Melanom

Melanom

Das Melanom ist ein maligner Tumor, der aus Melanozyten, den Melanin produzierenden Zellen der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion, hervorgeht. Am häufigsten sind hellhäutige Personen mit anamnestisch hoher Sonneneinstrahlung betroffen. Melanome präsentieren sich normalerweise als pigmentierte Hautläsionen, können jedoch ebenfalls auf Schleimhautoberflächen wie den Augen, dem Analkanal Analkanal Rektum und Analkanal und den Genitalregionen auftreten. Häufige Befunde sind Asymmetrie der Läsion, unregelmäßige Begrenzung, unterschiedliche Coloration, > 6 mm Durchmesser und Evolution der Läsion (ABCDE). Die endgültige Diagnose wird mittels Biopsie gestellt. Die Therapie besteht in erster Linie aus der chirurgischen Exzision mit Sicherheitsrand. Die Prognose ist für Läsionen im Frühstadium sehr gut, für bereits metatstaierte Erkrankungen schlechter. Von allen malignen Hauterkrankungen hat das Melanom im Allgemeinen die schlechteste Prognose.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Pathophysiologie und Klassifikation

Klinik

Diagnostik

Staging

Therapie und Prognose

Differenzialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Definition

Das Melanom ist ein bösartiger Tumor, der aus Melanozyten, den Melanin produzierenden Zellen der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion, entsteht.

Epidemiologie

Sowohl bei Frauen als auch bei Männern auf Platz fünf der häufigsten soliden Tumorentitäten in Deutschland

Durchschnittsalter bei Diagnose: 63 Jahre
Steigende Inzidenz weltweit:
- In Queensland, Australien (höchste): 72 pro 100.000
- In Deutschland: 20 pro 100.000, mit deutlicher Zunahme
- Das maligne Melanom der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und ist für mehr als 90 % aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich

Ätiologie

Übermäßige Exposition gegenüber ultravioletter A (UVA) und B (UVB) Strahlung:
- Exposition gegenüber Sonnenlicht (UVB ist enger mit Melanomen assoziiert)
- Am höchsten in äquatorialen Gebieten (bei Anpassung an den Hauttyp), wo UVB intensiver ist
- Nutzung von Solarien (UVA)
- ↑ Anzahl blasenbildender Sonnenbrände = ↑ Risiko
- Exposition gegenüber Psoralen und UVA-Strahlung zur Behandlung von Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte) oder anderen Hauterkrankungen
- Sonnencreme bietet hauptsächlich Schutz gegen UVB (erhöhtes Risiko für UVA-Exposition)
Genetische Veranlagung und konstitutionelle Risikofaktoren:
- Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter in 5–10 % der Fälle
- Helle Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, blaue Augen, helles/rotes Haar, Sommersprossen Sommersprossen Primäreffloreszenzen der Haut
- >5faches Risiko bei hoher (> 100) Anzahl an melanozytären Naevi gegenüber keine melanozytäre Naevi
- Genetische Syndrome:
  - Familiäres atypisches multiples Muttermal Muttermal Primäreffloreszenzen der Haut und Melanom-Syndrom (FAMMM)-Syndrom: eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch das Vorhandensein mehrerer atypischer Muttermale gekennzeichnet ist
  - Xeroderma pigmentosum: eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch einen Defekt in den DNA-Reparaturmechanismen DNA-Reparaturmechanismen DNA-Reparaturmechanismen verursacht wird und zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber ultraviolettem Licht (d.h. zu schweren Sonnenbränden) und zur Entwicklung von Hautkrebs führt
Immunsuppression:
- Transplantierte Personen
- Hämatologische Malignome

Anatomie

Melanome entstehen am häufigsten ausgehend von der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion.
Mukosale Oberflächen: ca. 1 % der Fälle
- Kopf-Hals-Region: Mund, Nase Nase Anatomie der Nase und Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen Nasennebenhöhlen
- Anorektale Region
- Vulvovaginalregion
Augen:
- Uvea (95 % der okulären Melanome)
- Konjunktiva

