Myelodysplastische Syndrome

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe klonaler Neoplasien, bei der es durch die Vermehrung von gestörten Zellen zu Zytopenien und dem Vorkommen von Blasten im peripheren Blut kommt. Myelodysplastische Syndrome können idiopathisch oder sekundär aufgrund verschiedener schädlicher Expositionen wie zytotoxischer Chemotherapie, ionisierender Strahlung oder Umweltgiften auftreten. Das mediane Patient*innenalter beträgt 75 Jahre. Die Klinik umfasst Symptome durch Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (Müdigkeit), Neutropenie Neutropenie Neutropenie (Infektion) oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie (Blutung). Die Diagnostik basiert auf der Untersuchung des Knochenmarks, die Zytopenie, Dysplasie in mindestens einer Zelllinie und < 20 % Blasten zeigt. Zur Klassifikation, Prognosevorhersage und Therapieentscheidung sind zytogenetische und molekulare Untersuchungen erforderlich. Es besteht ein erhöhtes kumulatives Risiko einer Transformation in eine AML, welches je nach MDS-Subtyp variiert. Die Therapie umfasst supportive Maßnahmen, die Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, eine immunsuppressive Therapie und eine allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Differentialdiagnosen

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Überblick

Definition

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind klonale Knochenmarkserkrankungen, die durch das Vorhandensein von dysplastischen, unreifen Knochenmarksvorläufern und peripheren Zytopenien gekennzeichnet sind.

Epidemiologie

Die Inzidenz nimmt mit dem Alter deutlich zu.
Medianes Erkrankungsalter: ca. 75 Jahre
Jährliche Inzidenz:
- 4–5 Fälle pro 100.000
- Personen > 70 Jahre: 30-50 Fälle pro 100.000
Männer > Frauen

Ätiologie

Primär oder idiopathisch
Sekundär (Exposition gegenüber Quellen, die zu Chromosomenschäden führen):
- Behandlung nach Krebs mit Alkylierungsmitteln (mit oder ohne Strahlentherapie)
- Vorbehandlung mit Topoisomerase-II-Hemmern (Anthrazyklin oder Etoposid)
- Vorher Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien:
  - Benzol
  - Insektizide, Unkrautvernichter, Fungizide
  - Tabak
- Angeborene genetische Anomalien (z. B. Trisomie 21 Trisomie 21 Down-Syndrom (Trisomie 21), Trisomie Trisomie Arten von Mutationen 8, Fanconi-Anämie, Ataxie-Teleangiektasie)
- Klonale Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial
- Hämatologische Erkrankungen (z. B. aplastische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Polyzythämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, angeborene Neutropenie Neutropenie Neutropenie)
- Familiäre Veranlagung (angeborene Thrombozytenfunktionsstörungen)

Pathophysiologie

Die Mehrzahl der MDS wird auf chromosomale Deletionen und Translokationen oder Genmutationen zurückgeführt.

Chromosomenanomalien:
- Deletion von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 5 (del(5q)):
  - Am häufigsten (15 % der Fälle)
  - Frauen > Männer
  - Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen mit normalen oder ↑ Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
- Beteiligung von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 7:
  - Monosomie Monosomie Arten von Mutationen 7 (-7) oder Deletion vom langen Arm von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 7 (del(7q)):
  - 10 % der Patient*innen mit de novo MDS
- Trisomie Trisomie Arten von Mutationen 8: < 10 % der Patient*innen
- Deletion von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 20 (del(20q)): < 5 % der Fälle
- Verlust des Y-Chromosoms
Genmutationen:
- Betroffene Gene sind beteiligt an:
  - Splicing von Messenger-RNA ( mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA)
  - DNA-Methylierung
  - Chromatin-Modifikation
  - Transkriptionsfaktoren (Funktionsverlust-Mutation von RUNX1 )
- Loss-of-function Mutation in TP53 (< 10 % der Fälle)

Klinik

Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (am häufigsten):
- Fatigue
- Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
- Tachykardie oder Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz
Leukopenie (↓ weiße Blutkörperchen, Dysfunktion der weißen Blutkörperchen):
- Fieber Fieber Fieber
- Wiederkehrende bakterielle Infektion ( Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion am stärksten betroffen)
Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie:
- Leichte Blutergüsse
- Zahnfleischbluten
- Petechien
Symptome einer Autoimmunerkrankung: ca. 25 % der Patient*innen (z. B. rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte))
Erworbene α-Thalassämie (aufgrund eines abnormalen Vorhandenseins von Hämoglobin H)
Hautkrankheit: Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Dermatose)

