Lynch-Syndrom (Hereditäres, nicht polypöses Kolonkarzinom: HNPCC)

Epidemiologie

• In Deutschland jährlich etwa 2.000 Neuerkrankungen
  • Häufigste genetische Tumorerkrankung des Kolons
  • Etwa 5 % aller Darmkrebserkrankungen
  • Erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom und viele weitere Krebsarten
• Malignome treten früher auf als in der Allgemeinbevölkerung (etwa 5. Lebensdekade).
• Lebenszeitrisiken beim Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom für das Auftreten von Karzinomen (ungefähre Mittelwerte breiter Bereiche):
  • Kolorektales Karzinom: 70 % (gehäuft im rechten Hemikolon)
  • Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom: 40 %–60 % der betroffenen Frauen
  • Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom: 10 %
  • Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom: 10 %
• Geschlechterverhältnis: Frauen* = Männer*

Ätiologie

Betroffene des Lynch-Syndroms erben ein oder mehrere defekte Gene für DNA-Mismatch-Reparaturproteine (MMR) und die entsprechenden normalen Allele; das 2. Allel Allel Grundbegriffe der Genetik mutiert oder verliert durch epigenetisches Silencing so häufig seine Funktion, dass effektiv von einem autosomal dominantem Erbgang gesprochen werden kann.

• Betroffene MMR-Gene: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM (kann durch seine Lage direkt vor MSH2 dessen Expression beeinflussen)
• Mutationen treten mit einer bis zu 1.000-fach höheren Frequenz als normal auf, überwiegend in Regionen mit sich wiederholenden Sequenzen, den Mikrosatelliten.
• Die Proteinprodukte der Mismatch-Repair-Gene (MMR) sind wichtig für die „Rechtschreibprüfung“ der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA während der Duplikation, indem sie DNA-Defekte erkennen und reparieren.
• Der Verlust funktioneller DNA-Mismatch-Reparaturproteine führt zu einer Akkumulation von DNA-Replikationsfehlern, insbesondere in repetitiven Sequenzen („Tandem-Repeats“).
  • Bei Mikrosatellitenuntersuchungen, die Mutationen in 30 % oder mehr der Mikrosatelliten zeigen, spricht man von einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die ein indirekter Hinweis auf defekte DNA-Reparaturgene ist.
  • Eine krebserregende Mutation entsteht schließlich durch einen der unkorrigierten Fehler, die während der DNA-Replikation gemacht werden.
• MMR-Mutationen können auch als sporadische somatische Mutationen auftreten.

Pathogenese und Pathologie

Pathogenese

• Einige mutierte Mikrosatellitensequenzen sind mit Genen für Zellwachstum assoziiert, was zur Entwicklung eines benignen und dann malignen neoplastischen Polypens/Karzinoms führt.
• Nach der Adenom-Karzinom-Sequenz stellt die Pathogenese der defekten Mismatch-Reparaturproteine den zweithäufigsten Weg der Kazinogenese von Kolonkarzinomen dar.

Pathologie

• Merkmale von kolorektalen Karzinomen, die durch defekte MMR-Proteine entstehen: neigen zu muzinösem Erscheinungsbild und reaktiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
• Merkmale von Endometriumkarzinomen bei Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom : erhöhte Häufigkeit von nicht-endometrioiden Karzinomhistologien
• Etwas erhöhte Anzahl adenomatöser Polypen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, mit signifikant höherer Progressionsrate zum Kolorektalkarzinom als bei typischen Polypen.

