Morbus Fabry/Anderson-Fabry-Krankheit

Überblick

Ätiologie

• X-chromosomal-rezessive oder -dominante Störung
• Mutation in GLA-Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik Xq21.3-q22
• Führt zu einem Mangel an lysosomaler Alpha-Galactosidase A

Klassifikation

• Klassischer Typ (früher Beginn):
  • Seltener
  • Schwerer
  • Beginn: Kindheit bis Teenagerjahre
• Atypischer Typ (später Beginn):
  • Häufiger
  • Krankheit manifestiert sich in einem bestimmten Organsystem.
  • Beginn: Alter ≥ 30 Jahre

Epidemiologie

• Prävalenz:
  • Klassisch: 1 in 80.000 Männern
  • Atypisch:
    • 1 in 3.000 Männern
    • 1 in 6.000–40.000 Frauen
• Alle Ethnien gleich häufig betroffen
• Männer > Frauen

Pathophysiologie

• Mangel an Alpha-Galaktosidase A → Akkumulation von Globotriaosyl-Ceramid (Gb3) in den Lysosomen verschiedener Zellen und Gewebe
• Gb3-Derivate sind:
  • Zytotoxisch
  • Proinflammatorisch
  • Profibrotisch
• Die vaskuläre endotheliale Akkumulation führt zu:
  • Gefäßverschluss → Ischämie und Infarkt
  • Verengung und Verschluss von Hirngefäßen → Hirninfarkte
• Akkumulation in anderen Geweben → Organdysfunktion und klinische Manifestationen

Klinik

Zeitlicher Verlauf

• Manifestationsalter:
  • Klassisch: Kindheit bis Teenagerjahre
  • Atypisch: 30 Jahre oder älter
• Progressiv mit zunehmendem Alter
• Die Lebenserwartung variiert je nach Schwere der Erkrankung.
• Der Tod tritt häufig zwischen dem 4. und 5. Lebensjahrzehnt aufgrund von kardialen, renalen oder zerebrovaskulären Komplikationen ein.

Anzeichen und Symptome

Das klinische Erscheinungsbild und der Schweregrad variieren; Männer zeigen schwerwiegendere Symptome als Frauen.

Muskulokutane Symptome:

• Gliederschmerzen (Akroparästhesie):
  • Wichtigstes klinisches Symptom
  • Besonders Hände und Füße betroffen
  • Qualität:
    • Taubheit
    • Kribbeln
    • Brennen
  • Auslöser:
    • Stress
    • Extreme Temperaturen
    • Körperliche Anstrengung
• Angiokeratom:
  • Erhabene, rote/violette Hautläsionen
  • Schmerzlos
  • Verteilung entlang der „Badehose“:
    • Abdomen
    • Genitalien
    • Proximale untere Extremitäten
• Teleangiektasien Teleangiektasien Ataxie-Teleangiektasien

GI-Trakt:

• Bauchschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
• Konstipation oder Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)

Okulare Symptome:

• Hornhautverticillata:
  • Hornhauttrübung
  • Diffuse Trübung oder „Wirbel“ bei Spaltlampenuntersuchung
• „Fabry-Katarakt“ (vorderer und hinterer subkapsulärer Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen)
• Tortuosität und Erweiterung der Bindehaut- und Netzhautgefäße

Nieren Nieren Niere:

• Proteinurie
• Hämaturie
• Nierenversagen

Neurologie:

• Transiente ischämische Attacken
• Ischämischer Schlaganfall Ischämischer Schlaganfall Ischämischer Schlaganfall (Hirninfarkt)

Kardiologie:

• Oft umfangreich und progressiv
• Herzinfarkt Herzinfarkt Myokardinfarkt
• Arrhythmien und Reizleitungsstörungen
• Linke ventrikuläre Hypertrophie
• Herzinsuffizienz
• Klappenanomalien

Aurikuläre Symptome:

• Schwindel
• Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung
• Tinnitus

Sonstiges:

• Fatigue
• Fieber Fieber Fieber
• Gliederschmerzen
• Knöchelödem
• Mangelnde körperliche Belastbarkeit, Hitze- oder Kälteintoleranz
• Vermindertes Schwitzen (Hypohidrose) oder fehlendes Schwitzen (Anhidrose)

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Klinischer Verdacht bei Kindern oder Jugendlichen führt zu spezifischen Tests. Eine späte Diagnose ist jedoch angesichts des unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildes keine Seltenheit.

• Bei Männern wird die Diagnose mit einem Alpha-Gal-A-Enzymassay gestellt.
  • < 3 % der normalen Enzymaktivität bestätigt die Diagnose.
  • Bei Frauen inakkurat, da die Enzymaktivität häufig normal ist
• Bei Frauen wird ein genetischer Test auf die GLA-Variante zur Diagnosestellung verwendet.
• Eine Gewebebiopsie zeigt Glykolipidablagerungen.
• Pränatales genetisches Screening aus Chorionzotten oder Amnionzellen nur bei Verdacht bei männlichem Geschlecht

Therapie

• Es gibt keine Heilung.
• Die Behandlung ist multidisziplinär und weitgehend supportiv, einschließlich:
  • Schmerzkontrolle
  • Medizinische Behandlung von kardialen, renalen und/oder zerebrovaskulären Komplikationen
  • Verlangsamung des Aufbaus von Fettstoffen und des Fortschreitens der Krankheit:
    • Enzymersatztherapie mit rekombinantem alpha-Gal A
    • Eine Chaperon-Therapie kann das fehlerhafte Enzym reparieren.

Differentialdiagnosen

• Gaucher-Krankheit (GK): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Glucozerebrosidase-Enzymaktivität verursacht wird und zu einer Akkumulation von Glucozerebrosidase führt. Die infantile GK zeigt sich innerhalb von 6 Lebensmonaten mit fortschreitender Neurodegeneration, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, Ernährungsschwierigkeiten und Tod vor dem Alter von 3 Jahren. Die Diagnose wird durch Messung der Aktivität der sauren Beta-Glucosidase gestellt und durch genetische Analyse bestätigt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit: autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Hexosaminidase A (HEXA)-Gen verursacht wird und zu fortschreitender Neurodegeneration führt. Klinische Manifestationen umfassen eine schnelle Degeneration der kognitiven und neuromuskulären Fähigkeiten, fortschreitende Erblindung und ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges bei der körperlichen Untersuchung. Die Diagnose wird mit Enzymaktivitätstests und molekulargenetischen Analysen gestellt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Typ A (NPD-A): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an saurem Sphingomyelinase-Enzym verursacht wird. Die Krankheit ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet, die innerhalb weniger Lebensmonate beginnt und im Alter von 3 Jahren zum Tod führt. Klinische Manifestationen sind ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Schwierigkeiten beim Füttern, Verlust der Motorik, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Organomegalie. Die Diagnose umfasst die Messung der Sphingomyelinase-Enzymaktivität und Gentests. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Sandhoff-Krankheit (SD): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an HEXA und HEXB verursacht wird. Die juvenile SK ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration ab einem Alter von 6 Monaten gekennzeichnet. Klinische Manifestationen sind Organomegalie, Skelettanomalien, Hyperakusis, ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Blindheit und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter. Die Diagnose wird durch Messung von HEXA und HEXB sowie durch genetische Analyse gestellt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenspeicherkrankheit II) : lysosomale und Glykogenspeicherstörung, die durch einen Mangel an saurer Alpha-Glucosidase (GAA) verursacht wird. Es gibt 3 Arten des Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten mit unterschiedlichem Beginn und unterschiedlicher Präsentation. Klinische Manifestationen umfassen Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, progressive Muskelschwäche, hypertrophe Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Atemstillstand. Die Diagnose wird durch Messung der Enzymaktivität und molekulargenetische Analyse gestellt. Die Therapie umfasst unterstützende Maßnahmen und Enzymersatzverfahren.