Mammakarzinom (Brustkrebs)

Überblick

Epidemiologie

Das Mammakarzinom ist das häufigste Karzinom der Frau*.
Macht etwa 30 % aller Karzinome bei Frauen* in Deutschland aus
Inzidenz: 166 Fälle pro 100.000 Frauen* pro Jahr
Das Risiko für ein Mammakarzinom steigt mit dem Alter, bis zu 90 % der Fälle treten bei Frauen* über 40 Jahren auf
Mittleres Erkrankungsalter: 64 Jahre
Mammakarzinome des Mannes* machen < 1 % der Gesamtfälle aus.
Mortalität bei Frauen*: häufigste Krebstodesursache der Frau*
Früherkennung und verbesserte Therapien haben die Mortalität reduziert.

Risikofaktoren

Nicht modifizierbare Risikofaktoren:

Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter: Mammakarzinom bei Verwandten 1. oder 2. Grades (Mutter*, Großmutter*, Schwester*)
Hormonelle Einflüsse: lange Hormonexposition durch frühe Menarche Menarche Menstruationszyklus und/oder späte Menopause Menopause Menopause
Genetische Mutationen (Beispiele):
- BRCA1 (auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 17q)
- BRCA2 (auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 13q)
- p53 (auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 17)
Zunehmendes Alter
Mammakarzinom der kontralateralen Seite

Modifizierbare Risikofaktoren:

Lebensstilfaktoren, die das Risiko erhöhen:
- Fettreiche Ernährung
- Adipositas (insbesondere in der Postmenopause)
- Starker Alkoholkonsum
- Rauchen
Hormonelle Einflüsse, die das Risiko erhöhen:
- Höheres Alter bei der 1. Geburt (> 30 Jahre)
- Nullparität
- Hormonersatztherapie in der Postmenopause
Risikomindernde hormonelle Einflüsse: Stillzeit > 6 Monate

Eselsbrücke:

„BReast-CAncer 1 und 2“: Mutierte Gene sind die Gene BRCA1 und BRCA2.

Histologische Klassifikation

Risikoläsionen (nicht invasiv):

Duktales Karzinom in situ (DCIS)
Lobuläres Karzinom in situ (LCIS), auch lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)

Invasive Karzinome:

Invasives Karzinom ohne speziellen Typ, ehemals als „invasiv-duktales Karzinom nicht anders spezifiziert“ bezeichnet (am häufigsten)
Invasiv-lobuläres Karzinom
Gemischt duktal/lobuläres Karzinom
Muzinöses Karzinom
Tubuläres Karzinom
Medulläres Karzinom
Mikropapilläres Karzinom

Andere klinische Formen:

Morbus Paget Morbus Paget Morbus Paget der Knochen der Mamille
Inflammatorisches Karzinom

Molekulare Klassifikation

Basierend auf Expression von:

Östrogenrezeptoren (englisches Akronym: ERs)
Progesteronrezeptoren (PRs)
Humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren 2 (HER2)
Zellproliferationsregulator/Protein (Ki-67)

Immunhistochemische molekulare Subtypisierung:

Luminal A:
- ER positiv, HER2 negativ
- PR positiv, niedriges Ki-67 (geringe Proliferation)
- Günstige Prognose
Luminal B:
- ER positiv, HER2 negativ/positiv
- PR positiv, hohes Ki-67 (hohe Proliferation)
- Schlechtere Prognose als Luminal A
HER2-positiv
- Überexpression von HER2
- ER negativ, PR negativ
- Schnelleres Wachstumsverhalten als bei Luminal A/B
Triple-negativ:
- Negativ für ER, PR und HER2

Pathophysiologie

Familiär bedingtes Mammakarzinom:

Bedingt etwa 5–10 % aller Mammakarzinome
Tumorsuppressorgene (TSGs):
- Wichtigste Mutationen für familiären Brustkrebs
- Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-dominante Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung (mit verminderter Penetranz von 80 %)
TSG-Mutationen:
- BRCA1 (auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 17q21) und BRCA2 (auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 13q12.3) Mutationen (familiäre Mamma- und Ovarialkarzinome):
  - Bei etwa 80–90 % der erblichen Formen des Mammakarzinoms
  - Risikogruppe: positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter, bestimmte ethnische Gruppen
  - Assoziiert mit schlechter Differenzierung des Karzinoms
- TP53 (Li-Fraumeni-Syndrom)
- PTEN ( Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom Cowden-Syndrom (CS))
- STK11 ( Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) (PJS))
- CDH1 (hereditäres diffuses Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom)
- PALPB2 (erblicher Brustkrebs)
Normal funktionierende TSGs induzieren einen Zellzyklusarrest und eine Desoxyribonukleinsäure Desoxyribonukleinsäure Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA ( DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA)-Reparatur bei DNA-Schäden.
Eingeschränkte Funktion von TSGs → ↑ DNA-Schäden → ↑ onkogene Mutationen

