Morbus Gaucher: Klinik & Typen

Morbus Gaucher

Der Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an Glucocerebrosidase-Enzymaktivität verursacht wird und zu einer Akkumulation von Glucocerebrosid in Zellen und bestimmten Organen führt. Die Krankheit wird in 3 Typen mit unterschiedlichem klinischem Erscheinungsbild eingeteilt. Typ 1 ist nicht neuropathisch, während Typ 2 und 3 neuropathische Erkrankungsbilder sind. Die Manifestationen können Blutungsneigung, Lethargie, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Skelettbeteiligung und Hepatosplenomegalie umfassen. Neuropathische Typen können sich mit kognitivem Verfall, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, Blickanomalien und Krampfanfällen präsentieren. Die Diagnose basiert auf einem klinischen Verdacht und wird durch die Messung der Glucocerebrosidase-Aktivität in Leukozyten des peripheren Blutes oder Fibroblasten bestätigt. Eine DNA-Analyse kann ebenfalls zur Diagnosesicherung herangezogen werden. Die Therapie ist überwiegend supportiv und konzentriert sich auf Symptomkontrolle und Verbesserung der Lebensqualität. Enzymersatztherapie, Substratreduktionstherapie und Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation (KMT) sind Therapieoptionen für einige Betroffene.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Klinik

Diagnostik und Therapie

Differentialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Ätiologie

Morbus Gaucher entsteht durch einen Mangel an der lysosomalen Hydrolase Hydrolase Grundlagen der Enzyme Beta-Glucosidase (Beta-Glucocerebrosidase).

Kodiert durch das Glucocerebrosidase 1 (GBA1)-Gen, das sich auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 1q21-q31 befindet.
Autosomal-rezessiv
Es gibt > 400 verschiedene Mutationen

Klassifikation

Beim Morbus Gaucher werden verschiedene Verlaufsformen unterschieden:

Typ 1: Nicht neuropathische Verlaufsform
Typ 2: Akut neuropathische Verlaufsform
Typ 3: Chronisch oder subakut neuropathische Verlaufsform, weiter klassifiziert als:
- Typ 3a
- Typ 3b
- Typ 3c

Epidemiologie

Typ 1
- Am häufigsten, 90 % der Fälle
- 1:40.000–60.000 Lebendgeburten in der Gesamtbevölkerung
- Häufiger bei Ashkenazi-Juden:
  - Häufigste Erbkrankheit dieser Bevölkerungsgruppe
  - Inzidenz ca. 1:1000
  - Trägerfrequenz: 6 %
Typ 2
- Selten
- Inzidenz: 1:150.000 in der Allgemeinbevölkerung
- Panethnisch
Typ 3
- Inzidenz: 1:200.000 in der Allgemeinbevölkerung
- Liegt bei etwa 5 % der Betroffenen mit Morbus Gaucher vor
- Häufiger in:
  - Nordeuropa
  - Ägypten
  - Ostasien

Pathophysiologie

Ein Mangel an Glucocerebrosidase führt zur Akkumulation von Glucocerebrosid in Zellen des retikuloendothelialen Systems, was zu Folgendem führt:

Infiltration des Knochenmarks → ↓ Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese → Zytopenien
↓ Knochendichte
Hepato- und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
Akkumulation von lipidbeladenen Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems (Gaucher-Zellen) in den perivaskulären Virchow-Robinsonschen Räumen und der tiefen weißen Substanz des zentralen Nervensystems

Lysosomaler Speicherweg für Morbus Gaucher — Der lysosomale Speicherweg:
Der Morbus Gaucher resultiert aus einem Mangel an Glucocerebrosidase (Schritt 3), der zu einer Akkumulation von Glucocerebrosid führt.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Klinik

Der Morbus Gaucher ist eine multisystemische Lipidose mit variablem und heterogenem klinischem Erscheinungsbild.

