Muskeldystrophie Typ Duchenne

Überblick

Epidemiologie

Die Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) ist die häufigste und schwerste Muskeldystrophie.

• Betrifft Jungen
• Inzidenz: 1 von 3.500 bis 1 von 6.000 Jungen weltweit
• Prävalenz: 63 Fälle pro Million

Ätiologie

Die Duchenne-Muskeldystrophie resultiert aus einer Mutation im Dystrophin (DMD)-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms.

• DMD ist das größte bekannte für ein Protein kodierende menschliche Gen, das mit einem erhöhten Mutationsrisiko verbunden ist.
• Am häufigsten vererbtes X-chromosomal-rezessives Muster
• ⅓ der Mutationen treten als de novo Frameshift-Mutation auf.

Pathophysiologie

Normale Physiologie:

• Das DMD-Gen kodiert für normales Dystrophin-Protein, das für die strukturelle Stabilität von Muskelfasern unerlässlich ist.
• Dystrophin bildet einen großen Glykoproteinkomplex (dystrophinassoziierter Glykoproteinkomplex):
  • Wirkt als mechanisches Bindeglied zwischen dem Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett und der extrazellulären Matrix
  • Ermöglicht eine normale Muskelfunktion

Pathophysiologie von DMD:

• Mutation im DMD-Gen, das für Dystrophin kodiert → abnormales Dystrophin
• Abnormales Dystrophin kann keinen funktionellen Glykoproteinkomplex bilden → defekte mechanische Verbindung zwischen dem Zytoskelett Zytoskelett Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett und der extrazellulärer Matrix
• Abnormaler Glykoproteinkomplex wird durch Proteasen abgebaut → Verlust von Dystrophin
• Muskeln sind anfälliger für Schäden → fehlerhafte Muskelregeneration → Muskelersatz durch Faser- und Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie

Klinik

Die Duchenne-Muskeldystrophie zeigt eine fortschreitende Muskelschwäche.

• Zunächst sind die proximalen Muskeln betroffen.
• DMD betrifft zuerst die unteren Extremitäten und breitet sich dann auf Nacken, Schultern und Arme aus.

Krankheitsverlauf

• Myopathie besteht bei der Geburt.
• Klinische Symptome treten im Alter von 2–3 Jahren auf.
• Die meisten Patienten sind im Alter von 12 Jahren nicht gehfähig.
• Tod durch Herz- oder Atemstillstand im Alter von etwa 20 Jahren

Klinischer Verlauf

• Frühes ambulantes Stadium:
  • Verzögerung beim Erlangen motorischer Fähigkeiten (z. B. Kopfhaltschwäche, späte Lauflerner)
  • Schwierigkeiten beim Laufen und Springen
  • Zehenspitzengang
  • Ungeschicklichkeit
• Spätes ambulantes Stadium:
  • Erhöhte Schwierigkeiten beim Gehen
  • Kann nicht vom Boden aufstehen
  • Schwierigkeiten beim Treppensteigen
  • Schnelle Erschöpfung
• Frühes gangunfähiges Stadium:
  • Kann nicht gehen, kann sich aber für kurze Zeit selbst vorwärts bewegen
  • Kann Körperhaltung halten
  • Skoliose Skoliose Skoliose beginnt sich zu entwickeln.
• Spätes gangunfähiges Stadium:
  • Kann Körperhaltung nicht mehr halten
  • Kontrakturen beginnen sich zu entwickeln.

Untersuchungsbefunde

• Watschelnder Gang
• Gowers-Zeichen:
  • Der Einsatz von Armen und Händen, um den Körper in eine stehende Position zu manövrieren
  • Folge proximaler Muskelschwäche
  • Pathognomonisch
• Pseudohypertrophie der Waden:
  • Großer, aber schwacher M. gastrocnemius Gastrocnemius Unterschenkel
  • Bedingt durch Ersatz der Muskulatur durch Binde- und Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie
• Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Muskelschwund
• Skoliose Skoliose Skoliose und Lendenlordose
• Hyporeflexie oder Areflexie
• Kontrakturen treten häufig auf:
  • Knie
  • Hüften
  • Knöchel
  • Ellbogen