Sporadisches Mammakarzinom

Tumorprogression:
- Mammakarzinom entsteht durch maligne Transformation sekretorischer Epithelzellen, die Teil des normalen Brustepithels sind (2 Schichten):
  - Basale myoepitheliale Schicht
  - Luminale Epithelschicht
- Frühe genetische Mutationen verursachen proliferativen Epithelersatz.
- Zusätzliche Mutationen + hormonelle Signalwege → vermehrtes und abnormales Wachstum (Hyperplasie, Vorläuferläsion(en)) → Karzinom in situ → ggf. invasives duktales Karzinom
- Morphologie und klinisches Auftreten abhängig von immunhistochemischer molekularer Subtypisierung
Luminaler Typ (ER positiv/HER2 negativ):
- Bis zu 65 % der Mammakarzinome
- Östrogenexposition (Hauptfaktor):
  - ↑ Wachstumsfaktoren (z. B. Transforming growth factor ɑ)
  - Stimulation der Proliferation von Epithelzellen ( Pubertät Pubertät Pubertät, Menstruation Menstruation Menstruationszyklus, Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung) und Erhöhung des Risikos einer malignen Entartung
  - ↑ Alter und ↑ Östrogenexposition mit mehr Menstruationszyklen → ↑ Risiko für ein Mammakarzinom
- ER-positive Vorläuferläsionen: flache Atypien und atypische duktale und lobuläre Hyperplasie (eher mit Luminal A assoziiert)
HER2-positiver/amplifizierter Typ:
- Bis zu 20 % der Mammakarzinome
- Assoziiert mit Amplifikation des HER2 -Gens ( Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 17q)
- HER2 (auch ERBB2 genannt): Protein, das die Proliferation fördert und der Apoptose entgegenwirkt
- Früher mit schlechter Prognose assoziiert, durch Bilogika ( Trastuzumab Trastuzumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien) hat sich die Prognose verbessert.
- Keine eindeutige Vorläuferläsion
Triple-negtaiv:
- Etwa 15 % der Mammakarzinome
- Basaler Typ: molekularer Subtyp, charakterisiert durch Genexpressionsprofil, das demjenigen basal-myoepithelialer Zellen der normalen Brust entspricht
- Assoziiert mit genomischer Instabilität aufgrund von Defekten bei der DNA-Reparatur
- Mögliche Vorläuferläsion: Zellen mit TP53-Mutationen

Modell der Tumorprogression des Mammakarzinoms:
Von links nach rechts: Normale duktale Gänge bestehen aus der Basalmembran und einer Schicht luminaler Epithel- und Myoepithelzellen. Das Stroma umfasst verschiedene Leukozyten, Fibroblasten, Myofibroblasten und Endothelzellen. *In situ* -Karzinome: Die myoepithelialen Zellen sind epigenetisch und phänotypisch verändert und ihre Zahl nimmt ab, möglicherweise aufgrund des Abbaus der Basalmembran. Die Stromafibroblasten, Myofibroblasten, Lymphozyten und Endothelzellen nehmen zu. Bei invasiven Karzinomen kommt es zu einem Verlust von Myoepithelzellen und der Basalmembran, bei denen Tumorzellen in umliegendes Gewebe eindringen können. Die Tumorzellen wandern in entfernte Organe und führen schließlich zu Metastasen.
Bild: „Hypothetical model of breast tumor progression“ von Kornelia Polyak. Lizenz: CC BY 4.0

Klinik

Klinischer Befund

In Gebieten mit etabliertem Brustkrebs-Screening Brustkrebs-Screening Brustkrebs-Screening: Die meisten Mammakarzinome werden durch eine auffällige Mammografie diagnostiziert.

