Mitosehemmstoffe und Topoisomerase-Inhibitoren

Mitosehemmstoffe (Spindelgifte) und Topoisomerase-Inhibitoren hemmen die Proliferation von Krebszellen. Die Mikrotubuli-Inhibitoren beeinflussen das Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett, während Topoisomerase-Inhibitoren ein Enzym beeinträchtigen, das für die DNA-Replikation und -Transkription wichtig ist. Das Mikrotubulussystem bildet zusammen mit den Aktin- und Intermediärfilamenten das zelluläre Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett und ist für die Zellteilung, -bewegung und die Signalübertragung unerlässlich. Taxane und Vinca-Alkaloide stören die Funktion der Mikrotubuli und hemmen somit effektiv die Mitose. Die Topoisomerasen wiederum ermöglichen die DNA-Replikation, indem sie Doppel- und Einzelstrangbrüche erzeugen und die DNA-Struktur entspannen. Die Hemmung dieser Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme führt zum Abbruch der DNA-Replikation und zur DNA-Schädigung. Eine häufige Nebenwirkung dieser Chemotherapeutika ist die Myelosuppression.

Aktualisiert: 22.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Mitosehemmstoffe (Spindelgifte)

  • Chemotherapeutika, die die Mitose beeinträchtigen, indem sie die Mikrotubuli-Funktion stören
  • Mikrotubuli:
    • Teil des Zytoskeletts in eukaryontischen Zellen
    • Hauptbestandteile: Alpha- und Beta-Tubulin
    • Funktionen:
      • Ausbildung von Zentriolen, die Teil des Zentrosom sind
      • Dynamisches Wachstum: Polymerisation und Depolymerisation von Tubulin-Untereinheiten
      • Leitstrukturen für den Transport innerhalb der Zelle durch Motorproteine
      • Bildung des Spindelapparats während der Zellteilung
  • Wirkstoffe dieser Klasse:
    • Taxane
      • Docetaxel
      • Paclitaxel
    • Vinca-Alkaloide
      • Vincristin
      • Vinblastin
      • Vinorelbin
Filamente des Zytoskeletts

Filamente des Zytoskeletts

Bild von Lecturio.

Topoisomerase-Hemmer

  • Entfalten ihre antineoplastische Wirkung, indem sie die Topoisomerasen hemmen und somit die Replikation stören
  • Topoisomerasen:
  • Viele Wirkstoffe hemmen die Topoisomerase-Aktivität, was letztendlich zum Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod führt.
    • Fluorchinolon-Antibiotika: Hemmung der Aktivität der bakteriellen Topoisomerase
    • Nutzung als Tumortherpeutika
  • Wirkstoffe dieser Klasse:
    • Topoisomerase I-Hemmer:
      • Irinotecan
      • Topotecan
    • Topoisomerase-II-Hemmer:
      • Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin)
      • Etoposid

Taxane

Beschreibung

  • Wirkstoffe, die ursprünglich aus der Rinde einer Eibe (Taxus brevifolia) isoliert wurden. Heute erfolgt die Herstellung partialsynthetisch.
  • Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
    • Hemmung der Depolymerisation der Mikrotubuli → Keine Auflösung der Mitosespindel → Blockade der Mitose in der Metaphase
    • Unerwünschte Wirkung: Axonale Schäden (Neuropathie), da Mikrotubuli wesentliche Bestandteile der Axon-Struktur sind
    • Strahlensensibilisierende Wirkung
  • Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
    • Proteinbindung: Ca. 90 %
    • Metabolisierung: Hepatisches Cytochrom-P450-System
    • Elimination: Hepatobiliäre Ausscheidung über den Stuhl
  • Medikamente dieser Wirkstoffklasse:
    • Paclitaxel (Naturprodukt)
    • Docetaxel (Paclitaxel-Derivat)
    • Cabazitaxel (Docetaxel-Derivat)

Paclitaxel

Struktur von Paclitaxel

Struktur von Paclitaxel

Bild : „Taxol“ von Calvero. Lizenz: Public Domain

Docetaxel

Cabazitaxel

Kontraindikationen und Arzneimittelwechselwirkungen

  • Kontraindikationen:
    • Überempfindlichkeit
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
    • Anthrazykline: ↑ Kardiotoxizität
    • CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol): ↑ Spiegel von Taxan-Medikamenten
    • ↓ Therapeutische Wirkungen von Impfstoffen (Lebend- und Totimpfungen)
    • ↑ Toxische Wirkung von Lebendimpfstoffen

Vinca-Alkaloide

Beschreibung

Vinblastin

Vincristin

Struktur von Vincristin

Struktur von Vincristin

Bild : „Vincristine“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Vinorelbin

Kontraindikationen und Arzneimittelwechselwirkungen

  • Kontraindikationen:
    • Schwere Myelosuppression
    • Unkontrollierte Infektionen
    • Vincristin: Demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth-Syndroms
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
    • CYP3A4-Inhibitoren: ↑ Wirkstoffkonzentration von Vinca-Alkaloiden
    • ↓ Therapeutische Wirkungen von Impfstoffen (Lebend- und Totimpfungen)
    • ↑ Toxische Wirkungen von Lebendimpfstoffen

Topoisomerase-I-Inhibitoren

Beschreibung

  • Topoisomerase-I-Inhibitoren werden partialsynthetisch aus dem Baum Camptotheca acuminata gewonnen.
  • Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
    • Hemmung des Enzyms Topoisomerase I → Keine Aufhebung der Verdrillung der DNA-Stränge → Hemmung der Replikation
  • Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:
    • Applikation abhängig von Wirkstoff enteral oder parenteral
    • Metabolisierung: Hepatische Metabolisierung
    • Elimination:
      • Irinotecan: Biliäre Ausscheidung
      • Topotecan: Renale Elimination
  • Medikamente dieser Wirkstoffklasse:
    • Irinotecan
    • Topotecan

Irinotecan

  • Prodrug, das in der Leber Leber Leber in den aktiven Metaboliten umgewandelt wird
  • Indikationen:
    • Kolorektales Karzinom im fortgeschrittenen Stadium, meist als Teil der Chemotherapie FOLFIRI (Folinsäure, Fluorouracil, Irinotecan)
  • Nebenwirkungen:
    • Myelosuppression
    • Schwere Diarrhoe:
      • Früh (< 24 Stunden): Cholinerge Wirkung, die mit Atropin behandelt werden kann
      • Spät (2–10 Tage): Schwere Diarrhoe, die zu Elektrolytanomalien führen kann
    • Lungentoxizität
    • Nephrotoxizität
    • Thromboembolie
Struktur von Irinotecan

Struktur von Irinotecan

Bild : „Irinotecan“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Topotecan

Kontraindikationen und Arzneimittelwechselwirkungen

  • Kontraindikationen:
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
    • Topotecan- und Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren:
      • ↑ Lungentoxizität
      • ↑ Myelosuppression
    • Irinotecan:
      • CYP3A4-Inhibitoren: ↑ Aktive Metaboliten von Irinotecan
      • Azole Azole Azole: ↑ Aktive Metabolite von Irinotecan
    • ↓ Therapeutische Wirkungen von Impfstoffen (Lebend- und Totimpfungen)
    • ↑ Toxische Wirkungen von Lebendimpfstoffen
Struktur von Topotecan

Struktur von Topotecan

Bild : „Topotecan“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Topoisomerase-II-Inhibitoren

Beschreibung

Etoposid

  • Indikationen:
    • Kleinzelliges Bronchialkarzinom
    • Rezidiviertes oder refraktäres Hodenkarzinom
  • Nebenwirkungen:
    • Zweitneoplasien
  • Kontraindikationen:
    • Überempfindlichkeit gegen das Medikament
    • Schwere Myelosuppression
    • Schwere Nierenfunktionsstörung
    • Schwere Leberfunktionsstörung
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten:
    • Etoposid: ↑ Gerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin Warfarin Antikoagulanzien)
    • ↓ Therapeutische Wirkungen von Impfstoffen (Lebend- und Totimpfungen)
    • ↑ Toxische Wirkungen von Lebendimpfstoffen
Struktur von Etoposid

Struktur von Etoposid

Bild : „Etoposid“ von Fvasconcellos. Lizenz: Public Domain

Vergleich mit anderen Chemotherapeutika

Chemotherapie Vergleich

Verschiedene Chemotherapeutika und ihre Wirkung auf den Zellzyklus

Bild von Lecturio.
Tabelle: Vergleich der zellzyklusunabhängigen Chemotherapeutika
Wirkstoffklasse Mechanismus
Antibiotika:
  • Actinomycin D
  • Mitomycin
Interkalation zwischen den Basen, was zur Blockierung der DNA- oder RNA-Synthese und zur Verhinderung der DNA-Replikation führt
Anthrazykline
  • Hemmung der Topoisomerase II
  • DNA-Interkalation, die zu DNA- und RNA-Replikationshemmung führt
  • Förderung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies
    Alkylantien
    Tabelle: Vergleich der zellzyklusabhängigen Chemotherapeutika
    Wirkstoffklasse Betroffene Zellzyklusphase Wirkmechanismus
    Folsäure-Antagonisten Zellzyklusarrest in der S-Phase Hemmung der:
    • Dihydrofolatreduktase
    • Thymidylat-Synthase
    Bleomycin Zellzyklusarrest in der G2-Phase Bindung der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA, was zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen führt
    Fluorpyrimidine Zellzyklusarrest in der S-Phase Hemmung der Thymidylat-Synthase
    Desoxycytidin-Analoga Zellzyklusarrest in der S-Phase Hemmung der:
    • DNA-Polymerase
    • Ribonukleotidreduktase
    Purin-Analoga Zellzyklusarrest in der S-Phase Hemmung der de novo Purinsynthese
    Topoisomerase-II-Inhibitoren Zellzyklusarrest in der S- und G2-Phase Hemmung der Topoisomerase II
    Taxane Zellzyklusarrest in der Metaphase der M-Phase Stabilisierung von Mikrotubuli
    Vinca-Alkaloide Zellzyklusarrest während der Metaphase der M-Phase Bindung an Beta-Tubulin und Verhinderung der Mikrotubuli-Polymerisation

    Quellen

    1. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 in Katzung B. G., Vanderah T. W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988§ionid=250603422
    2. Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W., Miller, D. (2012). An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm Res 29, pp. 2943–2971. doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z
    3. Mukhtar, E., Adhami, V.M., Mukhtar, H. (2014). Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy. Mol Cancer Ther 13, pp. 275–284. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791
    4. Parker, A. L. (2014). Microtubules and their role in cellular stress in cancer. Frontiers. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2014.00153/full
    5. Perez, E.A. (2009). Microtubule inhibitors: differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance. Mol Cancer Ther 8, pp. 2086–95. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0366
    6. Cabazitaxel (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cabazitaxel-drug-information (Zugriff am 25. September 2021)
    7. Docetaxel (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/docetaxel-drug-information (Zugriff am 25. September 2021)
    8. Etoposide (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/etoposide-drug-information (Zugriff am 26. September 2021)
    9. Irinotecan (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/irinotecan-conventional-drug-information (Zugriff am 26. September 2021)
    10. Paclitaxel (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/paclitaxel-conventional-drug-information (Zugriff am 24. September 2021)
    11. Teniposide (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/teniposide-drug-information (Zugriff am 26. September 2021)
    12. Topotecan (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/topotecan-drug-information (Zugriff am 26. September 2021)
    13. Vinblastine (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/vinblastine-drug-information (Zugriff am 25. September 2021)
    14. Vincristine (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/vincristine-conventional-drug-information (Zugriff am 25. September 2021)
    15. Vinorelbine (2021). UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/vinorelbine-drug-information (Zugriff am 25. September 2021)
    16. Graefe K, Lutz W, Bönisch H. Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie, ed. 2., vollständig überarbeitete Auflage. Thieme. 2016. doi:10.1055/b-003-129299

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    eLearning Award 2023

    Lecturio und die Exporo-Gruppe wurden für ihre digitale Compliance-Akademie mit dem eLearning Award 2023 ausgezeichnet.

    eLearning Award 2019

    Lecturio und die TÜV SÜD Akademie erhielten für den gemeinsam entwickelten Online-Kurs zur Vorbereitung auf den
    Drohnenführerschein den eLearning Award 2019 in der Kategorie “Videotraining”.

    Comenius-Award 2019

    Comenius-Award 2019

    Die Lecturio Business Flat erhielt 2019 das Comenius-EduMedia-Siegel, mit dem die Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien jährlich pädagogisch,  inhaltlich und gestalterisch
    herausragende didaktische Multimediaprodukte auszeichnet.

    IELA-Award 2022

    Die International E-Learning Association, eine Gesellschaft für E-Learning Professionals und Begeisterte, verlieh der Lecturio Learning Cloud die Gold-Auszeichnung in der Kategorie “Learning Delivery Platform”.

    Comenius-Award 2022

    In der Kategorie “Lehr- und Lernmanagementsysteme” erhielt die Lecturio Learning Cloud die Comenius-EduMedia-Medaille. Verliehen wird der Preis von der Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien für pädagogisch, inhaltlich und gestalterisch herausragende Bildungsmedien.

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    Simon Veiser

    Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

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    Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

    Sobair Barak

    Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

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    Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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    Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

    Frank Eilers

    Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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    Leon Chaudhari

    Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

    Andreas Ellenberger

    Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

    Zach Davis

    Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

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    Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

    Alexander Plath

    Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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