Mukoviszidose (Zystische Fibrose)

Epidemiologie

• Synonyme: Mukoviszidose, Zystische Fibrose (CF)
• Die Inzidenz unterscheidet sich erheblich zwischen den Ethnien, am Beispiel von Amerika:
  • Europäisch-stämmige Amerikaner*innen: 1 von 3.000–4.000 Lebendgeburten
  • Lateinamerikaner*innen: 1 von 4.000–10.000 Lebendgeburten
  • Afroamerikaner*innen: 1 von 15.000–20.000 Lebendgeburten
  • Asiatische Amerikaner*innen: 1 von 100.000 Lebendgeburten
• Häufigste autosomal-rezessive Erkrankung bei hellhäutigen Bevölkerungsgruppen
• Inzidenz in Deutschland: 1 von 3.300–4.800 Lebendgeburten
• Zur Zeit leben in Deutschland ca. 8.000 Betroffene, ca. 200 Neuerkrankungen treten pro Jahr auf.
• Das Mukoviszidose-Screening (CF) ist in vielen Ländern mit einer hohen Prävalenz der Erkrankung Teil des Neugeborenenscreenings.
• Mehr als 75% der Menschen mit CF werden im Alter von 2 Jahren diagnostiziert.
• Lebenserwartung: im Durchschnitt 53 Jahre

Ätiologie und Pathophysiologie

Ätiologie

• Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung
• Über 1.500 ursächliche Mutationen wurden identifiziert.
• Die häufigste Mutation in Mitteleuropa und Nordamerika ist die Delta-F508-Mutation auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 7. Diese Deletion verursacht den Verlust von Phenylalanin in Position 508.

• Die Art der Mutation ist entscheidend für die Schwere der Erkrankung.
  Es gibt 4 verschiedene Klassen:
  1. Keine Genexpression von CFTR
  2. Der CFTR-Kanal kann konstruiert aber nicht in die Membran eingebaut oder lokalisiert werden (gilt für die Delta-F508-Mutation).
  3. Der Kanal wird exprimiert und eingebaut, kann sich aber aufgrund der Mutation nicht öffnen.
  4. Das Protein faltet sich nicht ordnungsgemäß und der Kanal öffnet sich daher nicht richtig.
• CFTR codiert eine wichtige Komponente des ATP-gesteuerten Chloridkanals in Zellmembranen und wird normalerweise in Epithelzellen im ganzen Körper gefunden (z. B. Magen-Darm- und Atemwegsepithel, Schweißdrüsen, exokrine Bauchspeicheldrüse, exokrine Drüsen der Fortpflanzungsorgane)

Pathophysiologie

• Mutiertes CFTR → fehlender oder gestörter Chloridkanal → gestörter Chloridtransport → anormaler sekundärer Natrium- und Wassertransport
• In Schweißdrüsen: Unfähigkeit, Chlorid Chlorid Elektrolyte aus dem Lumen zu resorbieren → verminderte Natrium- und Wasserrückresorption → Schweiß mit erhöhtem Natriumchloridspiegel + übermäßiger Salzverlust
• In den übrigen exokrinen Drüsen: Unfähigkeit, Chlorid Chlorid Elektrolyte in das Lumen abzusondern → Ansammlung von intrazellulärem Chlorid Chlorid Elektrolyte → erhöhte Natrium- und Wasserresorption → Bildung von hyperviskosem Schleim → Ansammlung von Sekreten → Verstopfung kleiner Passagen → chronische Entzündung Entzündung Entzündung → multiple Organschäden

Auswirkungen auf Organsysteme

• Lunge Lunge Lunge: Anatomie
  • Ineffektive mukoziliäre Clearance: Obstruktion der Alveolen/Bronchiolen mit erhöhtem Infektionsrisiko
  • Destruktion der Lunge Lunge Lunge: Anatomie und Umformung in ein wabenförmiges Parenchym Muster aufgrund von chronischer Entzündung Entzündung Entzündung
• Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion
  • Verstopfung der Sekretausgänge der exokrinen Drüse
  • Fibrotische und zystische Mutation
  • Verlust der exokrinen Funktion
• Gallenblase Gallenblase Gallenblase und Gallenwege
  • Behinderung des Gallenabflusses
  • Entwicklung einer biliären Zirrhose
• Darm
  • Verstopfung