Klinik und Diagnostik

Klinik

• Die Betroffenen sind bis zum Auftreten einer malignen Erkrankung asymptomatisch.
• Kolorektale Adenokarzinome:
  • Das Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom manifestiert sich mit einer nur geringgradig erhöhten Anzahl von Polypen.
  • Rechtsseitige Karzinome (häufiger): Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie aufgrund von Blutungen
  • Linksseitige Karzinome: Veränderungen der Stuhlgewohnheiten und Stuhlbeschaffenheit
• Endometriumkarzinome: abnorme endometriale Blutungen

Diagnostik

• Für die Diagnosestellung eines Lynch-Syndroms müssen eine oder mehrere Keimbahnmutationen in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) oder im EPCAM-Gen nachgewiesen sein.
• Die Diagnose eines Hereditären, nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) hingegen, kann gestellt werden bei Zutreffen der anamnestischen Kriterien ohne notwendigen Nachweis einer Keimbahnmutation.
• Zwei Wege werden angewandt, um die Diagnose zu stellen: Eine primäre Untersuchung des Tumors oder eine Untersuchung basierend auf der Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom sollte gestellt werden bei:
  • Kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr oder bei Auftreten mehr als eines Kolonkarzinoms
  • Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom < 60 Jahre
  • Verwandter ersten Grades mit bekanntem Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom
  • Erfüllte Amsterdam- und Bethesda-Kriterien
• Amsterdam-II-Kriterien (schlechte Sensitivität, hochgradiger Verdacht auf Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom , wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind):
  • Wenigstens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder Lynch-Syndrom-assoziiertem Karzinom
  • Erkrankte in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
  • Einer der Erkrankten ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen
  • Mindestens einer der Erkrankten muss jünger als 50 Jahre sein
  • Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP)
• Bethesda-Leitlinien, überarbeitet (höhere Sensitivität als Amsterdam-Kriterien):
  • Diagnose eines Kolorektalkarzinoms < 50 Jahre
  • Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen, mit dem Lynch-Syndrom-assoziierten, Tumoren
  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit Vorliegen typischer Histologie eines MSI-Tumors
  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens ein Verwandter ersten Grades mit einem Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr
  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms (unabhängig vom Alter) und mindestens zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter)

Therapie

Vorsorgeuntersuchungen und Screening-Tests

• Genetische Beratung: Volljährigen Risikopersonen wird eine genetische Beratung empfohlen (in der Regel ab dem 18. Lebensjahr, jedoch vor dem 25. Lebensjahr)
  • Sobald die krankheitsverursachende Mutation in der betreffenden Familie bekannt ist, sollten Risikopersonen auf die Möglichkeit einer prädiktiven Testung hingewiesen werden.
  • Kann die Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen werden, ist kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung zu erwarten und somit keine spezifische Vorsorge notwendig
• Kolorektalkarzinom: Jährliche Koloskopie ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem familiär jüngst aufgetretenen Karzinom
• Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom: Jährliche gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung Gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonografie ab dem 25. Lebensjahr, zusätzlich jährliche Endometriumbiopsie, ab dem 35. Lebensjahr
• Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom: Jährliche Ösophagogastroduodenoskopie ab dem 35. Lebensjahr

Chirurgische Therapie

Bei Kolorektalkarzinom:

• Bei Nachweis eines Karzinoms Operation nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten im Sinne einer onkologischen Resektion
• Risiko eines kolorektalen Karzinoms im verbliebenen Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis bleibt erhöht, sodass eine intensive postoperative Nachsorge notwendig ist

Bei Endometriumkarzinom Endometriumkarzinom Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom:

• Totale abdominale Hysterektomie und bilaterale Adnektomie bei Nachweis eines Karzinoms
• Bei abgeschlossener Familienplanung sollte die Möglichkeit einer prophylaktischen Hysterektomie und ggf. Adnektomie besprochen werden.

Differenzialdiagnosen

• Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP): präsentiert sich mit >100 Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Kolon und führt in der Regel zu einem Kolonkarzinom im distalen Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis. Das Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom manifestiert sich typischerweise mit einem Karzinom im proximalen Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis und nur einer geringen Anzahl von Polypen. Genetische Untersuchungen können die beiden Erkrankungen unterscheiden.
• Familiärer Dickdarmkrebs Dickdarmkrebs Kolorektales Karzinom Typ X (FCCTX): Amsterdam-Kriterien sind erfüllt, aber den Tumoren fehlt die beim Lynch-Syndrom Lynch-Syndrom nachgewiesene Mikrosatelliteninstabilität. Es besteht kein erhöhtes Risiko für andere mit dem Lynch-Snydrom assoziierten Malignitäten.