Symptomatik:

Tastbarer Knoten/Raumforderung
Hautveränderungen (Einziehung, Erythem, Verdickung)
Veränderungen der Mamille (Aussehen, Ausfluss)

Anzeichen:

Feste, ggf. druckunempfindliche Verhärtung mit unscharfer Begrenzung, verschieblich oder unbeweglich (kein ausreichendes Malignitätskriterium)
Lokalisation:
- Am häufigsten: oberer äußerer Quadrant (55 % der Fälle)
- Am seltensten: unterer innerer Quadrant (5 %)
Multifokale Befunde im selben Quadranten möglich
Multizentrische Lokalisation in einer Mamma (5-25 %)
Ca. 1–3 %: Primär bilateraler Befall

Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung

Klinisches Erscheinungsbild abhängig von beteiligten Organen
Häufigste Lokalisationen von Metastasen:
- Knochen Knochen Aufbau der Knochen (Rücken- oder Beinschmerzen)
- Leber Leber Leber ( Ikterus Ikterus Ikterus, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, auffällige Leberwerte)
- Lunge Lunge Lunge: Anatomie/ Pleura Pleura Pleura ( Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), Husten, auffällige Bildgebung des Thorax)

Risikoläsionen für das Mammakarzinom

DCIS

Proliferation von zytologisch malignen Zellen innerhalb des Milchgangsystems, ohne Invasion des umgebenden Stromas
Unbehandelt entwickeln mindestens ein Drittel der Betroffenen ein invasives Mammakarzinom.
Häufig durch Mammografie diagnostiziert

Duktales Karzinom in situ — Duktales Karzinom *in situ* DCIS: duktales Karzinom *in situ*
BM: Basalmembran
Bild: „Ductal carcinoma in situ of the breast: morphological and molecular features implicated in progression“ von Bioscience Reports. Lizenz: CC BY 3.0

LIN/LCIS

Proliferation maligner Zellen in den Milchdrüsenläppchen (Lobuli), die nicht-kohäsiv wachsen
Mucin-positive Siegelzellringe werden häufig festgestellt.
Verlust der Zelladhäsion (aufgrund einer Dysfunktion von E-Cadherin)
Auftreten selten mit Verkalkungen (Inzidenz durch Mammografie nicht verändert)

Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)/Lobuläres Karzinom in situ in Verbindung mit invasivem lobulärem Karzinom (ILC) — Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN)/Lobuläres Karzinom in situ>/i> in Verbindung mit invasivem lobulärem Karzinom (ILC):
Histologische Schnitte von mehreren Patient*innen erfassen Bereiche von LCIS, die neben dem ILC eine fokale Störung der Myoepithelschicht zu haben scheinen, was auf eine mögliche Progression von LCIS zu ILC an solchen Übergängen hindeutet. Grüne schraffierte Linien markieren die myoepitheliale Schicht; orangefarbene Pfeile sind mögliche Herde einer myoepithelialen Störung; gelbe Pfeile markieren invasive Zellen. Zusätzlich zu den mit gelben Pfeilen markierten Zellen sind in jedem Bild im gesamten Stroma weitere ILC-Zellen vorhanden, die die Bereiche des LCIS umgeben.
*Bild: „Molecular drivers of lobular carcinoma in situ“ von ogan GJ, Dabbs DJ, Lucas PC, Jankowitz RC, Brown DD, Clark BZ, Oesterreich S, McAuliffe PF. Lizenz: CC BY 4.0*

DCIS vs. LCIS

**Tabelle: Merkmale von DCIS und LCIS**
	DCIS	LCIS
Auftreten	Unifokal	Multifokal
Muster	Komedo: zentrale Nekrose, ggf. mit Verkalkung Kribriform: Drüsenanordnung Rücken an Rücken Mikropapillär: kleine Zellansammlungen/Protrusionen, keine fibrovaskulären Kerne Papillär: mit fibrovaskulären Kernen Solide: geringere Differenzierung	Solide
Verkalkung	Ja/Nein	Normalerweise nein
Entartungsrisiko	Höher	Niedriger
Lokalisation des Karzinoms	Ipsilaterale Brust	Ipsilateral oder kontralateral

DCIS: duktales Karzinom in situ
LCIS: lobuläres Karzinom in situ

Invasives Mammakarzinom

Invasives Karzinom ohne speziellen Typ

Häufigster histologischer Subtyp (etwa 75 % aller Mammakarzinome)
Meist unilateral
Makroskopische Erscheinung:
- Feste, faserige, „steinharte“ Raumforderung mit unregelmäßiger Sternform
- Meist 2–3 cm groß
Mikroskopische Befunde (B.R.E. Score):
- Gut differenziert (Grad 1): tubuläres/kribriformes Muster, kleine monomorphe Kerne, niedrige Proliferationsrate
- Mäßig differenziert (Grad 2): Zellen in Clustern oder einzelne infiltrierende Zellen, nukleärer Polymorphismus + Mitosefiguren
- Schlecht differenziert (Grad 3): unregelmäßiges Nestmuster, große unregelmäßige Kerne, hohe Proliferationsrate

Mammakarzinom: invasives Karzinom ohne speziellen Typ in der linken Brust
Bild: „Invasive ductal breast cancer metastatic to the sigmoid colon“ von Zhou XC, Zhou H, Ye YH, Zhang XF, Jiang Y. Lizenz: CC BY 2.0

Invasiv-lobuläres Karzinom

Etwa 15 % aller Mammakarzinome
Makroskopische Erscheinung:
- Kann ohne stark ausgeprägte Raumforderung vorliegen
- Schwer palpierbar oder durch Mammografie zu erkennen
Mikroskopische Befunde:
- Nicht-kohösive infiltrierende Tumorzellen (oft mit Siegelringzellen)
- Färbung mit E-Cadherin (negativ bei invasiv-lobulärem Karzinom): hilft bei der Differenzierung zu invasivem Karzinom ohne speziellen Typ
Metastasierungsmuster: Bezieht Peritoneum Peritoneum Peritoneum und Retroperitoneum, Retroperitoneum Retroperitoneum Peritoneum und Retroperitoneum, Leptomeningen, Ovarien Ovarien Ovarien/Uterus und Gastrointestinaltrakt ein
Heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Keimbahnmutationen in CDH1 : erhöhtes Risiko für lobuläres Karzinom

Lobular carcinoma — Lobuläres Karzinom: invasiv-lobuläres Karzinom der rechten Brust und LCIS (amplifiziert 20×10)
Bild : „*Case report of small bowel obstruction caused by small intestinal metastasis of bilateral breast cancer”* von Lv L, Zhao Y, Liu H, Peng Z. Lizenz: CC BY 3.0.

Tubuläres Karzinom

≤ 2 % der invasiven Mammakarzinome
Mikroskopische Befunde: gut differenzierte Tubuli; assoziiert mit niedriggradigem DCIS
Gute Prognose, Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung selten

Muzinöses/kolloidales Karzinom

1–2 % der Mammakarzinome
Häufiger bei älteren Personen
Günstige Prognose
Makroskopisches Aussehen: weiche, umschriebene, blassgrau-blaue gallertartige Masse
Mikroskopische Befunde: Ansammlungen von Tumorzellen innerhalb von muzinöser Akkumulation

Medulläres Karzinom

Häufiger bei BRCA1-Karzinomen
Auftreten eher bei jüngeren Personen
Bessere Prognose als andere schlecht differenzierte Karzinome
Mikroskopische Befunde:
- Gut umschrieben, mit Nekrosen und Blutungen
- Schichten großer Zellen, pleomorphe Zellkerne mit auffälligen Nukleoli
- Ausgeprägtes lymphoplasmatisches Infiltrat

Mikropapilläres Karzinom

Seltene, aber aggressive Karzinomform
Hohe Neigung zu lymphovaskulärer Infiltration und Lymphknotenmetastasierung
Mikroskopischer Befund: Zellhaufen in Stroma

Morbus Paget Morbus Paget Morbus Paget der Knochen der Mamille

Etwa 1 % der Fälle
Klinisches Bild:
- Unilaterales, erythematöses Exanthem auf Mamille und Aerola, ggf. mit Mamilleneinziehung und (blutiger) Mamillensekretion
- Bei > 50 % Mamillentumor tastbar (oft invasives Karzinom, ER-negativ und HER2 Überexpression)
Ohne tastbare Raumforderung: i.d.R. DCIS
Paget-Zellen: große, runde, maligne Zellen in der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion

Morbus Paget der Brust — Morbus Paget der Mamille: Veränderungen der Warzenhöfe der linken Brustwarze
(a) Das Foto der linken Brust zeigt Hautverdickung, Erythem, Erosion der Brustwarze und Schuppung um den Mamillen-Areola-Bereich.
(b) Mammogramm zeigt vereinzelte stäbchenförmige Verkalkungen und Gruppen von pleomorphen, feinen, linearen Mikroverkalkungen im inneren Quadranten (Pfeile). Die einfache Mastektomie zeigte ein DCIS und sekretorische Verkalkungen in der Brust bei Morbus Paget der Mamille.
Bild: „A 56-year-old woman, presented with left nipple areolar changes“ von der Abteilung für Biomedizinische Bildgebung der Universität von Malaya; und das University of Malaya Research Imaging Center (UMRIC). Lizenz: Public Domain.

