Methämoglobinämie

Überblick

Definition

Eine Methämoglobinämie liegt vor, wenn der Anteil an Methämoglobin den physiologischen Wert von ca. 0–3 % des Gesamt-Hämoglobins bei Erwachsenen übersteigt. Sie kann sowohl erworben als auch angeboren sein und führt im Verlauf zu einer funktionellen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen.

• Eine Zyanose tritt bei Konzentrationen > 10 –15 % auf.
• Letal bei Werten > 70 %

Methämoglobin ist eine Form von Hämoglobin, die durch die Oxidation des sauerstoffbindenden Eisens (Fe ²⁺) zur dreiwertigen Form (Fe³⁺)entsteht, welche keinen Sauerstoff binden kann.

Ätiologie

Angeboren:

• Pathologische Form von Hämoglobin (Hämoglobin M), ausgelöst durch eine Mutation im Alpha- oder Beta-Globin-Molekül.
• Aufgrund autosomal-rezessiv vererbter Defekte in der Cytochrom-b5-Reduktase (Cyb ₅ R), dem Hauptenzym für die Reduktion von Methämoglobin zu Hämoglobin (hereditäre Form)
  • Typ I (Mehrheit der Fälle): Enzymmangel beschränkt auf Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → Zyanose bei Säuglingen
  • Typ II: weit verbreiteter Enzymmangel → schwere neurologische Defekte
  • Typ III: Enzymmangel des hämatopoetischen Systems → Zyanose
  • Typ IV: Enzymmangel beschränkt auf Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → chronische Zyanose

Erworben durch Exposition gegenüber Oxidationsmitteln:

Methämoglobin tritt auf, wenn oxidativer Stress vorliegt (physiologisch: täglich 0,5 – 3 % des Gesamt-Hb)

• Nitrate Nitrate Nitrate/Nitrite (nitrathaltige Lebensmittel, NO, Brunnenwasser)
• Malariamedikamente
• Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim
• Dapson
• Topische Anästhetika
• Frostschutzmittel und andere Umweltstoffe (z. B. Naphthalin)

Epidemiologie

• Erworbene Methämoglobinämie ist häufiger, als die angeborene Form.
• Säuglinge < 4 Monate oder Frühgeborene sind aufgrund des unreifen Erythrozyten-Schutzmechanismus anfälliger für erworbene Formen

Pathophysiologie

Physiologisches Hämoglobin

• 4 Polypeptid-Globin-Ketten
• 4 eisenhaltige Hämmoleküle
• Jedes Häm-Eisen befindet sich im Fe ²⁺ Zustand und kann somit leicht O ₂ binden.

Methämoglobin

• 1 oder mehr Häm-Eisen sind in den Fe ³⁺ Zustand oxidiert.
• Fe ³⁺ kann O ₂ nicht binden.
• Physiologisch liegen Fe ³⁺ -Werte zwischen 0,5 und 3 %.
  • Daraus resultierend erhöht sich die Sauerstoffaffinität des restlichen, zweiwertigen Eisens, sodass es zu einer Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve und damit zu einer beeinträchtigten Gewebe-Oxygenierung kommt (hypoxische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen).
  • Funktionelle Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: funktionelles Hämoglobin < gemessenes Hämoglobin

Regulation von Methämoglobin

Methämoglobin wird durch zwei verschiedene Mechanismen abgebaut:

• NADH-abhängige Met-Hb-Reduktase
  • Katalysiert durch Cytochrom-b5-Reduktase
  • Biochemische Reaktion
  • Reduktion von 95 bis 99 % des physiologisch entstehenden Methämoglobins
  • Temperaturabhängig
  • Glutathion und Ascorbinsäure als endogene Reduktionsmittel
• NADPH-Flavin-Reduktase
  • Unter physiologischen Bedingungen ist die Rolle dieses Reduktionsweges unbedeutend, da ein intrinsischer Elektronenakzeptor erforderlich ist.
  • Mittels Methylenblau (Donator) → Elektronen auf Methämoglobin verschoben → Reduktion zu Desoxy-Hämoglobin
  • Bereitstellung von NADPH durch Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) aus Glucose-6-Phosphat essentiell
  • 1 – 20 % der Reduktionsrate des Cytochrom-b5-Systems
• Die Reduktionsrate beider Systeme gemeinsam beträgt ca. 15 % stündlich.
• Bei Einsatz von Methylenblau kann dieser Wert um das 6-fache gesteigert werden.