Pathophysiologie und Klassifikation

Pathogenese

Die meisten Melanome entstehen in der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion als langsam wachsende indolente Tumoren.
Kann aus bestehender Vorläuferläsion/Nävus oder de novo (von gesunder Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion) entstehen.
Arten von Nävi Nävi Nävus/Nävi, die als Vorläufer des Melanoms gelten:
- Gewöhnlicher erworbener Nävus
- Dysplastischer Nävus
- Kongenitaler Nävus
- Zellulärer blauer Nävus
Häufig gefundene Mutationen:
- CDKN2A (häufigste spezifische Mutation beim familiären Melanom)
- BRAF (am häufigsten bei superfiziell spreitendem Melanom)
- KIT (am häufigsten bei Lentigo-maligna-Melanom und akral-lentiginösem Melanom)
- RAS
- NF1
Wachstumsphasen:
- Horizontales Wachstum (radiales Wachstum):
  - Entlang der dermal-epidermalen Konjunktion
  - Die meisten Melanome in diesem Stadium metastasieren nicht.
  - In diesem Stadium kann eine Mikroinvasion in die Dermis Dermis Haut: Aufbau und Funktion vorliegen.
- Vertikales Wachstum:
  - Deutlich invasiv tief in die Dermis Dermis Haut: Aufbau und Funktion
  - Verbunden mit metastasierendem Potenzial

Morphologische Typen

Haupttypen

**Tabelle: Häufige Morphologien des Melanoms**
Typ	Häufigkeit	Wachstumsmuster	Morphologie	Häufige Lokalisationen
Superfiziell spreitendes Melanom	60–75 %	Horizontales oder radiales Wachstum zuerst (gut therapierbar bei 1 mm oder weniger) Eventueller Übergang zu vertikalem Wachstum	Variable Pigmentierung mit unregelmäßigem Rand Flache oder leicht erhöhte Läsion	Rumpf (Rücken) Extremitäten
Noduläres Melanom	15–30 %	Vertikales Wachstum von Beginn an Meist diagnostiziert, wenn die Läsion 2 mm oder mehr beträgt	Schnell wachsend Häufig ulzerierte oder verkrustete schwarze Knötchen	Rumpf (Rücken) Extremitäten
Lentigo maligna Lentigo Maligna Lentigo Maligna Melanom	10 %	Früh Horizontales Wachstum Übergang zur vertikalen Phase ist langsam (über Jahre)	Brauner Fleck (sommersprossenartig) Flache Läsionen werden dunkler Wird in der vertikalen Wachstumsphase tastbar	Sonnenexponierte Bereiche (z. B. Gesicht, Kopf, Hals)
Akrolentiginöses Melanom	<5 %; häufigster Typ bei asiatischen und dunkelhäutigen Personen	Horizontales Wachstum überwiegt früh	Schwarzbraune Pigmentierung Flache Läsionen Hutchinson-Nagelzeichen: Ausweitung der Pigmentierung auf die Nagelplatte und periungual (subunguales Melanom)	Palmar Plantar Nagelbetten (subungual)

Seltenere Varianten:

Amelanotisches Melanom:
- Besteht aus schlecht differenzierten/dedifferenzierten Melanozyten
- Auftreten in Form leicht gefärbter (rosa/roten) flacher oder erhabener Läsionen
- Verwechslung mit benignen Läsionen (z. B. melanozytärer Nävus), was zu einer Verzögerung der Diagnose führt (schlechtere Prognose)
Spitzoides Melanom:
- Ähnelt Spitz-Nävus
- Wachsende Läsionen: Papeln/Knötchen, die rot, braun, schwarz oder blau sein können
Desmoplastisches Melanom: seltene, langsam wachsende, blasse Plaques oder Knötchen, die einer Narbe ähneln
Pigment-synthetisierendes Melanom (Melanozytom):
- Indolente blau-schwarze Knötchen
- Meist im Bereich des Auges
- Geringes Metastasierungsrisiko

Superficial spreading melanoma — Superfiziell spreitendes Melanom: häufigster Typ: Dieses Melanom ist flach und weist ein horizontales Wachstumsmuster und eine variable Pigmentierung auf.
Bild :*“Dermoscopy as a technique for the early identification of foot melanoma” von Bristow IR, Bowling J.* Lizenz: CC BY 2.0

multiple large nodular melanomas — Superfiziell spreitendes Melanom: häufigster Typ: Dieses Melanom ist flach und weist ein horizontales Wachstumsmuster und eine variable Pigmentierung auf.
Bild :*“Dermoscopy as a technique for the early identification of foot melanoma” von Bristow IR, Bowling J.* Lizenz: CC BY 2.0

Klassifikation

Tumordicke nach Breslow:

Standardisierte Methode zur Messung der Melanomtiefe
Verwendung eines am Mikroskop angebrachten optischen Mikrometers, um von der Spitze des epidermalen Stratum granulosum bis zur tiefsten Tumorinvasion zu messen

**Tabelle: Tumordicke klassifiziert nach Breslow**
Breslow-Level	Tumordicke
Level 1	≤ 1 mm
Level 2	1–2 mm
Level 3	> 2–4 mm
Level 4	> 4 mm

Klinik

Kutane Melanome (am häufigsten)

Mehrheit tritt mit neuer Hautläsion auf (de novo):
- Suspekte pigmentierte Läsion
- Pruritus oder Blutungen können vorhanden sein.
Bei vorbestehendem Nävus:
- Änderung der Form, Größe oder Farbe
- „Hässliches Entlein“-Zeichen: 1 auffälliger Nävus unter anderen Nävi Nävi Nävus/Nävi mit überwiegend ähnlicher Morphologie

Andere Melanome

Subunguales Melanom:
- Braune oder schwarze Verfärbung des Nagels
- Mit oder ohne Nageldystrophie
- Extension der Pigmentierung auf den Nagelfalz
- Am häufigsten sind Großzehe und Daumen betroffen
Okuläres Melanom:
- Kann asymptomatisch sein
- Veränderung der Pupillenform
- Pigmentfleck auf der Iris
- Visusverminderung
Anal: ähnliche klinische Zeichen und Symptome wie bei anderen Analkarzinomen

Cutaneous melanoma — Kutanes Melanom
Bild : *“Melanoma” vom National Cancer Institute.* Lizenz: Public Domain

Uveal melanoma — Kutanes Melanom
Bild : *“Melanoma” vom National Cancer Institute.* Lizenz: Public Domain

Diagnostik

Anamnese

Sonneneinstrahlung (beruflich oder in der Freizeit)
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
Vorgeschichte früherer Melanome

Körperliche Untersuchung

Reguläre Hautuntersuchung: sollte gründlich und umfassend sein (ganzer Körper) und unter optimaler Beleuchtung durchgeführt werden
Zusatztechniken:
- Dermatoskopie
- Auflichtmikroskopie (ermöglicht die Visualisierung von Zellen der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion und papillären Dermis Dermis Haut: Aufbau und Funktion)
- Computergestützte Diagnostik
ABCDE-Kriterien :
- Entwickelt, um benigne melanozytäre Läsionen von Melanomen zu unterscheiden
- Eine weitere Untersuchung ist gerechtfertigt, wenn die Läsion ≥ 1 der folgenden Kriterien erfüllt:
  - A (Asymmetrie): asymmetrische Form
  - B (Begrenzung): unregelmäßige/undeutliche Grenze
  - C (Color): unterschiedliche Pigmentierung oder Farbveränderungt
  - D (Durchmesser):> 5 mm oder Größenprogredienz
  - E (Evolution): Änderung in Größe, Form oder Farbe innerhalb der letzten 3 Monate; außergewöhnlicher Nävus, anders als andere Nävi Nävi Nävus/Nävi

Biopsie

Exzisionsbiopsie in voller Dicke (Goldstandard):
- Vollständige Exzision der Läsion mit kleinem Sicherheitsabstand
- Histopathologische Diagnose basierend auf einer Kombination von Merkmalen, einschließlich:
  - Atypische Melanozyten mit großen Kernen, prominenten Nukleolen
  - Architektonische Asymmetrie
  - Schlechte Umschreibung (Zellen am Rand sind einzeln, klein statt verschachtelt)
  - Untere epidermale und dermale Zellen variieren in Größe und Form.
- Immunhistochemie (z. B. S-100, MART1 und IMP3)
- Gibt Informationen über das Breslow-Level und den Ulzerationsstatus (beide werden für das Staging und die prognostische Beurteilung benötigt)
Inzisionsbiopsie:
- Bei großen Läsionen
- Wenn sich die Läsion in einem chirugisch komplexeren oder kosmetisch empfindlichen Bereich befindet (z. B. im Gesicht, subungual)

Zusätzliche Untersuchungen

Weitere Untersuchungen werden zur Ausbreitungsdiagnostik verwendet.