Typ 1

Zeitlicher Verlauf:
- Ausbruch in jedem Alter möglich
- Selten lebenslang asymptomatischer Verlauf
- Medianes Alter bei Diagnosestellung: 40 Jahre
Symptome:
- Hämatome durch Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Chronische Müdigkeit als Folge einer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Hepatosplenomegalie
- Knochenschmerzen
- Avaskuläre Nekrose Avaskuläre Nekrose Hüftgelenksnahe Femurfrakturen des Femur
- Pathologische Frakturen
- Osteopenie/ Osteoporose Osteoporose Osteoporose
- Interstitielle Lungenerkrankung
- Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie

Ein Kind mit massiver Hepatosplenomegalie aufgrund von Morbus Gaucher
*Bild :“Dominican child with Gaucher disease” von Estrada-Veras JI, Cabrera-Peña GA, Pérez-Estrella de Ferrán C. Lizenz: CC BY 4.0, bearbeitet von Lecturio.*

Typ 2

Zeitlicher Verlauf:
- Manifestation im Säuglingsalter (2.-3: Lebensmonat)
- Vereinzelt treten neonatale Manifestationsformen auf, die nicht mit dem Leben vereinbar sind
- Früher Exitus:
  - In der Regel zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr
  - Häufig verursacht durch Aspiration oder Atemstillstand
Symptome:
- Schnell fortschreitender neurodegenerativer Abbauprozess
- Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
- Schwierigkeiten beim Füttern
- Dysphagie Dysphagie Dysphagie
- ↑ Muskeltonus
- Stridor durch Kehlkopfspasmus
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
- Okulomotorische Apraxie
- Strabismus Strabismus Strabismus
- Hepatosplenomegalie
- Ichthyose

Neonatale Präsentation des Morbus Gaucher Typ 2: Hydrops und Abschälung glänzender Haut
*Bild:“Neonatal presentations of Gaucher disease” vom Neonatology Department, Charles Nicolle Hospital, Tunis-El Manar University, Tunis, Tunisia. Lizenz: CC BY 2.0*

Typ 3

Zeitlicher Verlauf:
- Symptomatik beginnt meist im 2. – 3. Lebensjahr, in der Regel im 1. Lebensjahrzehnt
- Allmähliches Einsetzen der Symptome
- Ohne Behandlung letal innerhalb weniger Jahre
- Erreichen des Erwachsenenalters möglich
Symptome:
- Progressive Enzephalopathie
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
- Verlangsamung sakkadischer Augenbewegungen
- Knochenschmerzen und Frakturen
- Skelettanomalien
Unterscheidung der klinischen Merkmale der 3 Subtypen:
- Typ 3a:
  - Dominante neurologische Manifestationen und leichte viszerale Beschwerden
  - Progressive Myotonie und Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen
  - Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
- Typ 3b:
  - Dominante viszerale Manifestationen und Skelettanomalien mit leichten neurologischen Symptomen
  - Isolierte supranukleäre Blickparese
- Typ 3c (kardiovaskuläre Form):
  - Viszerale Erkrankung mit Herzbeteiligung (kardiovaskuläre Verkalkung)
  - Supranukleäre Blickparese
  - Hornhauttrübungen

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Klinischer Verdacht auf Morbus Gaucher besteht bei Vorliegen einer Organomegalie, erhöhter Blutungsneigung, Knochenschmerzen und Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung.
Labordiagnostik:
- Panzytopenie
- ↑ Transaminasen und Cholestaseparameter
Diagnostisches Vorgehen:
- Messung von Glucocerebrosidase-Aktivität in Leukozyten (< 15 % der normalen Enzymaktivität ist diagnostisch wegweisend), bei Leukozytopenie auch aus kultivierten Fibroblasten (Hautbiopsie)
- Nachweis von Gaucher-Zellen in der Knochenmarksbiospie (nicht mehr der Verfahren der Wahl, da Vorliegen der Speicherzellen ebenfalls bei anderen Erkrankungen)
  - Lipidbeladene Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
  - Zytoplasma hat das Aussehen von „zerknittertem Seidenpapier“
- Eine genetische Analyse zur Identifizierung spezifischer Mutationen liefert eine weitere Bestätigung der Diagnose.