Klinik

Die Symptome hängen von Ätiologie, Chronizität und Methämoglobinspiegel ab.

Erworben

• Ab einem Methämoglobinanteil von 10–12 %: Zyanose oder bläuliche/graues Hautkolorit
• Methämoglobin ≥ 30:
  • Kopfschmerzen
  • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Benommenheit, ggf. Synkope Synkope Synkope
  • Schwindel
  • Verwirrung
  • Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen, Herzrasen
• Methämoglobin > 50 %
  • Azidose
  • Rhytmusstörungen
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Delirium, Koma Koma Koma
  • Blutfarbe dunkelrot bis schokoladenbraun bzw. bräunlich bis bläulich
• Methämoglobin > 70 %: Letal

Angeboren

• Säuglinge oder Kinder mit Zyanose (chronischem erhöhtes Methämoglobin)
• Bei Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel Typ II: Entwicklungsstörungen und neurologische Anomalien (z. B. Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Mikrozephalie)

Diagnostik

Anamnese:

• Expositionsanamnese
• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
• Medikamentenanamnese
• Nähe zu kontaminierten Brunnen
• Symptome, die auf die Aufnahme giftiger Substanzen hindeuten (z. B. Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö))

Ergebnisse der körperlichen Untersuchung:

• Plötzliches Auftreten von Zyanose und Hypoxie
• Bewusstseinstrübung
• Pulsoximetrie O ₂ -Sättigung von < 90 % (in der Regel etwa 85 %)
• Ausbleibende Besserung der Sättigung unter zusätzlicher O ₂ Gabe
• Dunkles, schokoladenfarbenes Blut während der Phlebotomie

Nachweis einer Methämoglobinämie

• Blutgase:
  • Methämoglobinspiegel > 5 % (erkannt mit den meisten modernen Pulsoxymetern)
  • Diskrepanz zwischen SaO2 aus der arteriellen Blutgasanalsye und dem pulsoxymetrisch bestimmten SpO2
  • Metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose
• Pulsoximetrie ist ungenau:
  • Das Routine-Pulsoximeter misst die Lichtabsorption bei 2 Wellenlängen (660 nm und 940 nm), um Oxyhämoglobin von Desoxyhämoglobin zu unterscheiden.
  • Bei Methämoglobinämie:
    • Methämoglobin erhöht die Lichtabsorption bei beiden Wellenlängen (mehr bei 940 nm), was zu Messfehlern führt.
    • O ₂ -Sättigung durch Pulsoximetrie erreicht ein Plateau von etwa 85 %.
• Co-Oxymetrie:
  • Bietet eine Methode zur Messung des Methämoglobinspiegels
  • Verwendet mehrere Wellenlängen des Lichts, um die Methämoglobin-Absorption zu erkennen
• Evelin-Malloy-Methode:
  • Bei der Bestimmung des Met-Hämoglobins aus einer arteriellen Blutgasanalyse im Labor kann es bei Vorhandensein von Farbstoffen, wie z. B. Methylenblau, zu falsch-positiven Messergebnissen kommen
  • Daher ist eine Kontrolle mit der Evelyn-Malloy-Methode angebracht
  • Zugabe von Ferrizyanid, sodass die gesamte Probe in Zyanomethämoglobin umgewandelt wird
  • Erlaubt Messung der Gesamthämoglobin-Konzentration
  • Methämoglobin wird als Anteil an der Gesamthämoglobin-Konzentration angegeben.
  • Meistens richtig
  • Nicht ohne weiteres verfügbar