Süßes Syndrom — Sweet-Syndrom: schmerzhafte, erythematöse, pseudovaskuläre Plaques einer akuten febrilen neutrophilen Dermatose
Bild : *“Sweet’s syndrome–a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis” von Cohen PR. Lizenz:* CC BY 2.0

Diagnostik

Anamnese:
- Alkohol- und Drogenkonsum
- Medikamente
- Exposition gegenüber giftigen Chemikalien
- Vorherige Chemotherapie oder Strahlenbelastung
Peripheres Blut:
- Blutbild mit Differenzialblutbild
  - Makrozytäre Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: ↑ MCV, ↓ Hb
  - Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie: ↓ Blutplättchen
  - Leukopenie: ↓ weiße Blutkörperchen
  - Zirkulierende unreife Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems: Myelozyten, Promyelozyten, Myeloblasten
- Retikulozyten
- LDH
- Ferritin
- EPO
- Folsäure, Vitamin B12 Vitamin B12 Folsäure und Vitamin B12
- ggf. HLA-Typisierung
Blutausstrich:
- Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten: Makrozyten, Ringsideroblasten, unregelmäßig geformte Zellen
- Leukozyten: dysplastische, hyposegmentierte Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems (Pseudo-Pelger-Huët-Anomalie)
- Blutplättchen: Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
Knochenmarkbiopsie (Eisen- und Esterasefärbung):
- Hyperzelluläres Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
- Dysplastische Zellen in einer oder mehreren Linien
- Erhöhte Myeloblasten (< 20 % zur Unterscheidung von AML)
- Ringsideroblasten
- Myelofibrose unterschiedlichen Grades
Karyotyp des Knochenmarks
Zytogenetische Analyse:
- Gen-Microarray-Studien für genomische Anomalien
- FISH bei Chromosomenanomalien
- PCR für Genumlagerungen

Peripheral smear in myelodysplastic syndrome — Blutausstrich bei MDS mit dysplastischem Neutrophilen mit zweilappigem Kern und gestörter Granulation (Pseudo-Pelger-Huët-Anomalie)
Bild : “Hypogranular neutrophil with a pseudo-Pelger-Huet nucleus in MDS” von The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP). Lizenz: Public Domain

Bone marrow aspirate in myelodyplastic syndrome — Blutausstrich bei MDS mit dysplastischem Neutrophilen mit zweilappigem Kern und gestörter Granulation (Pseudo-Pelger-Huët-Anomalie)
Bild : “Hypogranular neutrophil with a pseudo-Pelger-Huet nucleus in MDS” von The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP). Lizenz: Public Domain

Klassifikation

Nach der Bestätigung des MDS werden die Patient*innen basierend auf der WHO-Klassifikation von 2016 kategorisiert, die für die Therapieauswahl und Prognosebestimmung wichtig ist.

Die Klassifizierung basiert auf:

Dysplastische Linie (n)
Anzahl von Zytopenien:
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Hb < 10 g/dl
- Leukopenie: absolute Neutrophilenzahl < 1,8 × 10⁹/L
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 100 × 10⁹/l
Blastenanteil im Blut und Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
Prozentsatz der Ringsideroblasten
Zytogenetischer Befund

Typen:

< 5 % Blasten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese:
- MDS mit unilinearer Dysplasie (Englisch: Single lineage dysplasia, SLD)
- MDS mit multilinearen Dysplasien (Englisch: Multiple lineage dysplasia, MLD)
- MDS mit Ringsideroblasten und unilinearer Dysplasie (Sideroblasten ≥ 15 %)
- MDS mit Ringsideroblasten und multilinearer Dysplasie (Sideroblasten ≥ 15 %)
- MDS mit del(5q) (“5q-Syndrom”)
5–19 % Blasten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese:
- MDS mit Blastenexzess (Englisch: excess blasts, EB); MDS-EB1: 5–9 % Blasten
- MDS-EB2: 10–19 % Blasten
MDB unklassifizierbar (MDS-U)