Inflammatorisches Karzinom

Gekennzeichnet durch dermale lymphovaskuläre Invasion von Tumorzellen
Klinisches Erscheinungsbild:
- Diffuses Erythem und Überwärmung der Brust
- Ödematöse Hautschwellung und Verdickung (Peau d’orange)
Schlechte Prognose

Diagnostik

Klinische Untersuchung und diagnostische Verfahren

Brustuntersuchung
Mammografie-Screening:
- Bei klinisch auffälligem Befund: Frauen* ab 40 Jahren
- Ohne Risikofaktoren: Screeninguntersuchung alle zwei Jahre bei Frauen* zwischen 50 und 69 Jahren
- Mit Risikofaktoren: Screening bereits im jüngeren Alter beginnen
- Anzeichen für einen malignen Befund:
  - Raumforderung oder Verkalkung von Weichteilen
  - Clusterförmige Mikrokalzifikationen
  - Spikuläre Masse mit hoher Dichte (am spezifischsten für invasives Karzinom)
- Das Vorhandensein eines klinisch auffälligen Knotens der Brust mit unauffälligem Mammogramm erfordert weitere Untersuchungen.
Sonografie:
- Ergänzende Untersuchung zur Mammografie
- Vorteile:
  - Keine Strahlenbelastung
  - Unterscheidet solide (wie ein benignes Fibroadenom Fibroadenom Benigne Läsionen der Mamma oder ein Karzinom) von flüssigkeitsgefüllten zystischen (wie einer benignen Zyste) Läsionen
- Nachteil: stark Untersucher*innen-abhängig, nicht als alleinige Screeninguntersuchung geeignet
- Anzeichen für einen malignen Befund:
  - Innere Verkalkungen
  - Echoarm
  - Verschattung
  - Spikulierte Begrenzung
Magnetresonanztomografie ( MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)):
- Speziellen Fragestellungen mit unklaren Befunden in der konventionellen Diagnostik vorbehalten
- Vorteil: hoher Weichteilkontrast, sehr hohe Sensitivität
- Nachteil: geringe Spezifität, kein Nachweis von Mikroverkalkungen
- Anzeichen für einen malignen Befund:
  - Spikulierte Raumforderung
  - Vermehrte Septierung
  - Heterogenes internes Enhancement
Biopsie (Diagnosesicherung):
- Feinnadelaspiration: kleine Probe, mit einer falsch-negative-Rate von 10 %
- Stanzbiopsie (empfohlen): größere Probe und Möglichkeit für immunhistochemische Untersuchungen

Mammografie und Sonografie der Brust:
A: Die Mammografie zeigt eine runde, hochdichte Raumforderung im unteren inneren Quadranten der rechten Brust.
B: Die sonografische Untersuchung zeigt eine 1,3 cm große, unregelmäßig geformte, echoarme Raumforderung in der Brust.
Bild: „Secretory breast carcinoma: A report of three cases and a review of the literature“ von Lee SG, Jung SP, Lee HY, Kim S, Kim HY, Kim I, Bae JW. Lizenz: CC BY 3.0

Mammography and Breast MRI — Mammografie und Sonografie der Brust:
A: Die Mammografie zeigt eine runde, hochdichte Raumforderung im unteren inneren Quadranten der rechten Brust.
B: Die sonografische Untersuchung zeigt eine 1,3 cm große, unregelmäßig geformte, echoarme Raumforderung in der Brust.
Bild: „Secretory breast carcinoma: A report of three cases and a review of the literature“ von Lee SG, Jung SP, Lee HY, Kim S, Kim HY, Kim I, Bae JW. Lizenz: CC BY 3.0