Klinik

Respirationstrakt

• Chronische/rezidivierende Nasennebenhöhlenentzündungen, Nasenpolypen
• Rezidivierende Lungeninfektionen, insbesondere mit Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa
  • Zunehmende Lungeninsuffizienz führt zu Belastungsdyspnoe, Anoxie und Bronchiektasen
  • Trommelschlägelfinger und Uhrglasnägel
  • 10–50 % der Patienten entwickeln Polyposis nasi und chronische Pansinusitis
  • Expiratorisches Giemen und Fassbrust

Gastrointestinaltrakt (GIT)

Fortpflanzungsorgane

• Männer
  • Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit und verzögerte sekundäre sexuelle Entwicklung durch:
    • Obstruktive Azoospermie aufgrund bilateraler Aplasie/Atresie des Ductus deferens
    • Hodenhochstand; 15-mal wahrscheinlicher als in der Gesamtbevölkerung
• Frauen
  • Verminderte Fruchtbarkeit durch:
    • Zähflüssiger Zervixschleim
    • Amenorrhoe Amenorrhoe Kongenitale Fehlbildungen der weiblichen Geschlechtsorgane

Niere und Harnwege

• Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis
• Stressinkontinenz Stressinkontinenz Harninkontinenz (häufiges Husten)

Eselsbrücke

Um sich an die häufigsten klinischen Merkmale der Mukoviszidose zu erinnern, erinnern Sie sich an das Akronym CF PANCREAS:

• C : Chronischer Husten
• F : Failure to thrive = Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
• P : Pankreasinsuffizienz (exokrin)
• A : Alkalose und hypotone Dehydratation
• N : Nasenpolypen, neonatale Dehydratation
• C : Clubbing of fingers = Schlagen der Finger (Hippokratische Finger und Nägel)
• R : Rektumprolaps
• E : Elektrolyterhöhung (Schweiß)
• A : Atresie, fehlende Samenleiter
• S : Sputum mit Staphlococcus aureus oder Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas

Komplikationen

Diagnostik

Neugeborenenscreening (NGS)

• CF-Tests sind in den meisten Ländern mit hoher Prävalenz (Nordamerika, Australien, viele europäische Länder) Teil des Neugeborenenscreenings.
• Umfasst mehrere Schritte zum Testen getrockneter Blutflecken
• Messung von immunreaktivem Trypsinogen, falls positiv → Mutationsanalyse von CFTR
• Wenn die Ergebnisse auf CF hinweisen, ist der nächste Schritt ein Schweißchloridtest, bei dem das Kind mindestens 2 Wochen alt ist und mehr als 2 kg wiegt.

Schweißchloridtest: Goldstandard der Diagnostik

• Pilocarpin-Iontophorese (Schweißtest) zur Bestimmung der Schweißchloridkonzentration
• Voraussetzung: ≥ 3. Lebenstag, besser ≥ 14. Lebenstag
• Bei 2 pathologischen Befunden > 60 mmol/L in 2 Tests: Diagnose von CF

Weitere Tests

Bleibt die Diagnose unklar, können weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Nasale Potentialdifferenz

• Spezialtest nur in CF-Zentren; wertet CFTR-Dysfunktion weiter aus
• Elektroden werden in der Nasenhöhle Nasenhöhle Anatomie der Nase platziert, die dann in einer Reihe von Lösungen mit verschiedenen Salzen gebadet wird, die den Ionenfluss durch die Membran auf vorhersehbare Weise verändern sollen.
• Patienten mit CF haben einen negativeren Ausgangswertunterschied und reagieren aufgrund eines gestörten Chloridtransports anders auf die anderen Salze.

Fäkale Elastase

Eine Pankreasinsuffizienz kann beim Screening des Stuhls auf Pankreas-Elastase-1 festgestellt werden, die bei 80 % der Menschen mit CF fehlt.

Bildgebung

• Sinus-CT: völlige Eintrübungen, Nasenpolypen
• Thorax-CT: Bronchiektasen typischerweise in den oberen Lappen, können im Röntgenbild sichtbar werden

Nachweis von Mikroorganismen in den Atemwegen

• Persistenter Nachweis der folgenden Bakterien in Atemwegssekret und Sputum
• 80% wachsen S. aureus S. aureus Staphylococcus oder Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa
• Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae, Burkholderia Burkholderia Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
  • Alle (außer S. aureus S. aureus Staphylococcus ) wären bei gesunden Menschen ohne CF. ungewöhnlich

Therapie

Die Behandlung von CF sollte multidisziplinär sein und spezialisierte Ärzte, Physiotherapeuten, Ernährungsberater und/oder psychologische Unterstützung umfassen.