Therapie

Therapie-Ansatz

Abhängig von klinischem Erscheinungsbild und Komorbiditäten
Bestimmung des Risikostatus (Niedrigrisiko vs. Hochrisiko) basierend auf prognostischen Variablen mit höherem Risiko für Folgendes:
- Blasten im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese: > 5 %
- Zahl der Zytopenien: 2 oder 3
- Zytogenetik (Karyotyp): Bestimmte Mutationen (z.B. -7 oder del(7q)) haben eine schlechtere Prognose.
- Hochrisiko-Gruppe:
  - Prognose ist schlechter.
  - Höhere Inzidenz der Transformation in AML
Allgemeinzustand/Leistungsfähigkeit feststellen:
- Vorliegen von Komorbiditäten
- Körperliche Leistungsdiagnostik: Fähigkeit zur Durchführung von Aktivitäten des täglichen Lebens (Englisch: activities of daily living, ADLs)
- Kognitive Fähigkeiten
Therapieziele festlegen:
- Heilung ist selten möglich.
- Evaluation von Vorstellungen und Wünschen der Betroffenen
- Ziele:
  - ↓ Symptome und Unterstützung bieten
  - Überleben verlängern
  - Lebensqualität erhöhen
  - Therapiebedingte Toxizität minimieren

Therapieoptionen

Niedrigrisiko-MDS:
- Beobachtung: Asymptomatische Patient*innen ohne Hochrisiko-Zytogenetik
- Supportive Therapie:
  - Erythrozyten-/Thrombozytentransfusion nach Bedarf
  - Antibiotika bei Infektionen
- Eisenchelatoren
- Erythropoese Erythropoese Erythrozyten/Myelopoese-stimulierende Faktoren (z. B. Erythropoietin, G-CSF)
- Immunmodulatorische und anti-inflammatorische Substanzen (Del(5q): Lenalidomid)
- Immunsuppressive Therapie (z.B. Antithymozytenglobulin, Cyclosporin)
Hochrisiko-MDS:
- Chemotherapie von untergeordneter Bedeutung
- Hypomethylierungsmittel (z. B. Azacitidin (Decitabin ist in Deutschland arzneimittelrechtlich für das MDS nicht zugelassen, allerdings in anderen Ländern))
- Allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation für junge und gesunde Patient*innen
- Gezielte Therapie bei bestimmten Mutationen

Differentialdiagnosen

Isolierte Zytopenien: Defekte in einer Zelllinie (isolierte Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Leukopenie oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie). Die Beurteilung erfordert eine detaillierte Anamnese: Ernährungsweise (z. B. Folsäure-, Vitamin-B₁₂– und/oder Kupfermangel), Reisen (z. B. erworbene parasitäre Infektion), chronischer Blutverlust, Medikamente, Alkoholkonsum, toxische Exposition, Chronizität der Zytopenie, Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter und Magen-Darm-, Autoimmun- oder neoplastische Erkrankungen. In den meisten Fällen wird die Diagnose mittels Anamnese, Blutausstrich und Knochenmarkbiopsie (falls erforderlich) gestellt.
Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose: eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch Knochenmarkfibrose und extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese in Milz Milz Milz und Leber Leber Leber gekennzeichnet ist. Die Anomalie beruht auf genetischen Mutationen hämatopoetischer Stammzellen (JAK2, CALR, oder MPL-Mutation). Klinische Befunde sind Müdigkeit, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Hepatomegalie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Der Blutausstrich zeigt eine Leukoerythroblastose und enthält Vorläufer von Leukozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, kernhaltigen Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und Tear-Drop-Zellen. Die Therapie umfasst allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation und Medikamente ( Ruxolitinib Ruxolitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien und Fedratinib).
Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie (AML): die bösartige und unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläufer, die zu Zytopenien und einer erhöhten Anzahl (> 20 %) unreifer Myelozyten (d.h. Blasten) im Blutkreislauf und im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese führt. Der Nachweis von Auer-Stäbchen (lineare Einschlüsse im Zytoplasma von Blasten) ist pathognomonisch für die AML. Leukämiezellen können verschiedene Organe infiltrieren, was zu Organomegalie und neurologischen Folgeerscheinungen führen kann. Patient*innen mit MDS haben ein hohes Risiko für eine Transformation in eine AML.
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML): eine seltene myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie mit erhöhter Produktion von reifenden Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, sowie manchmal dysplastischen Neutrophilen. Die chronische myelomonozytäre Leukämie wird oft von konstitutionellen Symptomen, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und/oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie begleitet. Die Morphologie des Knochenmarks zeigt eine ausgeprägte Dysplasie in mindestens 2 der 3 myeloischen Linien. Die Therapie besteht in supportiven Maßnahmen, Hydroxyurea, einem Hypomethylierungsmittel und allogener Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.

Quellen

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