Weitere Verfahren bei gesicherter Karzinomdiagnose

Hormonrezeptor-/HER2-Status:
- Bestimmung der Expression des ER/PR-Rezeptors:
  - Wenn > 1 % der Tumorzellen sich positiv (immunhistochemisch) auf ER/PR färben → Hormonrezeptor positiv
  - ER/PR-positives Karzinom für endokrine Therapie geeignet → bessere Prognose
- Überexpression des HER2-Rezeptors:
  - Nachweis immunhistochemisch oder mittels Fluoreszenz- in situ -Hybridisierung (FISH)
  - HER2-positiv → Therapie mit Trastuzumab Trastuzumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien (HER2-Antikörper)
Zusätzliche bildgebende Verfahren (bei metastasiertem Mammakarzinom):
- Skelettszintigrafie
- Computertomografie (CT) des Thorax: bei pulmonaler Symptomatik
- CT Abdomen/Becken oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT): bei Personen mit Schmerzanamnese, erhöhten Leberenzymen/alkalischer Phosphatase
- Positronen-Emissions-Tomografie-CT (PET-CT): zum Ganzkörper-Screening auf Metastasen (Stadium III oder höher), insbesondere bei unklaren Befunden
Tumormarker:
- CA 15-3, CA 27.29 und karzinoembryonales Antigen (englisches Akronym: CEA)
- Biochemische Marker sind nicht spezifisch für ein Rezidiv des Mammakarzinoms.
- Anwendung, um das Ansprechen auf die Therapie von Patient*innen mit metastasierter Erkrankung zu überwachen
Genexpressionsanalyse (Multigentests):
Untersuchung zahlreicher Gene in Brusttumoren mithilfe von cDNA-Microarrays
Insbesondere genutzt bei:
- Unklarer Entscheidung bezüglich einer adjuvanten Chemotherapie
- Persönlicher oder familiäre Vorgeschichte von Mamma-, Ovarial- oder Peritonealkarzinom
- Familiärer Vorbelastung mit BRCA1– oder 2-Mutationen
Bei positiven Befunden: Notwendigkeit einer genetischen Beratung

MRT von Brustmetastasen: Bilder zeigen metastatische Brustläsionen in der Leber
A. T1-gewichtetes 3D-Postkontrastbild
B. entsprechendes 3D-Subtraktionsbild
Pfeile zeigen die metastatischen Läsionen an.
Bild: „A method for dynamic subtraction MR imaging of the liver“ von Mainardi LT, Passera KM, Lucesoli A, Potepan P, Setti E, Musumeci R. Lizenz: CC BY 2.0

Stadieneinteilung

Überblick über die Stadieneinteilung des Mammakarzinoms

Nach dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) und der Union for International Cancer Control (UICC)
Beinhaltet das Tumor-, Nodus-, Metastasen-(TNM)-System und bezieht biologische Faktoren für das prognostische Staging ein
Einbezogene Faktoren zur Stadieneinteilung:
- Tumor
- Nodus
- Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung
- ER-Status
- PR-Status
- HER2-Status
- Histologischer Grad
- Rezidiv-Score (Onkotyp Dx)
Die Einteilung anatomischer Stadien basiert auf TNM.
Einteilung der prognostischen Stadien: Beruhend auf TNM, ER/PR/HER2, Gradierung

TNM-Stadieneinteilung

**Tabelle: Tumor (T)-Staging**
Stadium	Beschreibung
Tx	Tumor nicht beurteilbar
T0	Kein Hinweis auf Tumor
Tis	Tis DCIS Tis LCIS Tis (Paget): Morbus Paget Morbus Paget Morbus Paget der Knochen der Brustwarze Brustwarze Klinische Untersuchung der Mamma, weder assoziiertes invasives Karzinom noch DCIS im darunter liegenden Brustparenchym
T1	≤ 20 mm Tumor in größter Dimension
T2	> 20 mm aber ≤ 50 mm Tumor in größter Ausdehnung
T3	> 50 mm Tumor in größter Dimension
T4	Tumor jeder Größe mit Infiltration der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder Brustwand Brustwand Brustwand

T: Tumor
DCIS: duktales Karzinom in situ
LCIS: lobuläres Carcinoma in situ
AJCC: American Joint Committee on Cancer
Hinweis: Das AJCC schließt Tis vom Typ LCIS nicht mit ein.

**Tabelle: Regionales N-Staging (axillär, ipsilateral intramammär, intern thorakal und supraklavikuläre LK)**
Stadium	Beschreibung
cNX	Regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem können nicht bewertet werden.
cN0	Keine regionalen nodulären Metastasen
cN1	Befall beweglicher axillärer Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem des Levels I–II
cN2	Befall fixierter axillärer Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem des Levels I–II oder klinisch diagnostizierter isolierter Befall ipsilateraler Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem der A. mammaria interna
cN3	Befall supra- oder infraklavikulärer Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (Level III), gleichzeitiger Befall von axillären und Mammaria-interna-Lymphknoten

N: Lymphknoten
Cn: klinisch auffälliger Lymphknoten
Hinweis: Eine Ausbreitung auf andere LK (zervikal oder kontralateral axillär) gilt als Metastase (M1).

**Tabelle: Metastasen (M)-Staging**
Stadium	Beschreibung
M0	Kein Hinweis auf Fernmetastasen (klinisch oder radiologisch)
M1	Nachweisbare Fernmetastasen

M: Metastasen

**Tabelle: Stadieneinteilung nach AJCC/UICC**
Stadium	Substadium	Tumor	Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem	Metastasen
0		Tis	N0	M0
I	IA: T1N0M0 IB: T0-1, N1M0	T0-T1	N1	M0
II	IIA: T0-1, N1M0 IIA: T2N0M0 IIB: T2N1M0 IIB: T3N0M0	T0-T3	N0-N1	M0
III	IIIA: T0-2, N2M0 IIIA: T3, N1-2, M0 IIIB: T4, N0-2, M0 IIIC: beliebiges T, N3M0	T0-T3	N1-N2	M0
IV		Jedes T	Jedes N	M1

AJCC: American Joint Commission on Cancer
UICC: Union for international cancer control
T: Tumor
N: Lymphknoten
M: Metastasen

Kategorien

Nicht metastasierter Brustkrebs im Frühstadium (lokal begrenztes Karzinom): Stadium I, IIA, eine Untergruppe des Stadiums IIB (T2N1 )
Lokal fortgeschrittener, nicht metastasierter Brustkrebs: Untergruppe von Stadium IIB (T3N0), Stadium IIIA–IIIC
Metastasierter Brustkrebs: Stadium IV

Therapie und Prognose

DCIS

Chirurgie: Brusterhaltende Therapie (BET), Mastektomie nur in Ausnahmefällen indiziert
Radiotherapie (RT): kein obligater Therapiebestandteil, sollte abhängig von Risikoprofil allen Patient*innen angeboten werden
Antihormonelle Therapie bei ER-positivem DCIS (für 5 Jahre):
- Tamoxifen:
  - ER-Antagonist
  - Zurückhaltende Indikationsstellung, da ineffektivere Senkung des Rezidivrisikos als durch Radiotherapie
- Aromatasehemmer Aromatasehemmer Antiöstrogene (z. B. Anastrozol):
  - Inaktiviert Aromatase und reduziert die periphere Umwandlung von Androgenen in Östrogene
  - Alternative bei postmenopausalen Frauen*

Brusterhaltende Operation (Lumpektomie): Exzision des Tumors mit negativen Resektionsrändern und Befundung der axillären Lymphknoten
Bild: *„Phantom breast syndrome“* von Indian Journal of Palliative Care. Lizenz: CC BY 2.0.

Lokal begrenztes Karzinom

Operative Therapie:
- BET oder Mastektomie
- Axilläre LK-Beurteilung mit Sentinel-Lymphonodektomie (bei Nachweis axillärer Lymphknotenmetastasen →Axilladissektion)
RT: Obligater Bestandteil der Therapie nach BET bei allen invasiven Mammakarzinomen, nach Mastektomie bei lokal fortgeschrittenem und nodal positivem Karzinom
Adjuvante oder systemische Therapie zusätzlich zur operativen Therapie:
- Endokrine Therapie:
  - Für Hormonrezeptor (ER/PR)-positive Personen
  - Aromatasehemmer Aromatasehemmer Antiöstrogene oder Tamoxifen
- Adjuvante Antikörpertherapie für HER2:
  - Bei HER2-positiven Karzinomen
  - Trastuzumab Trastuzumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien +/- Pertuzumab Pertuzumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien
- Chemotherapie (Anthracyclin und Taxan als Standard):
  - Für Triple-negative-Karzinome (≥ 0,5 cm)
  - Bei HER2-positiven Karzinomen (> 1 cm)
  - Für Hormonrezeptor-positive Karzinome (mit Hochrisikomerkmalen: ≥ 2 cm Größe, + positive Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, hochgradige Läsionen)