Prognose

• Bei optimaler Behandlung haben CF-Patienten eine durchschnittliche Lebenserwartung von 53 Jahren.
• 50% der Patienten sterben vor dem 18. Lebensjahr an Atemversagen.
• Prognose hängt von mehreren Faktoren ab:
  • Alter
  • Geschlecht
  • Genvariante
  • Besiedelung durch multiresistente Erreger
  • Lungenfunktion
  • Komplikationen
  • Zugang zu medizinischer Versorgung

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit Mukoviszidose:

• Bronchiektasen: Eine chronische Erkrankung, bei der sich die Bronchienwände als Folge einer Entzündung Entzündung Entzündung und Infektion verdicken. Dieser Zustand ist durch die dauerhafte Vergrößerung von Abschnitten der Atemwege innerhalb der Lunge Lunge Lunge: Anatomie gekennzeichnet. Patienten haben oft ein Aufflammen von Atembeschwerden und zeigen chronischen Husten mit Schleimproduktion.
• Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung): Akute oder chronische Entzündung Entzündung Entzündung des Lungengewebes, die durch eine Infektion mit Bakterien, Viren oder Pilzen verursacht wird. Eine Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung) kann auch durch toxische Auslöser durch Inhalation toxischer Stoffe, immunologische Prozesse oder im Rahmen einer Strahlentherapie verursacht werden.
• Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption: Eine Störung, bei der die Aufnahme von Nährstoffen wie Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate, Fette, Mineralstoffe, Proteine Proteine Proteine und Peptide oder Vitamine aus der Nahrung nicht mehr möglich ist. Laktoseintoleranz Laktoseintoleranz Laktoseintoleranz und Zöliakie Zöliakie Zöliakie stehen im Zusammenhang mit Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption.
• Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung: Kinder, die im Vergleich zu anderen Kindern ähnlichen Alters oder Geschlechts langsamer an Gewicht oder Größe zunehmen. In der Regel zeigen sie eine Unterentwicklung der in der frühen Kindheit erworbenen motorischen Fähigkeiten wie Rollen, Stehen und Gehen.
• Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration: Ein Zustand, der durch übermäßigen Verlust von Körperflüssigkeiten verursacht wird. Aus den einzelnen Körperzellen geht Wasser verloren, was zu einer Nettoabnahme des Gesamtwasservolumens im Körper führt.
• Rektumprolaps Rektumprolaps Rektumprolaps: Ein Zustand, bei dem das Rektum Rektum Rektum und Analkanal seine normalen Befestigungen im Körper verliert und sich dadurch durch den Anus von innen nach außen dreht. Die endgültige Behandlung erfordert eine Operation.
• Allergische bronchopulmonale Aspergillose Aspergillose Aspergillus/Aspergillose: eine Überempfindlichkeitsreaktion auf den Pilz Aspergillus. Am häufigsten betroffen sind Patienten mit Asthma oder Mukoviszidose.
• Gallenzirrhose: Eine chronische Erkrankung, bei der die Gallengänge langsam abgebaut werden. Durch den Rückstau der Galle in der Leber Leber Leber leiden Patienten oft an einer Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose.
• Asthma: Eine chronische entzündliche Erkrankung, die durch eine reversible Behinderung des Luftstroms in den unteren Atemwegen gekennzeichnet ist. Die Patienten stellen sich mit intermittierendem oder anhaltendem Keuchen Keuchen Keuchen, Husten und Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) vor. Die Diagnose wird normalerweise durch Lungenfunktionstests bestätigt, die ein reversibles obstruktives Muster zeigen. Die Behandlung variiert je nach Schweregrad und umfasst Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente und inhalative Kortikosteroide zur Kontrolle der Entzündung Entzündung Entzündung.
• Primäre Ziliardyskinesie (PCD): eine seltene autosomal-rezessive genetische Störung, die zu einer Dysfunktion des Flimmerepithels führt. Die Patienten stellen sich im frühen Kindesalter mit wiederkehrender Rhinosinusitis, Otitis, Atemwegsinfektionen und schließlich Bronchiektasen vor. PCD wird oft mit Situs inversus und Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht.