Liddle-Syndrom

Überblick

Definition

Das Liddle-Syndrom ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Ionenkanalerkrankung, bedingt durch eine gesteigerte Exprimierung der Natriumkanäle (ENaC) in den Sammelrohren und distalen Tubuli. Das Liddle-Syndrom manifestiert sich klinisch durch Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, niedrige Plasma-Renin-Aktivität, metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose, Hypokaliämie und niedrige Aldosteronspiegel. Der Bluthochdruck entsteht meist früh.

Epidemiologie

• Extrem seltene Erkrankung mit < 80 gemeldeten Fällen
• Die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung ist nicht bekannt.
• Betroffene können lange asymptomatisch bleiben (bis zu 40 Jahre), aber das Liddle-Syndrom kann auch schon bei jungen Patient*innen diagnostiziert werden.
• Bleibt oft unerkannt

Ätiologie

Gain-of-Function-Genmutationen verändern die Struktur der epithelialen Natriumkanal-(ENaC)-Untereinheit. Es kommt zu einer erhöhten Aktivität dieser Ionenkanäle. Die Mutation beeinflusst auch die Region des Proteins, die an der Signalübertragung für seinen Abbau beteiligt ist, welcher normalerweise durch Aldosteron gesteuert wird.

• SCNN1A: kodiert die Alpha-Untereinheit des ENaC
• SCNN1B: kodiert die Beta-Untereinheit des ENaC
• SCNN1G: kodiert die Gamma-Untereinheit des ENaC

Durch die Überexprimierung der ENaC-Kanäle kommt es zu einer ununterbrochenen Natrium-Reabsorption.

Pathophysiologie

Das Liddle-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt (d.h. eine einzelne Kopie des Gens reicht aus, damit das Syndrom auftritt).

• Die Mutationen treten in den SCNN1A-, SCNN1B- und SCNN1G-Genen auf, die für die Alpha-, Beta- und Gamma-Untereinheiten des ENaC kodieren.
• Aufgrund der strukturellen Veränderungen in den jeweiligen Untereinheiten kommt es zu einer Dysregulation des ENaC:
  • Lokalisation von ENaCs:
    • Epithelzelloberfläche der Nieren Nieren Niere
    • Lungen
    • Schweißdrüsen
    • Kolon
  • Funktion dieser Kanäle: Natriumtransport in die Zellen, Natriumresorption in den distalen Nierentubuli.
• Durch die Mutation kommt es zu einem Problem bei der Interaktion des Kanals mit gewissen Proteinen → kein Abbau von Natriumkanälen (über das Ubiquitin-Proteasom-System)
• Unfähigkeit, die Kanäle abzubauen → erhöhte Kanaldichte im Sammelrohr → erhöhte Natriumresorption
• Die erhöhte Natriumresorption führt zu:
  • ↑ Wasserresorption und Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
  • ↑ Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase → ↑ K⁺-Sekretion
• Aldosteron reguliert die Anzahl der Natriumkanäle → Verlust dieser Fähigkeit beim Liddle-Syndrom → ↓ Abbau der Kanäle → Hyperaldosteronismus-ähnlicher Zustand

Klinik und Diagnostik

Klinik

Das Liddle-Syndrom ist selten und hat ein ähnliches Erscheinungsbild wie viele andere Syndrome, die durch einen Überschuss an Mineralokortikoiden entstehen (z. B. klinisch ähnliches Bild wie bei primärem Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus). Daher wird das Liddle-Syndrom oft falsch diagnostiziert oder bleibt unentdeckt.

Die klassische Trias:

1. Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie:
   • Früher Beginn
   • Langjähriges Bestehen
   • Oft schwere oder therapieresistente Bluthochdruckform
   • Begleitende Symptome:
     • Intermittierende Kopfschmerzen
     • Ermüdung
     • Schwindel
     • Sehbeeinträchtigungen
2. Symptome einer Hypokaliämie:
   • Schwäche
   • Ermüdung
   • Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen
   • Myalgien
   • Muskelschwäche
   • Obstipation Obstipation Obstipation
3. Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose

Diagnostik

Der Verdacht eines Liddle-Syndroms entsteht durch das klinische Erscheinungsbild. Bluthochdruck bei jungen Patient*innen mit ähnlichen Fällen in der Familie kann ein möglicher Hinweis sein. Wichtig zu beachten ist:

• Berücksichtigung der Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von früh einsetzender Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie mit oder ohne Hypokaliämie
• Ausschluss von anderen Ursachen für Bluthochdruck, einer Hypokaliämie und einer metabolischen Alkalose

Labordiagnostik:

• ↓ Renin-Plasmaspiegel
• Normal bis erniedrigte Aldosteron-Plasmaspiegel
• ↓ Natrium- und Aldosteronspiegel im Urin
• ↑ Ausscheidung von Kalium im Urin
• Serumelektrolyte:
  • ↑ Natrium (Hypernatriämie)
  • ↓ Kalium (Hypokaliämie)
  • ↑ Bikarbonat Bikarbonat Elektrolyte

Die Diagnose wird durch genetische Untersuchungen (Mutationsanalyse) gestellt. Eine genetische Untersuchung sollte bei Patient*innen mit positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter oder bei Verdachtsfällen durchgeführt werden.

Therapie

Behandlung

Eine frühzeitige Diagnose des Liddle-Syndroms ermöglicht es den Betroffenen ein weitgehend normales Leben zu führen, da die Erkrankung kontrolliert werden kann.

• Kaliumsparende Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris:
  • Wirkungsweise: Blockieren der ENaC-Aktivität
    • Amilorid
    • Triamteren
  • Zur Behandlung von Bluthochdruck bei gleichzeitiger Therapie der Hypokaliämie und metabolischen Alkalose
• Natriumarme Ernährung: < 2 g Natrium/Tag
• Konventionelle hypertensive Therapien sind wirkungslos.
• Eine Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation stellt eine kausale Therapieoption dar.

Komplikationen

Aufgrund des seltenen Auftretens dieser Erkrankung und der Ähnlichkeit der Symptome zu denen anderer Erkrankungen, die mit einem Überschuss an Mineralokortikoiden einhergehen, wird das Liddle-Syndrom häufig fehldiagnostiziert, was zu einem erhöhten Auftreten von Komplikationen führen kann:

• Resistente Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Linksventrikuläre Hypertrophie
• Hypertensive Retinopathie Hypertensive Retinopathie Hypertensive Retinopathie
• Nephrosklerose
• Zerebrale Ischämien
• Chronisches Nierenversagen
• Hypertensive Enzephalopathie
• Lungenödem Lungenödem Atemwegsobstruktion

Prognose

• Eine frühe Diagnose und Behandlung sind wichtig für die Prognose.
• Angemessene Behandlung → gute Prognose
• Verzögerte Diagnosestellung → Verzögerung der Therapie → potentiell schwerwiegende kardiovaskuläre und renale Komplikationen

Differentialdiagnosen

• Primärer Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus: auch als Conn-Syndrom bekannt. Die Erkrankung entsteht durch eine Überproduktion von Aldosteron, was zu einem niedrigen Reninspiegel führt. Primärer Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus wird durch eine primäre Nebennierenhyperplasie oder ein Nebennierenadenom verursacht und manifestiert sich durch Bluthochdruck, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere und Kopfschmerzen. Die Diagnose umfasst eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und eine Labordiagnostik. Die Behandlung erfolgt durch eine Adrenalektomie und eine medikamentöse Therapie mit Spironolacton oder Eplerenon.
• Apparenter Mineralokortikoid-Exzess: eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die mit Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Hypokaliämie, metabolischer Alkalose und niedrigem Plasma-Renin einhergeht. Diagnostisch berechnet man das Verhältnis von freiem Urin-Cortisol zu freiem Urin-Cortison, das bei betroffenen Personen höher ist. Die Behandlung umfasst Aldosteron-Antagonisten Aldosteron-Antagonisten Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris wie Spironolacton und eine Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation.
• Glukokortikoid-Resistenz: eine familiäre Erkrankung, die durch eine verminderte Kortisolwirkung aufgrund eines Glukokortikoid-Rezeptor-Defekts gekennzeichnet ist, dem eine Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse entgegenwirkt. Betroffene Personen zeigen Symptome einer adrenalen Überproduktion von Mineralokortikoiden – Bluthochdruck, hypokaliämische Alkalose, Hirsutismus bei Frauen, männlicher Haarausfall und Menstruationsunregelmäßigkeiten. Die Diagnose basiert auf hohen Cortisolspiegeln und normalen bis hohen Spiegeln des adrenocorticotropen Hormons ( ACTH ACTH Hormone der Nebenniere). Die Therapie erfolgt durch Mineralkortikoid-sparende synthetische Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide, um die ACTH-Sekretion zu unterdrücken.
• Renovaskuläre Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie: ein Krankheitsbild, das durch eine Vasokonstriktion Vasokonstriktion Physiologie des Blutkreislaufs der Nierenarterien aufgrund von einer abnormalen Hormonreaktion verursacht wird. Das klinische Bild der renovaskulären Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie umfasst Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Nierenfunktionsstörungen und Lungenödem Lungenödem Atemwegsobstruktion, die durch eine Nierenarterienstenose Nierenarterienstenose Nierenarterienstenose verursacht werden. Die Diagnose wird anhand von Blut- und Urinuntersuchungen gestellt. Die Erstellung eines Lipidprofils ist ebenfalls wichtig. Die Behandlung erfolgt durch einen chirurgischen Eingriff.