Lokal fortgeschrittenes Karzinom

Neoadjuvante systemische Therapie:
- HER2-gezielte Therapie + Chemotherapie: bei HER2-positivem Karzinom
- Chemotherapie und Antihormontherapie bei Hormonrezeptor-positivem Karzinom
- Chemotherapie bei Triple-negativem Karzinom
Eine operative Therapie (BET oder Mastektomie + LK-Beurteilung) folgt einer neoadjuvanten Therapie.
Adjuvante Therapie:
- Bei nicht-stattgefundener neoadjuvanter Therapie (ähnliche Prinzipien wie bei lokal begrenztem Karzinom)
- Bei stattgefundener neoadjuvanter Therapie:
  - Fortsetzung der endokrinen Therapie oder HER2-gerichteten Therapie wie indiziert
  - Die Gabe der Chemotherapie wird durch Stadium, Grading Grading TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung und Alter bestimmt.
RT

Fernmetastasiertes Mammakarzinom

Systemische Therapie:
- Aromatasehemmer Aromatasehemmer Antiöstrogene mit/ohne Chemotherapie bei ER-positiven Karzinomen
- Trastuzumab Trastuzumab Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien mit Chemotherapie bei HER2-positiven Karzinomen
- Chemotherapie bei rezeptornegativen Karzinomen
- Immuntherapie (Immun-Checkpoint-Inhibitoren)
RT mit palliativer Indikation

Prognose

10-Jahres-Überlebensrate:
- Stadium 0 (DCIS): 97 %
- Stadium I: 87 %
- Stadium II: 65 %
- Stadium III: 40 %
- Stadium IV: 5 %
Bei fernmteastasiertem Karzinom → Palliativer Therapieansatz, keine kurative Therapie möglich

Differenzialdiagnosen

Fibroadenom Fibroadenom Benigne Läsionen der Mamma: benigner Brusttumor, der bei jungen Frauen* auftritt. Die Diagnose basiert auf dem körperlichen Befund mit einer beweglichen, nicht druckempfindlichen Raumforderung der Brust. Einige Fibroadenome sind asymptomatisch und klein und sollten konservativ therapiert werden. Andere Fibroadenome wachsen schnell, sind symptomatisch und sollten chirurgisch entfernt werden.
Fettgewebsnekrose der Brust Fettgewebsnekrose der Brust Fettgewebsnekrose der Brust: eine benigne Erkrankung, die i. d. R. durch ein Trauma der Brust verursacht wird, unbemerkt bleiben kann und zu Adipozytennekrose und Verkalkung führt. Die Betroffenen können sich mit einer festen, schmerzlosen Raumforderung, mit oder ohne Hautveränderungen vorstellen. Eine Fettgewebsnekrose der Brust Fettgewebsnekrose der Brust Fettgewebsnekrose der Brust kann einer malignen Erkrankung ähneln, die endgültige Diagnosestellung erfolgt durch Bildgebung und Biopsie.
Mastitis Mastitis Mastitis: Entzündung Entzündung Entzündung des Brustdrüsengewebes, die laktationsbedingt oder nicht laktationsbedingt sein kann. Die Mastitis Mastitis Mastitis tritt am häufigsten bei Frauen* im gebärfähigen Alter auf. Die Betroffenen stellen sich normalerweise mit hohem Fieber Fieber Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein und Myalgie vor. Im Rahmen der Therapie werden Analgetika und Antibiotika verabreicht.
Brustabszess Brustabszess Benigne Läsionen der Mamma: eine Raumforderung der Brust, die mit Mastitis Mastitis Mastitis assoziiert ist. Der Brustabszess Brustabszess Benigne Läsionen der Mamma präsentiert sich als einseitige und fluktuierende Raumforderung, häufig begleitet von Fieber Fieber Fieber und einem schmerzhaften, erythematösem Ödem. Anamnese, körperliche Untersuchung und eine Nadelaspiration können helfen, einen Brustabszess Brustabszess Benigne Läsionen der Mamma von einem Karzinom zu differenzieren. Die Therapie umfasst eine Punktion und Drainage, sowie eine antibiotische Behandlung.
Intraduktales Papillom: benigne Wucherung mit papillärer Konfiguration des Bruststromas und -epithels innerhalb eines Milchgangs. Das häufigste Merkmal ist blutiger oder seröser Ausfluss aus der Mamille. Eine Stanzbiopsie bestätigt die Diagnose.
Einfache Brustzyste Brustzyste Benigne Läsionen der Mamma: runde oder ovale flüssigkeitsgefüllte Masse aus der lobulären Einheit des Ductus terminalis. Eine Zyste tritt in Form einer palpierbaren, ggf. schmerzhaften Raumforderung auf. In der Sonografie zeigt sich eine Zyste als gut umschriebene, echofreie Raumforderung ohne solide Bestandteile.

Quellen

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