose wird durch Kulturen und Bildgebung gestellt.