Diagnostik

Muskelenzyme

• Kreatinkinase (CK) ↑:
  • Erkennbar, bevor klinische Symptome auftreten
  • Meist > 10–20x der oberen Normgrenze
  • Die Werte erreichen ihren Höhepunkt im Alter von 2 Jahren und nehmen allmählich ab, wenn die Muskeln durch Binde- und Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie ersetzt werden.
• Aldose ↑
• AST und ALT ↑

Genuntersuchung

• Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA):
  • Identifikation von Anomalien im DMD-Gen
  • Krankheitsnachweis erster Wahl
• Vollständige Gensequenzierung:
  • Kann kleine genetische Veränderungen erkennen
  • Wird verwendet, wenn MLPA negativ ist, aber der klinische Verdacht hoch ist
• Andere Techniken:
  • PCR
  • FISH

Muskelbiopsie

• Indiziert, wenn Gentests nicht bestätigend sind, der klinische Verdacht jedoch weiterhin hoch ist
• Befund:
  • Nekrotische Muskelfasern unterschiedlicher Größe
  • Muskelersatz durch Fett- und Bindegewebe Bindegewebe Bindegewebe
  • Die Immunfärbung zeigt das Fehlen von Dystrophin.

Elektromyographie (EMG)

• Fast nie verwendet; kann differenzialdiagnostisch wertvoll sein
• Zeigt kleine polyphasische Potentiale

Therapie

Es gibt keine Heilung für DMD. Der Therapieansatz ist hauptsächlich beschwerdeorientiert sowie palliativ und wird oft von individuellen Bedürfnissen geleitet.

Allgemeine Therapie

• Eine multidisziplinäre Betreuung ist erforderlich.
• Physiotherapie und Bewegung, um die Muskelkraft zurückzugewinnen und Kontrakturen zu verhindern
• Sturzprävention und Nutzung von Mobilitätshilfen
• Ernährungsunterstützung
• Angemessene Vorsorgeuntersuchungen und Unterstützung der psychischen Gesundheit

Medikamentöse Therapie

• Kortikosteroide (z. B. Prednison, Deflazacort):
  • Verlangsamen das Fortschreiten der Muskelschwäche
  • Verzögern den Verlust der Gehfähigkeit
  • Reduzieren das Risiko einer Skoliose Skoliose Skoliose
  • Verbessern die Lungenfunktion
  • Die dauerhafte Anwendung wird oft durch Nebenwirkungen eingeschränkt.
  • Ein abruptes Absetzen ist zu vermeiden, um eine Nebennierenkrise zu verhindern.
• Kreatin:
  • Begrenzte Datenlage
  • Kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen (moderater Effekt)
• Exon-Skipping:
  • Neuartiger therapeutischer Ansatz in der Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik mit unbewiesenem klinischem Nutzen
  • Funktioniert wie „molekulare Flicken“ auf dem abnormalen DMD-Gen
  • Ermöglicht die Produktion eines funktionelleren (aber nicht ganz normalen) Dystrophin
  • Optionen: Eteplirsen, Golodirsen und Viltolarsen

Interventionen

• Chirurgische Indikation bei Kontrakturen
• Behandlung von Skoliose Skoliose Skoliose
• Bei Patienten mit signifikanter Dysphagie Dysphagie Dysphagie kann eine parenterale Ernährung erwogen werden.
• Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz kann eine Tracheostomie zur Beatmungsunterstützung in Erwägung gezogen werden.

Enge Überwachung

• Beurteilung und Überwachung der Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich:
  • EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG)
  • Echokardiogramm oder Kardio-MRT
• Die Atemtherapie umfasst:
  • Überwachung der Vitalkapazität mittels Lungenfunktionstest Lungenfunktionstest Lungenfunktionstests
  • Schlaflabor mit Kapnographie

Palliativmedizin

• Patienten und Angehörige sollten über die Langzeitprognose aufgeklärt werden.
• Komplikationen am Lebensende thematisieren
• Palliative Maßnahmen können zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung eingesetzt werden.

Komplikationen

• Herz:
  • Die Herzmuskelfibrose führt zu:
    • Dilatative Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich
    • Leitungsstörungen und Arrhythmien
  • Herzkomplikationen sind die häufigste Todesursache.
• Atmung:
  • Fortschreitende Beeinträchtigung der Lungenfunktion resultierend aus:
    • Schwacher Brustwandmuskulatur
    • Schlechter Rumpfhaltung durch Skoliose Skoliose Skoliose und Lordose
  • Assistierte Beatmung wird erforderlich.
  • Erhöhtes Risiko für Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung)
• Orthopädie:
  • Frakturen nach Stürzen
  • Kontrakturen
• GI-Trakt:
  • Dysphagie Dysphagie Dysphagie
  • Obstipation Obstipation Obstipation
• Neurokognitiv:
  • Geistige Behinderung ist weit verbreitet.
  • Verstärkte Assoziation mit:
    • Autismus
    • ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS)
    • Zwangsstörung Zwangsstörung Zwangsstörungen
    • Angst

Differenzialdiagnosen

• Muskeldystrophie Typ Becker (BMD): zweithäufigste Form der Muskeldystrophie. Die Becker-Muskeldystrophie kann aus einer X-chromosomal-rezessiven Mutation im DMD-Gen resultieren. Die BMD ist weniger schwerwiegend als die DMD, was zu einem späteren Auftreten der Symptome, einem langsameren klinischen Verlauf und einer längeren Lebenserwartung führt. Der CK-Spiegel ist weniger erhöht und eine geistige Behinderung ist bei BMD selten. Die Bestätigung erfolgt durch Gentests. Die Muskelbiopsie zeigt einen Erhalt der Muskelfasern. Dystrophin kann durch Immunfärbung sichtbar gemacht werden. Die Therapie ist supportiv.
• Fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD): eine autosomal-dominante Erkrankung, die aus Mutationen in den DUX4- oder SMCHD1-Genen resultiert. Betroffen sind sowohl Jungen als auch Mädchen. Die Patienten stellen sich im Alter von 20 Jahren mit fortschreitender Schwäche der Gesichts-, Schulter- und Oberarmmuskulatur vor. Eine kardiale Beteiligung ist selten. Die CK ist leicht erhöht und die Diagnose wird durch Gentests bestätigt. Die Therapie ist supportiv.
• Gliedergürteldystrophie: eine Gruppe von myopathischen Erkrankungen, die aus unterschiedlichen genetischen Defekten resultieren. Betroffen sind sowohl Jungen als auch Mädchen. Der Krankheitsbeginn ist unterschiedlich und zeichnet sich durch eine langsam fortschreitende Atrophie und Schwäche der proximalen Hüft- und Schultermuskulatur aus. Herzerkrankungen sind nicht typisch. Die Diagnose der Gliedergürteldystrophie wird durch Gentests bestätigt. Die Therapie ist supportiv.
• Myotone Dystrophie: eine Gruppe von autosomal-dominanten Erkrankungen, die mehrere Systeme betreffen können. Myotone Dystrophie kann angeboren sein oder im Erwachsenenalter auftreten. Zu den Befunden gehören Myotonie, Muskelschwund der distalen und Gesichtsmuskulatur, Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen, geistige Behinderung und endokrine Störungen. Die Diagnose basiert auf Gentests und die Behandlung ist hauptsächlich supportiv.
• Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie: eine genetische Erkrankung mit verschiedenen Vererbungsarten. Die Emery-Dreifuss-Dystrophie ist gekennzeichnet durch eine langsam fortschreitende Schwäche der Ober- und Unterschenkel Unterschenkel Unterschenkel, Kontrakturen und Herzanomalien im 1. oder 2. Lebensjahrzehnt. Eine leicht erhöhte CK kann beobachtet werden. Gentests werden verwendet, um die Diagnose zu bestätigen. Die Therapie ist unterstützend und die meisten Menschen werden nicht bewegungsunfähig.
• Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie Spinale Muskelatrophie (SMA): eine Gruppe von autosomal-rezessiven Erkrankungen, die zur Degeneration der Vorderhornzellen des Rückenmarks und des Hirnstamms führen. Das klinische Bild der spinalen Muskelatrophie variiert. Schwerere Formen der spinalen Muskelatrophie treten im Säuglingsalter bis in die frühe Kindheit mit fortschreitender Schwäche, Muskelatrophie, grobmotorischer Verzögerung, Zungenatrophie und -faszikulationen, Dysphagie Dysphagie Dysphagie und Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz auf. Die Diagnose wird durch Gentests bestätigt. Die Therapie ist supportiv und die Lebenserwartung variiert je nach Krankheitstyp.