Zusätzliche Tests

• EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG): Bradyarrhythmie Bradyarrhythmie Bradyarrhythmien oder ventrikuläre Dysrhythmie
• Aufarbeitung für Hämolyse:
  • Retikulozytenzahl
  • Peripherer Blutausstrich
  • LDH
  • Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
  • Haptoglobin
• Gentests
• Hämoglobin-Elektrophorese: Nachweis von Hämoglobin M
• G6PD-Aktivität: hilft bei der Bestimmung der Behandlung

Therapie

Die Behandlung einer Methämoglobinämie hängt vom Schweregrad und der Chronizität ab.

In den meisten Fällen handelt es sich um die erworbene Form mit verhältnismäßig leichten Symptomen.

• Elimination der Quelle
• Verabreichen von Sauerstoff
• Beobachtung

Bei schweren klinischen Fällen (Met-Hämoglobin-Anteil > 30 % bzw. > 20 % bei symptomatischen Patient*innen):

• Verabreichen von Methylenblau
• 1-2 mg/kg Körpergewicht
• Infusion über 5 Minuten
• In der Regel sinkt die Methämoglobin – Konzentration bereits nach der ersten Infusion innerhalb von 1–2 Stunden ab
• In seltenen Fällen sollte die Dosis nach 30 – 60 min wiederholt werden
• Kontraindikation: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
• Alternativen: Riboflavin, Ascorbinsäure, N-Acetyl-Cystein

Bei angeborener Methämoglobinämie:

• Therapie:
  • Orale Gabe von Methylenblau oder Ascorbinsäure bei Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel
  • Keine Behandlung für assoziierte neurologische Defizite verfügbar
  • Keine Behandlung bei Hämoglobin M (Verlauf der Erkrankung ist gutartig)
• Genetische Beratung für Patient*innen mit angeborenen Erkrankungen und Verwandten ersten Grades

Differentialdiagnosen

• CO-Vergiftung: ein geruchloses, geschmackloses, farbloses, nicht reizendes Gas, das bei der Verbrennung von Kohlenwasserstoffen (Bränden, Autoabgasen, Gasheizungen) entsteht. Kohlenmonoxid hat eine höhere Affinität zu Hämoglobin als O ₂, bildet Carboxyhämoglobin (COHb) und führt zu beeinträchtigtem O ₂ -Transport und eingeschränkter O ₂ -Verwertung. Zu den möglichen Symptomen einer CO-Vergiftung gehören Verwirrung, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Sehschärfe Sehschärfe Augenuntersuchung, Rotfärbung der Wangen, Tachykardie, Synkope Synkope Synkope, Koma Koma Koma und Tod. Das Blut ist auffallend kirschrot und die Pulsoximetrie ist ungenau. Die Behandlung beinhaltet die Verwendung von 100 % O ₂. Bei Therapieversagen kommt hyperbares O ₂ in Betracht.
• Zyanidvergiftung Zyanidvergiftung Cyanidvergiftung : Blausäure (HCN) ist eine farblose, extrem giftige und brennbare Flüssigkeit, die in zahlreichen Industriezweigen und bei der Herstellung von Kunststoffen und Haushaltsfarben verwendet wird. Tödliche Komplikationen einer Zyanidvergiftung Zyanidvergiftung Cyanidvergiftung treten bei Bränden in geschlossenen Räumen auf, wenn Kunststoffe verbrennen. Die Exposition erfolgt über Inhalation, dermal oder über den Darm. Die Symptome treten innerhalb von Minuten bis Sekunden auf und umfassen kardiovaskuläre, respiratorische und neurologische Veränderungen. Die Behandlung erfolgt mit Natriumthiosulfat, Nitriten und Hydroxocobalamin.