Labordiagnostik:
- Blutbild
- S100B
- Leberfunktionsdiagnostik
- LDH
Bildgebende Verfahren:
- Computertomografie des Körpers (außer Kopf)
- Lymphknotensonografie
- MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes

Teil der ABCDs zum Nachweis von Melanomen — Teile des ABCDE-Schematas zur Diagnose von Melanomen:
In der linken Spalte (von oben nach unten): Melanome zeigen (A) Asymmetrie; (B) eine Begrenzung, die uneben, ausgefranst oder gekerbt ist; (C) Färbung in verschiedenen Braun oder Schwarztönen; und (D) Durchmesseränderungen. In der rechten Spalte (von oben nach unten): Normale Nävi haben keine abnormen Eigenschaften (alle Läsionen weisen keine Asymmetrie oder Veränderung des Durchmessers auf und haben einen gleichmäßigen Rand und eine gleichmäßige Farbe).
*Bild : “Melanoma vs normal mole ABCD rule NCI Visuals Online” vom National Cancer Institute. Lizenz: Public Domain*

Staging

**Tabelle: TNM-Beschreibung und Unterstufen**
TNM	Beschreibung	Unterstufen
Tumor (T)	Tis: in situ T1: ≤ 1 mm T2: >1–2 mm T3: > 2–4 mm T4: > 4 mm	Tis: NA T1a : <0,8 mm ohne Ulzeration* T1b: <0,8 mm mit Ulzeration oder 0,8 bis 1 mm T2-4a: ohne Ulzeration T2-4b: mit Ulzeration
Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (N)	N0: 0 befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N1: 1 befallener Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N2: 2–3 befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N3: 4+ befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem	N0: Keine regionalen Lymphknotenmetastasen nachweisbar N1a: 1 klinisch okkulter Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N1b: 1 klinisch metastatisch befallener Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N1c: Kein regionärer metastatisch befallener Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem bei Vorhandensein von Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen N2a: 2–3 klinisch okkulte Knoten N2b: 2–3 klinisch metastatisch befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N2c: 1 okkult/klinisch befallener Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem bei Vorhandensein von Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen N3a: 4+ klinisch okkulte Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N3b: 4+ klinisch metastatisch befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem N3c: 2+ Zwei oder mehr “okkulte” oder klinisch metastatisch befallene Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und/oder „verbackenes“ Lymphknotenkonglomerat bei Vorhandensein von Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
Metastasen (M)	M0: keine Fernmetastasen M1: mit Fernmetastasen	M0: keine Fernmetastasen M1a: Fernmetastasen i.B. der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Weichteile inkl. Muskel und/oder nicht regionale Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem M1b: Fernmetastasen i.B. der Lunge Lunge Lunge: Anatomie M1c: Fernmetastasen i.B. anderer viszeraler Lokalisationen ohne ZNS-Beteiligung M1d: Fernmetastasen i.B. des ZNS M1a-d weiter klassifiziert nach LDH-Level: ( 0 ): LDH nicht erhöht ( 1 ): LDH erhöht

* Ulzeration: definiert als Substanzdefekt des Epithels über dem Melanom, wobei die Prognose schlechter ist (im Vergleich zu einer Läsion mit gleicher Dicke und ohne Ulzeration), falls vorhanden

**Tabelle: Stadieneinteilung des malignen Melanoms – klinisch basierend auf TNM**
Stadium	Tumor (T)	Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (N)	Metastasen (M)
0	Tis	N0	M0
IA	T1a	N0	M0
IB	T2a, T1b	N0	M0
IIA	T2b, T3a	N0	M0
IIB	T3b, T4a	N0	M0
IIC	T4b	N0	M0
III	Jedes T	N1	M0
IV	Jedes T	Jedes N	M1

Therapie und Prognose

Operativ

Primäre lokale Exzision:

Grundpfeiler der Behandlung
Die empfohlenen Sicherheitsabstände sind abhängig von der Tumordicke.
Für den Verschluss kann je nach Größe und Lage ein Hauttransplantat erforderlich sein.
Bei einem akralen/subungualen Melanom kann eine digitale Amputation Amputation Amputation erforderlich sein.

**Tabelle: Empfohlene Resektionsränder**
Invasionstiefe	Tumorstadium	Ränder
	Tis
1 mm	T1	1 cm
> 1–2 mm	T2	1–2 cm
> 2–4 mm	T3	2 cm
> 4 mm	T4	2 cm

Zusätzliche Verfahren

Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB):

Sentinel-Lymphknoten (SLN): erster drainierender Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem im Lymphsystem Lymphsystem Lymphsystem des Tumors
Durchgeführt bei klinisch negativen Knoten (um okkulte Metastasen zu erkennen):
- Ab einer Tumordickevon 1,0 mm
- Bei zusätzlichen Risikofaktoren auch bei dünneren Primärtumoren (0,75–1 mm), dazu gehören Ulzeration und/oder erhöhte Mitoserate und/oder ein jüngeres Lebensalter (< 40 Jahre)

Regionale Lymphknotendissektion:

Die vollständige Lymphknotendissektion (bei Patienten mit positiver SLNB) sollte dem Betroffenen angeboten werden. Wichtig ist die Darlegung von Vor- und Nachteilen des Verfahrens (z.b. Sensibilitätsstörungen der Extremität, Lymphödem).
Größere kontrollierte Studien müssen einen Überlebensvorteil dieses therapeutischen Verfahrens darlegen.

Chirurgische Metastasektomie:

Kann bei isolierten Fernmetastasen durchgeführt werden
Wird manchmal nach einem guten anfänglichen Ansprechen auf eine adjuvante Therapie durchgeführt

Adjuvante Therapien bei fortgeschrittenem Melanom

Normalerweise nicht empfohlen für Stufe IIC und niedriger
Adjuvante Immuntherapie mit Interferonen: sollte bereits für das klinische Stadium II B/C und III A-C angeboten werden.
Für Stadium III (Lymphknotenbefall) und Stadium IV (metastasierte Erkrankung)
Optionen:
- Immuntherapie (Kombination aus):
  - Nivolumab oder Pembrolizumab (anti-PD1-Antikörper)
  - Ipilimumab (monoklonaler Antikörper gegen zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4)
- Targeted Therapie:
  - Bei BRAF -V600E/K-Mutation: Kombination Vemurafenib Vemurafenib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien (BRAF-Kinase-Hemmer) mit Cobimetinib Cobimetinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien ( MEK-Hemmer MEK-Hemmer Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien)
  - Andere Option für BRAF V600E/K-Mutation: Dabrafenib DaBRAFenib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien + Trametinib Trametinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Encorafenib + Binimetinib
  - Bei KIT- Mutation: Imatinib Imatinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien (Tyrosinkinase-Hemmer)
- Zytotoxische Therapie:
  - Nicht sehr effektiv, verbessert das Gesamtüberleben nicht
  - Beschränkt auf Personen, bei denen andere Möglichkeiten ausgeschöpft sind
- Strahlentherapie:
  - Meist zur Linderung bei lokal fortgeschrittener Erkrankung
  - Die stereotaktische Radiochirurgie spielt eine Rolle bei der Hirnmetastasierung.

Prognose

Negative Prognosefaktoren:

Personenbezogene Faktoren:
- Fortgeschrittenes Alter
- Männer
Läsionsbezogene Faktoren:
- Fortgeschrittenes Tumorstadium: Tumordicke, Ulzeration, Lymphknotenbefall und Vorhandensein von Fernmetastasen
- ↑ Mitoserate
- Noduläres Melanom

5-Jahres-Überlebensrate:

Stadium I: > 90 %
Stadium II: 45–77 %
Stadium III: 27–70 %
Stadium IV: < 20 %
Keine aktuellen Daten verfügbar, da sich insb. in den metastasierten Stadien die Prognose seit Einführung der neuen Therapien deutlich verbessert hat

Differenzialdiagnosen

Atypischer Nävus: eine gutartige melanozytärer Neoplasie, die einem Melanom ähneln kann, da Asymmetrien und eine Größe von >6 mm mit Farbvariation vorkommen können. Daher ist eine Biopsie erforderlich, um ein Melanom auszuschließen.
Seborrhoische Keratose: eine gutartige Neoplasie, die aus unreifen Keratinozyten besteht und häufig bei älteren Menschen auftritt. Eine seborrhoische Keratose präsentiert sich normalerweise als scharf begrenzte, runde, exophytische, dunkle Hautläsion.
Dermatofibrom: eine gutartige Wucherung von dermalen Fibroblasten, die sich in Form fester, verhärteter, beweglicher Knötchen mit einer Größe von etwa 0,5–1 cm präsentiert. Darüber hinaus erscheint beim seitlichen Zusammendrücken eine grübchenartige Vertiefung in der darüber liegenden Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion als „Knopfloch“-Zeichen.
Andere maligne Hauterkrankungen: Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome zeigen sich normalerweise als erhabene erythematöse, schuppige oder ulzerierte Läsionen. Die Malignome können amelanotischen Melanomen ähneln. Die Diagnose wird durch Biopsie gestellt.

Quellen

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