Knochenmarkausstrich mit Gaucher-Zelle — Knochenmarkausstrich, der eine Gaucher-Zelle bei einer Person mit Morbus Gaucher Typ 3 zeigt:
Zu beachten ist das streifige, faltige Erscheinungsbild des Zytoplasmas.
Bild : *“Bone marrow smear showing Gaucher cell” von Mohindroo, S*. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Die Therapie ist supportiv und auf die Verbesserung der Lebensqualität ausgerichtet. Einige Personen mit Morbus Gaucher weisen nur eine geringfügige Symptomatik auf und benötigen keine Behandlung.

Enzymersatztherapie (ERT):
- Therapieoption bei einigen Betroffenen
- IV-Gabe von Glucocerebrosidase
- Keine Besserung von ZNS-Symptomen, da ERT die Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie nicht passiert.
Substratreduktionstherapie:
- Orale Applikation
- Ziel ist die ↓ Synthese von Glucocerebrosid → ↓ die Akkumulation von Glykolipiden
Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation (KMT):
- Gilt als letzte Therapiemöglichkeit bei schwerer Ausprägung des Morbus Gaucher
- ↑ Morbidität und Mortalität
- Bietet eine endgültige Heilung

Differentialdiagnosen

Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Typ IA : eine lysosomale Speicherstörung, die durch einen Defekt des Enzyms Sphingomyelinase verursacht wird. Die Krankheit ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet, die innerhalb weniger Lebensmonate beginnt und in der Regel im Alter von 2-3 Jahren zum Tod führt. Klinische Manifestationen sind ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Schwierigkeiten beim Füttern, Verlust der Motorik, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Organomegalie. Die Diagnostik umfasst die Messung der Sphingomyelinase-Enzymaktivität und genetische Untersuchungen. Die Therapie ist supportiv.
Tay-Sachs-Syndrom: eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch genetische Mutationen im Hexosaminidase A (HEXA)-Gen verursacht wird und zu einer fortschreitenden Neurodegeneration führt. Klassische Symptome bei Säuglingen sind eine schnelle Degeneration der kognitiven und neuromuskulären Fähigkeiten, fortschreitende Erblindung und ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges. Die Diagnose wird mittels Enzymaktivitätstests und molekularer Analyse gestellt. Die Therapie ist supportiv.
Sandhoff-Krankheit: eine lysosomale Speicherstörung, die durch eine Mutation des HEXB-Gens verursacht wird, das für die β-Untereinheit der Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme Hexosaminidase A und B codiert. Die Krankheit ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration ab einem Alter von etwa 6 Monaten gekennzeichnet. Klinische Manifestationen sind Hyperakusis, ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Blindheit und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter. Die Diagnostik beinhaltet die Messung der Hexosaminidasen A und B, sowie eine DNA-Analyse. Die Therapie ist supportiv und die Prognose infaust.
Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenspeicherkrankheit II): eine lysosomale und Glykogenspeicherstörung, die durch einen Defekt des Enzyms α-1,4-Glucosidase (Saure Maltase) verursacht wird. Es gibt 3 Typen mit variablem Beginn und unterschiedlicher klinischer Präsentation. Klinische Manifestationen umfassen Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, progressive Muskelschwäche, hypertrophe Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und respiratorische Insuffizienz. Die Diagnose wird mittels Messung der Enzymaktivität und molekularer Genanalyse gestellt. Die Behandlung umfasst supportive Maßnahmen und Enzymersatztherapie.
Morbus Fabry Morbus Fabry Morbus Fabry/Anderson-Fabry-Krankheit: eine lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase A (GLA) verursacht wird. Dies führt zur Ablagerung von Glycophospholipiden im Gefäßendothel und in glatten Muskelzellen. Klinische Manifestationen sind Parästhesien an Händen und Füßen, violette Hautläsionen (Angiokeratome), vermindertes Schwitzen, kardiovaskuläre Komplikationen und Nierenerkrankungen. Die Diagnostik basiert auf der Messung der GLA-Enzymaktivität. Betroffene erhalten eine Enzymersatztherapie und eine supportive Behandlung.

Quellen

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